RESIDUOS DE MEDICAMENTOS DE USO VETERINARIO

Silvia L. Rico, MV, FCV UNLPDaniel G. Ferraro, MV, FCV UBA

INTRODUCCIÓN Él término Calidad tiene múltiples aceptaciones según el sector que lodefina, de todas maneras ocupa un lugar importante en las preocupacionesde los actores de una cadena agroalimentaria. Esto se asocia a la inquietudhacia la protección del medio ambiente, por parte de un sector que enalgunos casos esta identificado por el consumidor y otro sector que favorecea la intensificación de la producción agrícola alimentaria, con el uso masivode abonos y productos zoosanitarios, estos últimos serían en forma parciallos responsables de la degradación de la calidad de los productos agrícolasy de las materias primas de alimentos, incluida el agua. (Valin, 1999) Cuando hablamos de Calidad Higiénico Sanitaria de un alimento cualquierasea este, nos estamos refiriendo a una serie de cualidades que debe cumplir,siendo las siguientes: Ø La ausencia de microorganismos patógenos, Ø Poseer bajo número de microorganismos saprofitos, y Ø No contener residuos de sustancias químicas, es decir residuos de

medicamentos de uso veterinario, ni contaminantes ambientales.(Hesschen).

El uso de medicamentos en medicina veterinaria esta ampliamentedifundido, en lo que respecta a la terapéutica en animales de consumo tienebásicamente 3 grandes grupos, a saber:

1. Tratamiento de parásitos externos e internos: Antiparasitarios. 2. Tratamiento de las distintas afecciones de origen infeccioso, ej. mastitis:

Antibióticos. 3. Tratamiento con sustancias anabólicas para el engorde del ganado. Si bién estas sustancias poseen un estudio farmacocinético y residuogénicobien estudiado, utilizándolas racionalmente no deberían llegar a losalimentos; las preguntas a realizar serían las siguientes:§ ¿Porque y como llegan a la mesa de los consumidores?§ ¿Qué riesgos potenciales presentan? y§ ¿Qué intereses comerciales hay detrás de estos residuos?. Desde el punto de vista de la seguridad de los alimentos, no deben estarpresentes en un límite superior al máximo permitido, dado que estassustancias esta comprobado, presentan toxicidad a largo y a corto plazo; y enel caso de los antibióticos y antiparasitarios además de esta toxicidadpresentan riesgo microbiológico (favorecen la aparición de microorganismosresistentes a los antibióticos, lo que lo convierte en un peligro para la saludpública por la aparición de cepas resistentes,es el caso de microorganismosde la familia enterobacteriaceae a distintos antibióticos utilizados enmedicina humana). RIESGOS TOXICOLÓGICOS

El riesgo es un termino estadístico que define la probabilidad de que unevento indeseable suceda, y comprende entre otras cosas la medición de lamagnitud de ese riesgo, a través de modelos matemáticos. La evaluación toxicológica de estas sustancias la realiza el JECFA (WHO-FAO), en general la evaluación varía respecto del agente y el tipo desustancia en cuestión, en resumen los efectos toxicológicos de estosresiduos están en general determinados sobre la base de bioensayos. El objetivo de estos estudios es definir cual es la concentración de sustanciaque no produce efecto observable, para llegar a esto se pueden utilizar

técnicas de cultivo de tejido, o bacterianos de cepas sensibles, o modelosanimales. Para el caso de los antibióticos es muy importante conocer cuales son losefectos sobre la flora gastrointestinal del ser humano, ya que pueden darlugar a cepas de bacterias resistentes tal como se mencionó anteriormente. El riesgo toxicológico se mide a través de dos parámetros conocidos como ADI o IDA que significa ingesta diaria admisible y MRL que corresponde almáximo nivel residual.La ingesta diaria admisible esta basada en el nivel de no efecto observado(NOEL) y para el caso de los antibióticos este parámetro esta basado en laCIM (concentración inhibitoria mínima). IDA o ingesta diaria admisible es lacantidad de sustancia que puede ser ingerida por el hombre sin que leproduzcan efectos adversos, esta muy relacionada con el LMR o límitemáximo residual que es la cantidad máxima de un tóxico que puede aparecercomo residuo en un alimento, ambas medidas están relacionadas con elNOEL nivel de no-efecto. Es necesario conocer estos parámetros para establecer el máximo nivelresidual. Muchas de las sustancias tienen actividad tóxica o farmacológicadependiendo de la dosis, como también es importante su cuantificación parapoder medir la magnitud del riesgo. Es el caso de aquellas sustancias que se sospechan poseen toxicidad detipo crónica o carcinogénica capaces de inducir cáncer, teratogénicocapaces de producir malformaciones en el feto en desarrollo sobre todo sison ingeridos durante el primer tercio del embarazo, es el caso delalbendazol que demostró ser teratogénico cuando se lo administro a ovejasgestantes durante la primera etapa de la gestación (Delatour et al) (Hesshen1995) Desde el punto de vista tecnológico sobre todo los antibióticos tienenimportancia en tanto que inhiben en forma parcial o total los cultivosiniciadores utilizados en los procesos de elaboración de productosfermentados sean manteca, queso o yogur, obteniendo productos de malacalidad y ocasionando pérdidas a la industria. (Collins-Thompson 1988,Luquet 1993).

RIESGOS MICROBIOLÓGICOS

Dijimos anteriormente que favorecen la aparición de cepas resistentes debacterias, sobre todo de la familia enterobacteriaceae. Las bacterias pueden adquirir resistencia por varios mecanismos, no esnuestra intención describir cada uno de ellos, por su importancia en SaludPública, y porque las bacterias pueden adquirir resistencia múltiple de tipoepidémica solamente describiremos la resistencia microbiana de tipotransmisible. Resistencia de tipo transmisible: Incluye la mayor parte de los fenómenos de resistencia, ha sido demostradapara antibióticos ß lactámicos, cloranfenicol eritromicina, los responsablesson un tipo de plásmidos denominados FR (factor R) que trasmiten losgenes de resistencia entre bacterias G - básicamente.Luego de codificados los genes de la resistencia, la bacteria adquiere lacapacidad de resistir y trasmitir esta propiedad a otras bacterias, lo hace porvarios mecanismos, uno de ellos es la elaboración de enzimas inactivadorases el caso de las betalactamasas, produciendo hidrólisis irreversible delanillo ß láctámico. Se dispone de diversos métodos para ponerlos en evidencia, para el caso delos antimicrobianos existen métodos screening, es decir detectan ausencia opresencia, son ideales para determinar en el momento.Pero también hay otro tipo de metodologías categorizadas en tres niveles ysegún la clasificación del CODEX ALIMENTARIUS, son las siguientes: 1. Nivel III, corresponde a los métodos de screening (microbiológios), que

determinan presencia o ausencia es el caso del Delvotest paradeterminar antibióticos, en leche cruda

2. Nivel II, incluye métodos más complejos ya que puedo saber laconcentración de la sustancia en cuestión están basados en laspropiedades inmunológicas o enzimáticas que tienen los fármacos.

3. Nivel I, estos son aún más complejos y se necesita de personal bienentrenado, como un laboratorio equipado siendo éstos los métodoscromatográficos asociados a detector U.V. y espectofotometría.

Estos métodos identifican y cuantifican, se los conoce también comométodos

métodos confirmatorios. PROGRAMA INTERNACIONAL DE SEGURIDAD DE LASSUSTANCIAS QUIMICAS El trabajo preparatorio para las evaluaciones toxicológicas de los aditivos ycontaminantes de los alimentos efectuadas por el Comité Mixto FAO/OMS deExpertos en Aditivos Alimentarios cuenta con el apoyo activo de algunos delos Estados Miembros que participan en las actividades del ProgramaInternacional de Seguridad de las Sustancias Químicas (IPCS).El IPCS es una empresa conjunta del Programa de las Naciones Unidaspara el Medio Ambiente, de la Organización Internacional del Trabajo y de laOrganización Mundial de la Salud. Uno de los principales objetivos del IPCSconsiste en efectuar y difundir evaluaciones de los efectos de las sustanciasquímicas sobre la salud del hombre y la calidad del medio. Evaluación de la inocuidad de los residuos de fármacos de usoveterinario en los alimentos.Factores de inocuidad. Al calcular la ingesta diaria admisible (IDA) de un fármaco de uso veterinario,el Comité del Codex sobre Residuos de Fármacos de Uso Veterinario en losAlimentos ha seguido normalmente los procedimientos explicados enPrinciples for the safety assesment of food additives and contaminants in food(anexo 1, referencia 76) y aplicado un factor de inocuidad a la concentraciónde efecto nulo observado (CENO) calculado a partir del estudio másapropiado. Ese factor de inocuidad tiene generalmente un valor de 100 en elcaso de una CENO derivada de un estudio prolongado con animales,basándose en la hipótesis de que el ser humano es diez veces más sensibleque los animales de experimentación empleados y que en la poblaciónhumana existe una escala de sensibilidad diez veces mayor. Cuando no seobservan efectos adversos en los estudios prolongados, se puede aplicar unfactor de inocuidad de 100 a la CENO derivada de estudios breves en losque se han empleado dosis más elevadas y se ha observado algún efecto(por ejemplo en un estudio de tres meses). Sin embargo, hay veces que seconsidera insuficiente un factor de inocuidad de 100. Por tanto, es posible

que se necesiten factores de inocuidad más elevados cuando los datos esténincompletos, cuando el estudio en que se estableció la CENO fueinadecuado (por ejemplo, hubo muy pocos animales o no se obtuvo ningúnresultado con determinados animales) o cuando se han observado efectosirreversibles y especialmente teratógenos y carcinógenos. Los mayoresfactores de seguridad empleados regularmente por el Comité son 200, 500,1000 y 2000. Los factores de inocuidad, de ordinario, no son apropiados parael estudio de carcinógenos genotóxicos. Cuando los únicos efectosimportantes son los observados con seres humanos, se puede emplear unfactor de inocuidad de menor valor, generalmente de 10. El Comité reconoce que podría haber veces en que los metabolitos de losfármacos encontrados como residuos carecen de la actividad específica delproducto de origen. En esos casos, la actividad del producto de origen sedejaría de lado al establecer una IDA que sirva de base al límite máximo deresiduos; más bien la IDA se basaría en una propiedad toxicológica de losmetabolitos con un factor de inocuidad apropiado. Consideración de los efectos de farmacológicos al establecer la IDA El Comité reconoce la importancia de la actividad farmacológica en laevaluación de la inocuidad de los residuos de fármacos de uso veterinario.Un efecto farmacológico conveniente en los animales o los seres humanospodría ser indeseable para los consumidores residuos de un agente conactividad farmacológica, especialmente si son extremadamente sensibles adicho efecto. Los agentes ß-bloqueantes cuyo efecto farmacológicoinadvertido podría ser sumamente nocivo para personas con enfermedadescardiovasculares ó respiratorias. Otros ejemplos incluirían tranquilizantes,agonistas de los adrenoreceptores ß, vasodilatadores y anestésicos. Enconsecuencia, los principales efectos farmacológicos deben considerarseadversos y evaluarse junto a los efectos toxicológicos de los residuos defármacos de uso veterinario. Si no hay datos toxicológicos de mayorimportancia, o si los efectos farmacológicos son los principales y de mayorsensibilidad, la IDA se debe determinar basándose en la farmacología. Enestudios realizados con animales, se debe escoger la CENO derivada de losresultados de las pruebas farmacológicas más pertinentes (por ejemplo, porvía oral) y más sensibles para establecer la IDA. Sin embargo, se preferiríanlos datos relativos a seres humanos si existieran y, en ese caso, habría queconsiderar la posibilidad de emplear un factor de inocuidad de menor valor(por ejemplo 10).

Residuos de medicamentos de uso veterinario con actividadfarmacológica La preocupación de la presencia de materiales xenobióticos en losalimentos, es consecuencia de muchos factores. Son de particularimportancia los residuos de fármacos empleados como medicamentos paraanimales o como ayuda en la producción pecuaria y la frecuencia con que elconsumidor podría estar expuesto a los mismos, produciendo un efectofarmacológico para el consumidor. Esto representaría una intrusión en lahomeóstasis del cuerpo contra la cual esperarían los consumidores, con todala razón, que se les protegiera. Los fármacos que se encuentran en el animal en el momento del sacrificio yen una concentración causante de un efecto farmacológico representa elmayor riesgo en ese sentido. El uso continuo en animales de un medicamento que deje residuos quepuede ingerir el ser humano en los alimentos es permisible sólo sedemuestra que es inocuo. Se considera que se ha comprobado la inocuidadde un residuo cuando se demuestra que éste no produce ningún efectotóxico en seres humanos, a pesar de su consumo diario durante toda la vida. Residuos en el sitio de inyección Al evaluar el aporte de los residuos de fármacos en los tejidos comestibles ala ingesta diaria total, el Comité no incluye los que persisten en el sitio deinyección del fármaco ni en la parte adyacente. Sin embargo, se preocupapor las posibles concentraciones elevadas de residuos en el sitio deinyección y por el hecho de que esos sitios pueden formar parte de lostejidos comestibles no desechados. El Comité considera las siguientes cuatro circunstancias de uso de fármacospor medio de administración parenteral o implante: 1. Uso de fármaco permitido, de conformidad con las normas aprobadas.2. Uso de fármaco permitido, de una forma discordante con las normas

aprobadas por las razones siguientes:- administración en un sitio no autorizado;

- administración en un sitio no autorizado;- administración a una especie no autorizada;- administración para una indicación no autorizada.

3. Uso inapropiado de un fármaco autorizado por dejar de observar los períodos de abstención prescritos.4. Uso de una substancia prohibida. Para la evaluación de inocuidad de los residuos de fármacos de usoveterinario, y poder evaluar las consecuencias de los residuos en el sitio deinyección, exige información con respecto a la dosis y la formulación delfármaco y el período transcurrido desde la inyección. Los siguientes son ejemplos de las clases de uso que pueden ocasionarelevadas concentraciones de residuos en el sitio de inyección: Ø Administración de un medicamento inmediatamente antes del sacrificio,

como cuando se inyecta en cerdos con tranquilizantes antes detransportarlos al lugar de sacrificio (esta indicación exige pleno efectofarmacológico del medicamento hasta el momento del sacrificio e impidetener un período de restricción). Estas consideraciones han llevado amuchos fabricantes a eliminar el uso inmediatamente antes del sacrificiode las indicaciones clínicas de sus productos.

Ø El tratamiento de los animales sacrificados para consumo humano antes

de observar períodos de abstención apropiados (sacrificio con efectosdesfavorables para el consumidor).

Ø Implante o inyección de medicamentos de acción prolongada con lentastasas de absorción, por ejemplo, agentes anabólicos, en tejidoscomestibles.

Estos problemas podrían evitarse cortando el tejido del sitio de inyección ydesechándolo una vez sacrificado el animal. En la práctica, eso es difícil delograr porque dicho sitio no se puede reconocer con facilidad, a menos queel medicamento tenga algún color o se haya implantado en tejidos nocomestibles. El sitio, sus dimensiones y la eficiencia de extirpación varíanmucho; y para dar cabida a esas variables habría que desechar una cantidadde tejido relativamente extensa, lo cual se consideraría una prácticaantieconómica. Con el fin de evitar prácticas inapropiadas, el Comité puede recomendarrestricciones específicas sobre el uso de un medicamento.

Observaciones sobre residuos de determinados fármacos de usoveterinario. 1. Agentes antihelmínticos. Fenbendazol-oxfendazol-febantel. Los dos primeros son benzimidazoles interconvertibles metabólicamente, invivo. El febantel es un profármaco que se puede convertir in vivo enfenbendazol mediante formación de anillos o en oxfendazol después de suoxidación en el átomo de azufre y la consiguiente formación de anillos. 1.1 FebantelDatos toxicológicos En un estudio realizado en ratas, en el cual se les administró febantel consonda en dosis de hasta 125 mg diarios por kg de peso durante siete días, elúnico efecto farmacológico fue la infiltración grasa del hígado. La CENO fuede 50 mg diarios por kg de peso. Se administró diariamente febantel a perrosen cápsulas de gelatina durante trece semanas a dosis de hasta 180 mgdiarios por kg de peso. Los perros, que recibieron entre 60 y 180 mg diariospor kg de peso, mostraron hipoplasia testicular y reducciones de los valoresde hematocrito, hemoglobina y recuento de eritrocitos. Se observóleucopenia en todos los grupos tratados, aunque el efecto no guardó relacióncon la dosis. También se observó agranulocitosis en los perros tratados condosis elevadas y uno de cada seis animales tratados con éstas mostró tenertambién atrofia esplénica. En un estudio de 52 semanas hecho con perros, alos que se administró febantel en concentraciones hasta 1 g por kg en laración (equivalente a 25 mg por kg de peso), se redujeron los valores dehematocrito, hemoglobina y recuento de eritrocitos en las mayoresconcentraciones dietéticas. También ocurrió atrofia testicular y linfofolicular,incluso esplénica. La CENO fue de 200 mg por kg de ración (equivalentes a5 mg por kg de peso). Se realizó un estudio de carcinogenicidad con ratones machos y hembras,que recibieron febantel en la ración en concentraciones máximas de 170 a250 mg diarios por kg de peso, durante 21 meses; no se observaron cambiosen la incidencia de tumores en comparación con los testigos. El Comité establece una IDA provisional de 0 a 10 µg de febantel por kg depeso con un factor de inocuidad de 200. Se estableció una IDA provisional,debido a la inadecuada dosificación en el estudio de carcinogenicidad en

debido a la inadecuada dosificación en el estudio de carcinogenicidad enratas. Datos sobre residuos El febantel se absorve rápidamente del intestino y las concentracionessanguíneas son máximas a las pocas horas de administrar la dosis. Después de la administración oral de febantel en ratas, del 17% al 30% seexcreta en la orina y el 70% en heces. No se obtuvieron datos sobre laexcreción en otras especies. Períodos de abstención (días)Mg por kg de peso

Residuos (mg por kg) Hígado

Riñón

Músculo

Grasa

OVEJAS (5 )4815

5,002,500,30

0,2350,0750,045

0,0350,010

< 0,010

0,1000,015

< 0,010

GANADO BOVINO (7,5)0,7510142842

10,72,50,80,30,1

2,70,2

< 0,1< 0,1< 0,1

0,6

< 0,1< 0,1< 0,1< 0,1

1,0

< 0,1< 0,1< 0,1< 0,1

CERDOS (5)102030

0,350,150,06

0,060,02

< 0,01

< 0,01< 0,01< 0,01

n.d.n.d.n.d.

Tabla 1: n.d.: no disponible 2. Agentes antimicrobianos. Tilosina Es un antibiótico macrólido activo contra ciertas bacterias gram positivas ygram negativas y contra micoplasmas gram positivos. Datos toxicológicos Después de la administración de tilosina por varias vías, se observaronconcentraciones máximas en el suero de ratas, perros, cerdos y ganadovacuno al cabo de una o dos hs., que luego se redujeron rápidamente. Encerdos la biodisponibilidad fue cerca de 22% después de la administraciónoral. La excreción de tilosina fue rápida y se efectuó sobre todo en la bilis. Después de la administración oral de tilosina marcada con sustanciasradiactivas a ratas y cerdos, el 99% de la radiactividad se excretó en lasheces. Los principales productos identificados en éstas fueron tilosina (factorA), macrosina (factor C), relomicina (factor D) y dihidrodesmicosina. En elhígado y riñones de los cerdos solo se encontraron cantidades mínimas detilosina y de dihidrodesmicosina. Se realizaron varios estudios breves y prolongados con ratas y perros. En unestudio de un año realizado con ratas se administró la base de tilosina en laración en concentraciones hasta de 10 g por kg de alimento se establecióuna CENO de 1 g por kg de alimento, equivalente a 50 mg diarios por kg depeso, basándose en los cambios hematológicos y del pH urinario. En unestudio realizado con perros se administró la base de tilosina por vía oral enconcentraciones hasta de 400 mg diarios por kg de peso durante dos años.En las dos concentraciones más elevadas se observó salivación, vómito,diarrea y pielonefritis leve. La CENO fue de 100 mg diarios por kg de peso.En dos estudios de carcinogenicidad duplicados, pero no independientes,hechos con ratas se administró la base de tilosina en la ración por dos añosen concentraciones de 10 g por kg de alimento. Aumentaron el consumo dealimento y el peso de los machos y hembras de todos los grupos tratados.Las ratas machos presentaron un mayor número de adenomas hipofisiariosrelacionados con la dosis, que osciló entre el 5% en los testigos y el 25% enel grupo que recibió la dosis más alta. No hubo ningún aumento de esanaturaleza en las hembras. Los autores del informe llegaron a la conclusiónde que el incremento del número de tumores hipofisiarios fue un resultado

de que el incremento del número de tumores hipofisiarios fue un resultadoindirecto de la propiedad que tiene la tilosina de mejorar las posibilidades desupervivencia y producir un mayor aumento de peso. La tilosina no demostró ser mutagénica en un ensayo in vitro para determinarlas aberraciones cromosómicas ni en un ensayo de micronúcleos in vivo. Enun ensayo con linfoma de ratón no se observó ninguna actividad conactivación metabólica; sin embargo, en el caso contrario, la actividad fuedébil, pero importante. En estudios hechos con sujetos voluntarios no se comprobó que hubieramanifestaciones de resistencia cruzada a antibióticos de importanciaterapéutica, pero los voluntarios tratados con dosis orales de 20 mg diariosde tilosina por seis meses mostraron un aumento del número deestreptococos resistentes. Datos sobre residuos Se practicaron estudios de agotamiento de residuos con el medicamento sinmarcar en ganado bovino, cerdos, pollos y pavos por diferentes vías deadministración, incluso por vía oral en el agua y la ración y en inyecciónintramuscular. Los estudios en que se administró tilosina sin marcar a los cerdos y alganado bovino mostraron que la acumulación de una mayor cantidad deresiduos en un tejido determinado depende del método de administración.Con formas inyectables de tilosina y excluido el sitio de inyección, lasconcentraciones de residuos fueron mayores en los riñones y se redujeronmás lentamente en ésos órganos, lo que indicó que los riñones podrían ser eltejido objetivo más apropiado. En cambio, en las formas farmacéuticas oralesel hígado tuvo la mayor concentración de residuos y, por lo tanto, podría serel tejido objetivo más apropiado cuando se administra el medicamento porvía oral. Los estudios sobre residuos en vacas lecheras y gallinas ponedorasindican que la tilosina pasa a leche y los huevos. En un grupo de 5 vacas,después de la inyección intramuscular de 17,6 mg diarios de tilosina por kgde peso durante 5 días, los residuos en la leche (ver cuadro) oscilaron entreuna media de 0,75 mg por litro a las 0 hs y menos de 0,1 mg por litro a las 84hs, detectados por un método microbiológico en el que se empleó Sarcinalutea como microorganismo de experimentación (límite de detección de 0,025por litro).

En general, con la dosificación oral de los animales se acumuló una menorcantidad de residuos tisulares que con la inyección; por lo tanto, la tilosinaadministrada por vía oral y empleada para fines de producción exige unperíodo de abstención menor que la inyectada para fines terapéuticos. Período de muestreo (hs)

Desviación estándar media +/- (mg/litro)

048728496

108-144

0,75 +/- 0,450,35 +/- 0,210,14 +/- 0,080,08 +/- 0,080,05 +/- 0,08Sin actividad

Tabla 2

Relación del período de abstención con los límites máximos deresiduos recomendados. Al evaluar la inocuidad de los residuos de fármacos de uso veterinario, elComité determina los límites máximos de residuos según la cantidad de unresiduo llamado marcador en los tejidos de interés.La cinética de los residuos y los períodos de abstención dependen de variosparámetros estrictamente vinculados a un fármaco de uso veterinario,incluidos entre otros, aspectos como la formulación farmacéutica, laconcentración del ingrediente activo, la dosificación y la vía deadministración. La determinación del período apropiado de abstención de uncierto fármaco de uso veterinario, con el fin de ceñirse al límite máximo deresiduos asignado, constituye una responsabilidad de la autoridad nacionalencargada de la concesión de licencias, definido como el intervalotranscurrido entre el momento de la última administración de un fármaco deuso veterinario y el momento en que el animal se puede sacrificar sin peligrocomo fuente de alimentos o que se puede consumir leche o los huevos sinque causen daño.

PREVENCIÓN Y CONTROL INTRODUCCIÓN El uso de medicamentos con indicación terapéutica específica del médicoveterinario responsable actuante, es una constante en los establecimientosde producción pecuaria, y debido en algunos casos a la no implementaciónde programas preventivos, ó a insuficientes ejecución de planes de éste tipo,como consecuencia un uso no racional de productos, es que aumentaconsiderablemente el riesgo de residuos de fármacos de uso en medicinaveterinaria en la materia prima de alimentos de origen animal para consumohumano. Las causas principales de presencia de residuos de medicamentos enmateria prima de alimentos, son debidas a fallas en la observación de losperíodos de retiro previos a la faena ó procesamiento y fallas en los retiros deleche, huevos y miel. Otras causas incluye las fallas en el seguimiento de lasdirectivas, pobres prácticas de control previas al procesamiento y negligenciahumana. Control Oficial. Aprobación de uso. La Dirección de Aprobación de Productos Farmacéuticos y Veterinarios ,dependiente del Servicio Nacional de Sanidad y Calidad Agroalimentaria ,es el ente encargado de fijar las restricciones de uso de los productosveterinarios, en base a estudios de toxicidad crónica de las drogas y sumetabolismo por las especies a las que se aplican, teniendo en cuenta lainformación proveniente de organismos internacionales como el CodexAlimentarius y la Food and Drug Administration (FDA, USA). La ley N° 13636/1949 crea el registro de productos veterinarios, y laDirección establece sus misiones y funciones según Decreto N° 1585/ 19 deDiciembre de 1996.La referencia de aprobación la realiza según protocolos de FDA (USA) yENEA (Europea), usado según adecuación del producto a uno u otroprotocolo, teniendo en cuenta que se manejan en general productosimportados con estudios realizados en país de origen. La aprobación e inscripción de un producto requiere el cumplimiento de laSoilicitud de Inscripción de Productos Veterinarios, creada bajo Resolución

Soilicitud de Inscripción de Productos Veterinarios, creada bajo ResoluciónN° 395 / 6 de Abril de 1994; una vez inscripto el producto la Dirección loevalúa, y solicita aclaraciones de ser necesarias. La inscripción requiere de información farmacotécnica (elaboración,carcterísticas químicas, controles de calidad), la información netamentefarmacológica (farmacocinética, farmacodinamia), toxicología aguda(palguicidas ), toxicología crónica (para todos los productos) y toxicologíaambiental (ecotoxicología) Rol de los laboratorios elaboradores de fármacos de uso veterinario Los envases de los productos de uso veterinario, deben contener en susetiquetas y prospectos-membretes adjuntos, datos y la información necesariapara el correcto uso, para lograr que sean seguros y efectivos, respondiendobásicamante las siguientes preguntas: 1. Cual es la toxicidad en el órgano blanco?2. Es el producto teratogénico, carcinogénico ó mutagénico?3. Cual es el margen de seguridad?4. Se observan algunos efectos tóxicos (ó todos) reversibles?5. Afecta la reproducción? Los períodos de restricción deben ser considerados para evitar la presenciade residuos de droga y/o sus metabolitos, de manera que toda la informaciónnecesaria para un adecuado uso, debería estar disponible y ser consultadapara lograr la seguridad requerida luego del uso de fármacos de uso enmedicina veterinaria. (Cartilla de tiempos de retiro para medicamentos de usoveterinario, en cuya composición hay antibióticos y son usados en ganadobovino de producción lechera: Anexo 1). Las condiciones y medidas tomadas durante el transporte, almacenamiento,distribución y venta de las drogas bajo estricta prescripción del profesionalresponsable, forman las condiciones en que el producto llega a manos delusuario. Productor pecuario El uso inadecuado por parte del productor ganadero ó su equipo de trabajo(elección de drogas, especie, dosis, vías, períodos de restricción) debido a lafalta de prescripción profesional, puede ocasionar un riesgo para el resultado

falta de prescripción profesional, puede ocasionar un riesgo para el resultadofinal de la terapia, la posible necesidad de uso de combinaciones posteriores(riesgos de antagonismos y sinergismos) y aumentar los períodos derestricción finales, con la consecuente imposibilidad de respetarlos , aldesconocerlos con exactitud. Veterinario actuante La prescipción de uso de drogas para ser aplicadas en forma terapéutica,diagnóstica, ó de ayuda en producción , debe ser realizada por veterinariocolegiado que acredite la experiencia necesaria para ello; no debiéndo serextendido por paratécnicos, estudiantes ó empleados vendedores delcomercio que expende dichos productos, debido a la importancia del temaque compete al presente trabajo. Bajo la estricta responsabilidad del veterinario actuante y a través de suprescripción, la información recibida por el productor debiera ser junto a lacontenida en la indicación, el nombre comercial, laboratorio, presentación ycantidad, las intrucciones de uso, como dosis, vía de aplicación, frecuencia ytiempos de retiro a respetar (días previos a la faena ,incorporación al pool deleche de tanque luego del retiro, descarte de huevos en ponedoras, y miel); en todos los casos desde el último tratamiento ), basados en la formulación,la concentración de la droga y la vía de administración utilizada. El control posterior, mediante los registros correspondientes a lostratamientos, mediante la implementación de programas preventivos y decontrol (ver ejemplo de Programa preventivo en tambos : Anexo 2), ofrecen elresultado previsto clínicamente, asegurando la sanidad animal y la entregadel producto, bajo las normas y reglamentos vigentes. De la relación ético-laboral entre el veterinario colegiado asesor actuante, elcliente productor pecuario y su equipo de trabajo, hace necesario que elprimero asuma que bajo un correcto diagnóstico y bajo su responsabilidad laadecuada prescripción e indicación de uso de los medicamentos de usoestrictamente veterinario, solo en los casos que fuese necesario y con lassalvedades correspondientes según el tipo de producción y especie respectoa la dosis, vía, frecuencia, duración de la terapia, retiro de leche, carne ,huevos , manipulación, conservación de productos y efectos secundariosposibles, su registro, controles y seguimiento posterior , que el segundoasuma la responsabilidad de responder con exactitud a las indicaciones delveterinario asesor, y el régimen de terapia indicado, y desde el responsable

veterinario asesor, y el régimen de terapia indicado, y desde el responsablede la producción pecuaria, hacia los que ejecutan los tratamientos y realizanel manejo de la hacienda en el establecimiento rural. De los Colegios, círculos, y asociaciones de veterinarios, para ejercercontrol y cumplimiento del ejercicio profesional (mediante reválidas), del ejercicio profesional ilegal de veterinaria por parte de estudiantes,empleados, experimentados, la venta bajo receta de éstos (salvo bajosupervisión del veterinario), prácticas éstas que no permite el desarrollonormal de una actividad lícita como la medicina veterinaria, dentro del marcode las condiciones antes mencionadas. Controles en plantas faenadoras, procesadoras, industria.Ejemplos de controles para carne bovina, de pollo y leche cruda. Los controles en carne de origen bovino, pueden ser clasificados en dosgrupos: 1. Controles de Monitoreo2. Controles de Vigilancia Los primeros se rigen según la Directiva de Muestreo para el Plan CREHA,se resume en las siguientes tablas:

SUSTRATO

MASAgr

SOLICITAR ANÁLISISDE

Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3 Nivel 4

OrinaOrinaOrinaMusculoSueroHigadoMusculo

45 ml45 ml45 ml250 gr15 ml250 gr250 gr

NortestosteronaTrembolonaZeranolCloranfenicolTestosteronaDietilbestrolTirostaticos

5555111

4444111

2222111

Tabla 3: Queda suspendido el programa dirigido a Zeranol de uno cada 700animales, pasando a monitoreo tal como se indica en la tabla de arriba. En los establecimientos que exportan para la Unión Europea deberántomarse muestras adicionales para control de anabolizantes

tomarse muestras adicionales para control de anabolizantes

SUSTRATO

MASAgr

SOLICITAR ANÁLISISDE

CANTIDAD DE MUESTRAS QUEDEBEN TOMARSE EN CADA PLANTA,según el nivel de faenaNivel 1 Nivel 2 Nivel 3 Nivel 4

OjoHígadoSueroGrasaOrinaMusculoGrasaMusculoMusculoMusculoRiñ/hig/muscMusculoHig/muscHig/muscHig/muscGrasa subcut(2)HigadoGrasahigado

25025015 ml25045 ml250250250250250250 c/u250250 c/u250 c/u250 c/u 250 c/u250250250

ClembuterolMabuterolEstradiolP. clor/ P. CB/ END (1)BoldenonaGestágenosPiretroidesArsénicoCadmio/plomoMercurioAntibióticosCloranfenicolIvermectinaBencimidazolesLevamisol AmitrazDexametazonaPlaguicidas fosforadosSulfas

5115 1 10 141 111

4 14 5 12 11

2 12 3 11

11 1 1 1 1

Tabla 4: (1) En todas las muestra deberán realizarse plaguicidas clorados,PC s y Endosulfan. (2) Grasa subcutánea. Los Controles de Monitoreo, incluyen una visita de parte del LaboratorioOficial (SeNaSA), cada 60 días, con una extracción por protocolo de 64muestras por visita, según el nivel de faena. Los Controles de Vigilancia (para Clembuterol) rigen las exigencias para lasexportaciones a la Unión Europea, estableciéndose a todos los destinos engeneral. Las zonas donde se ubican las plantas para los controles en cuestión, seclasifican en aquellas de alto y las de bajo riesgo. Las de alto riesgo debenextraer una muestra ( dos ojos) cada 120 animales, para que sean remitidosal laboratorio habilitado, y comprenden la zona de Villegas (Bs As), Río

al laboratorio habilitado, y comprenden la zona de Villegas (Bs As), RíoPrimero (Córdoba), Castellanos, Colonias y San Cristobal (Santa Fé). Laszonas de bajo riesgo, donde solo es necesaria la extracción de una muestra(dos ojos) cada 300 animales, está comprendida por Marcos Juarez, J.Celman, Rio Cuarto, Unión, Roque S. Peña (Córdoba), Garay, San Justo,Vera (Santa Fé) y Gdor Dupuy (San Luis). En el resto de las zonas, no se realizan controles de éste tipo; en los rematesferias y el Mercado Centralizador de Liniers se extraen nueve muestras cada4000 animales.Los controles que se realizan en plantas faenadoras de pollos, es similar enlo que respecta al fundamento a aplicar del Plan CREHA, en el cual larequisitoria tiene una frecuencia bimestral, y se chequea la presencia de lassiguientes sustancias en los tejidos que a continuación se enumeran: 1) Nicarbacina (H),2) anticoccidianos (H),3) plaguicidas clorados (G ),4) Endosulfan (G),5) arsénico (M),6) plomo (M),7) cadmio (M),8) mercurio (M),9) tetraciclinas (M),10) plaguicidas fosforados (G),11) sulfas (H),12) enrofloxacina (H),13) tilosina (H),14) piretroides (G) y15) Lasalosid (H). Correspondiendo H: hígado, G: grasa, se remiten carcasas, M: músculo, seremiten pata y muslo en una muestra de 300 gr. Los controles de rutina en granja, incluyen aquellos que aseguren el períodode retirada exigido para los componentes del alimento , previo a la faena. El control de residuos de drogas de rutina (antibióticos) en la industria láctea, está controlado mediante el uso de kits de determinación (N III), y pruebasde laboratorio para detectar y medir (métodos cualitativos ysemicuantitativos) la presencia de residuos con niveles superiores a losperjudiciales; un ejemplo del primero es la determinación de residuos de

perjudiciales; un ejemplo del primero es la determinación de residuos deantibióticos por test de tipo tamiz para rutinas de control diarias a todas lascisternas de todos los camiones cisterna, y/ó específicos por testsenzimáticos, para las rondas de control a las muestras de tambos y elseguimiento posterior hasta que alcance resultados negativos ; con elobjetivo de asegurar la no presencia de niveles de residuos de drogaspeligrosos para la salud del consumidor y perjudiciales para la industria. En el caso de las usinas lácteas, el técnico asesor deberá complementar elapoyo técnico recibido por el remitente de parte del profesional,comunicación de la presencia ó no presencia, y las posibles soluciones decomún acuerdo con el veterinario actuante, formando parte del equipo detrabajo en busca de una solución beneficiosa para las partes intervinientes. Conclusión Dijimos al principio que los medicamentos usados en medicina veterinariaposeen un estudio previo. Los factores de riesgo que están asociados a la presencia de éstassustancias comprenden: · La utilización de la sustancia fuera de las indicaciones del fabricante que

se indican en el rótulo.· El no respeto de los tiempos de retirada.· Fallas en los registros de los animales tratados.· Utilización de sustancias prohibidas, es decir desconocimiento por parte

del profesional actuante de que sustancias se permiten y cuales no en losdistintos tipos de producciones, sea feed-lott, tambo o cría.

Consolidando la necesidad del uso de solo drogas aprobadas, bajo lasupervisión del veterinario actuante, para lograr la efectividad deseada en losanimales tratados junto a la seguridad de presencia de residuos por debajode los umbrales permitidos. Para mantener la calidad higiénico-sanitaria de los alimentos es que se creala necesidad de un sistema de tipo preventivo como es el HACCP, donde através de la elaboración de los peligros que afectan a los distintos alimentos,estableciendo los puntos críticos de control, registrando y monitoreando enun mayor porcentaje de la población industrial, es que logremos la calidad

un mayor porcentaje de la población industrial, es que logremos la calidadhigiénico-sanitaria que marque el nivel de avance del sector tecnológicoargentino acorde a las exigencias de los mercados. De todo lo expuesto surge que si bien muchas veces se pone bajo sospechasustancias que en realidad no tienen sustento científico para determinar susefectos carcinogénicos, y teniendo en cuenta que la población mundial creceen una progresión geométrica ( será el doble a la actual en el año 2025), yque la falta de alimentos en muchas regiones es marcada, la pregunta quedalatente, ¿quien va a ser el primero que diga este alimento posee sustanciasquímicas, y por lo tanto no debe consumirse? Bibliografia. 1. 38° Informe del Comité Mixto FAO/OMS, de Expertos en Aditivos

Alimentarios, Serie de Informes Técnicos N° 815, OMS Ginebra,1991. 2. Heeschen, W. Safety Assesment and consumer protection. Residues and

contaminantes in milk and milk products. IDF 1997, pag. 13-34. 3. Bulletin of International Dairy Federation Nº 258 /1991. 4. Codex Alimentarius, volumen 3, Residues of Veterinary Drugs in food.

FAO 1994. 5. Baggot and Prescot. Terapéutica Veterinaria. 1995. 6. Directiva Plan CREHA. 7. Residuos e inhibidores en leche, Romge S.A., Junio 1997. 8. FDA and the Veterinarian, Stephen F. Sundlof, DVM, PhD, Director of

Center for Veterinary Medicine. 9. FDA Veterinarian March/April 1996 Vol XII, N° IV. 10. WHO: Food safety, Health and Environment Library Module on Food

Safety; Environmental Health Criteria Vols 100-187; Principles for theSafety Assessment of Food Additives and Contaminants.

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