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Inhibidores en pacientes con coagulopatíasdistintas de la hemofilia
Dr.RamiroJoséNúñezVázquezUnidaddeCoagulopatías
UGCHematologíayHemoterapia.HUVirgendelRocío
IBiSINSTITUTODEBIOMEDICINADESEVILLA
Introducción
§ Inhibidoresencoagulopatías congénitashemorrágicas
§ Aloanticuerpos:IgG policlonales.
§ Dirigidoscontraelfactorexógenoadministradoterapéuticamente.Técnicamente“isoanticuerpos”:reaccionanconantígenosdeotrosmiembrosdelamismaespecie.
§ Inhibidoresadquiridos
§ Autoanticuerpos contralosfactoresdelacoagulación,predominantementeisotipo IgG policlonales ymonoclonales,subclaseIgG1yIgG4.TambiénIgA eIgM.
§ Neutralizanparcialototalmentelaactivacióny/ofunciónopromuevenunaclaramientorápidodeunfactor.
Patogénesis
§ Combinación defactoresgenéticosyambientales.
§ Envejecimientodelsistemainmune
§ Brechadelatoleranciainmune.
§ ComplejainteraccióndesubpoblacionesCD4Th1,Th2,Th3.
§ Genesimplicados:alelosHLA-claseII:DRB∗16,DQB1∗0502ypolimorfismosCTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4).
§ Diferenciasenlosepitopos deinhibidoresendeficienciascongénitasyadquiridos.
Introducción
Clinic Rev AllergImmunol (2009)37:105–113
Introducción
Clinic Rev AllergImmunol (2009)37:105–113
EnlaHAlapérdidadetoleranciahacequesecomprometaelcontroldelarespuestafrentealFVIII.Sonvarioslosfactoresdesencadenantespropuestos15,16,17:ModificacionesenlaspoblacionesdelinfocitosTreguladoresquedisminuyensurespuestaafavordeloslinfocitosThelper (Th).Sehaobservadounaasociaciónentrealtotítulodeinhibidor,falloalaerradicacióndelinhibidorymayorproporcióndeanticuerposantiFVIIIIgG4(predominioTh2)frenteaIgG1(predominioTh1).ExistenciadelinfocitosThconreceptoresfrenteaFVIIIcapacesdeunarespuestainmunemásintensa(receptoresVβ2,Vβ5,Vβ9).PolimorfismosespecíficosdelantígenodelinfocitoTcitotóxico (CTLA-4)comoel+49A/G,cuyaincidenciaesmayorenlapoblacióndeHAestudiadaqueenlacontrolypodríanincrementarlaactividadyexpansióndeTcolaboradores.PolimorfismosdelgendelfactorVIIIydelHLAqueconllevanelreconocimientoanómalodelFVIIIylaalteracióndelarespuestainmunealmismo. EnpacientesconHAasociadaatransfusiónypostparto,sehandescritopolimorfismosdelgendelFVIII,quedalugaraunasustitucióneneldominioB(D1241E)delFVIII.LacombinacióndeestepolimorfismocondeterminadosperfilesdelosalelosdeclaseIIdelsistemaHLA,podríadarlugaralapérdidadelatoleranciaalFVIIIdelpropiosujetoalconfundirloconunanuevaproteínatraslaexposiciónaFVIIIalogénico,transfusionalofetalsegúnloscasos18
Diagnóstico
Hunth-Kühne A.,etal.Haematologica 2009;94:566-75.
Sujeto con sangrado anormal por cuantía o localización, sinantecedentes personales de coagulopatía y tiempos básicos decoagulación alargados sin justificación, se debe considerar en eldiagnóstico diferencial un inhibidor adquirido.
En deficiencias congénitas: falta de respuesta al tratamientohabitual.
Diagnóstico
Diagnóstico
PeterR.Nature Reviews 2018;17:493
Inhibidores en deficiencias congénitas de la coagulación
Introducción
§Coagulopatías CongénitasHemorrágicas
38%
26%
9%
8%
8%
6% 3% 2%
FVII FXI FV FX Fib FXIII FV+FVIII FII
95% 5%
FVIII/FIX/FvWOtras
FVIII,FXI(HemofiliaAyB)FactorvonWillebrand
Guidelineforthediagnosisandmanagementoftherarecoagulationdisorders.BritishJournalofHaematology,2014,167,304–326
HemofiliaA(déficitFVIII)1x5-10000varonesHemofiliaB(deficitFIX)1x30.000varones
Inhibidores en deficiencias congénitas de la coagulación
Deficiencia FV
§ Descubierto porPaulOwren en1947.
§ Dedujolaexistenciadeunquintocomponentenecesarioparalaformacióndefibrina:“factorV”.
§ FVactúacomocofactornoenzimáticodelFXaparaconvertirlaprotrombinaentrombina.
§ Vidamedia15-30h.
§ 75%circulaenlasangre.25%almacenadoenlasplaquetas.
§ Prevalencia1:1.000.000.
§ PFC:opciónterapéuticaprincipal.
Inhibidores en deficiencia FV
§ SehancomunicadocasosdeaparicióndeinhibidordespuésdelaadministracióndePFCenpacientesconestadeficienciafactorial:
§ Niñode18meses:PFChastaen4ocasionesen11días,inhibidor2,4UB.
§ Varónde19años:tratamientointensivoconPFCdurante2mesesporunhematomatraumáticoenparedabdominal:inhibidor(6UB/mL).
§ Tratamiento
§ AumentodelafrecuenciadetrasfusionesdePFC.
§ CCPa yrFVIIa.
§ Transfusióndeplaquetas:pareceserespecialmenteefectiva(FVplaquetarionoaccesiblealinhibidorhastaquelasplaquetassonactivadas)
§ Eninhibidoresrefractarios:plasmaféresisconinmunoabsorción einmunosupresorescomoprednisolona yciclofosfamida.
LeeWS,etal.Journal ofPediatric Hematology/Oncology.2001;23,244–246.Divanon,F. Journal ofClinical Pharmacy andTherapeutics.2002;27,133138.Knobl P,Baillieres Clin Hematol 1998;11:305–18..
DiPaola,J.Haemophilia.2001;7,16–22.Chediak J,A.Blood.1980;56:835–41.Tribl B,AnnHematol.1995;71(4):199-203
Deficiencia FVII
§ DescritaporAlexanderen1951.
§ Síntesishepática(vit.Kdependiente).
§ Vidamedia3-5horas.
§ Prevalencia1:500.000.
§ Clínica:Homocigotosydoblesheterocigotos.§ FVII<1%:Hemorragiasgraves§ FVII>5%:síntomasleves§ SNC,hemartros,hemorragiasmucosas
Inhibidores en la deficiencia FVII
§ Laaparicióndeuninhibidorenestacoagulopatíaesunacomplicacióninfrecuente:
§ Marianietal:2/75pacientecondeficienciadeFVII(<20%):
§ UnodeellostratadorepetidamenteconrFVIIa yelotroconconcentradosdeFVII.
§ Baratova etal:4/225pacientestratadosdesarrollaroninhibidores
§ AumentodelafrecuenciadetrasfusionesdePFC.
§ Tratamiento
§ LamayoríafueronrespondedoresarFVIIa.
§ Hipótesis:afinidaddébildelinhibidorporelFVIIylaconsiguientesaturaciónporelrFVIIa,asícomoporlapersistenciadelrFVIIainfundidoenelespacioextravascular.
MarianiG,etal.Thromb Haemost 2013;109:238-47.Batorova A,etal.Haemophilia 2014;20:e188-91
Deficiencia FXI
§ HemofiliaC(1953).
§ Prevalencia1:1.000.000(judíosasquenazi:9%).
§ Síntesishepática.
§ Vidamedia48h.
§ Funciónimportanteenamplificacióndecoagulación.Inhibiciónfibrinolisis.
§ Sangrado:traumatismosocirugía.
PobrecorrelaciónconlaactividadbasaldelFXI
Inhibidores en la deficiencia FXI
§ InhibidoresfrentealFXIencasosdedeficienciagravedespuésdelaadministracióndePFC.
§ Salomon etal:7/118
§ PFCyhomocigóticosparamutacionesasociadasanivelesdeactividaddeFIXmuybajos
Salomon,O,etal.Blood 2003;101,4783-88.
Inhibidores en la deficiencia FXI
§ Lamayoríadeestospacientesnopresentanepisodioshemorrágicosespontáneos,perosiseencuentranenunasituaciónderiesgoencasosdecirugía.
§ Serecomiendaelestudiodeinhibidoresdeformaperiódicaenpacientescondeficienciagrave deFXI
§ Simutacionesnulas
§ EspecialmentesihanrecibidopreviamentePFCy/oconcentradosdeFXI
§ Tratamiento
§ ElPFCyconcentradosdeFXIestáncontraindicado.
§ SehaempleadoconéxitoelrFVIIa juntoconácidotranexámico.
Duga S,Salomon O.Semin Thromb Hemost 2013;39:621-631
Inhibidores en las deficiencia Fibrinógeno y FXIII
§ Extremadamenteraros
§ Fibrinógeno:casosdespuésdeterapiasustitutivaoexposiciónatrombinatópicabovina.
§ FXIII:§ Cuatrocasosdealoanticuerpos dirigidoscontraalsubunidadFXIII-A:
diátesishemorrágicasevera.Manejoextremadamentedifícil:altasdosisdefactor,rFVIIa,plasmaféresis.
§ SolamenteuncasosedirigiócontralasubunidadFXIII-B:sintomatologíahemorrágicagrave/moderada.
§ NovoThirteen:5anticuerposnoneutralizantes,transitorios,sinrepercusión clínica.
Inhibidores adquiridos
Hemofilia adquirida
§ Trastornoautoinmunedeapariciónespontánea.
§ InhibidoresfrentealfactorVIIIsonlosmáscomunes.
§ Otrosfactoresimplicados.
§ Hemorragiaintensaopotencialmentemortalen>80%deloscasos.
§ Elevadamortalidad,queoscilaentreel8%yel33%.
§ Incidencia:~0,2-4pacientespor1millónalaño.
HA. Patologías asociadas
50%15%
10%
10% 15%
IdiopáticasE. Autoin.NeoplasiaGestaciónOtras
MaAD.Hematology AmSocHematolEduc Program.2006:432-7.
§ Losautoanticuerpos secaracterizanpornofijarcomplemento,tenerunaaccióninvitrotiempoytemperaturadependiente.
§ NocorrelaciónentrelosnivelesdeIgG ytítulodeinhibidor,porloquelarespuestainmunológicaesinfraestimada portécnicasfuncionalescomoelBethesda clásicoomodificado.
§ Cinéticadesegundoordenonolineal:neutralizandeformaincompletaelfactor.
§ EstosnivelesresidualesdeFactornoofrecencoberturahemostáticaalpacientenosiendoeficacesinvivo.
Inhibidores adquiridos
Inhibidores adquiridos FV
Ang AL,etal.Thromb Haemost.2009,101:852–9.
§ Suincidenciaseestimaen0.09casospormillóndehabitantes/año
§ EnrelaciónconlaexposiciónduranteprocedimientosquirúrgicosapreparacionestópicasdetrombinabovinaquecontienentrazasdeFVbovino.
§ Antibióticoscomoβ-lactámicos,aminoglucósidos,cefalosporinas,tetraciclinasyquinolonas(42%).
§ Procedimientosquirúrgicos(31%).
§ Infecciones(23%).
§ Neoplasias(22%).
§ Trastornosautoinmunes(13%).
§ Espectroclínicoquevadesdelaausenciacompletadesíntomasahemorragiasgraves.
Inhibidores adquiridos FV
Franchini M,etal.Semin Thromb Hemost 2010;36(5):485-92.
§ Tratamiento
§ Generalmenteinnecesarioenpacientesasintomáticos.
§ RespuestasalPFCadosisestándar(15a20mL/kg)pocoeficazdebidoalabajaconcentracióndeFV,quepuedeserconstantementeinactivadoporelinhibidor.
§ Sehacomunicadounaltoporcentajederespuestas,entre70y80%,contransfusionesdeplaquetasyconcentradosdecomplejoprotrombínicoactivado.
§ EncasosdehemorragiasgravesoamenazantesparalavidasedebeconsiderarelrFVIIa.
§ Elinhibidorsuelesertransitorio(¿erradicación?).
§ Hansidoutilizadoslosesteroidessolosoencombinaciónconciclofosfamida,azatioprina,plasmaféresisyrituximab comotto erradicador .
Inhibidores adquiridos FII
Giovannini L,etal.ActaPaediatr 2004;93:841.
§ Muypocofrecuentes.
§ Exposiciónatrombinabovinaensujetosconenfermedaddebaseautoinmunepredisponente,hepatopatíaogammapatía.
§ El30%delospacientesquedesarrollanuninhibidordelatrombinahumanatrasexposiciónalabovinapresentanuninhibidoradquiridodelFVasociado.
§ Tratamiento
§ Agentesbaipás,solosoencombinaciónconplasmaféresis.
§ Eltratamientodelaenfermedaddebasejuntoconelusodeesteroideshasidoeltratamientoerradicador propuestoenlamayoríadelospacientes.
Inhibidores adquiridos FVII
Franchini M,Lippi G.Semin Thromb Hemost 2010;36(5):485-92.Sylvie M.,etal.ActaClinica Belgica,2016Apr;71(2):63-70.
§ Sonexcepcionales.
§ Secaracterizanporpresentarunaclínicahemorrágicamásgravequeladelospacientescondeficienciacongénitadeestefactor.
§ Sehanasociadoaenfermedadesautoinmunes,neoplasiassólidas,leucemiaaguda,procesoslinfoproliferativos yexposiciónafármacoscomolatimoglobulina eneltratamientodelaaplasiamedular.
§ Tratamiento
§ SehasugeridoelempleoderFVIIa yCCPa enepisodioshemorrágicosgravesyelusodePFCeneventosmoderados.
§ Loscorticoides,ciclofosfamida einmunoglobulinassehanutilizadocomotratamientoerradicador conunabajatasaderepuestascompletas(57%).
Inhibidores adquiridos FIX
§ Sonexcepcionales.
§ Hansidodescritosenpacientesconlupus,neoplasiadecolonyduranteelpostparto.
§ LaclínicaessuperponiblealadelospacientesconhemofiliaBcongénita.
§ Lamayoríasontransitorios(6meses).
§ Tratamiento
§ Enfermedaddebase
§ CCPa orFVIIa.
Inhibidores adquiridos FX
§ Relaciónconamiloidosis sistémica:8,7%yel14%
§ AdsorcióndelFXporpartedelascadenasdeamiloide.
§ Anticuerposnoneutralizantesprincipalmente
§ Anticuerposinhibidores
§ Enfermedadinflamatoriaintestinal.
§ Neoplasiasdigestivas.
§ Quemadurasgraves.
§ Neumoníatratadaconeritromicina.
§ Tratamiento
§ rFVIIa yCCPa asociadoonoplasmaféresiseinmunoglobulinas.
§ LosanticuerposadquiridosespecíficosneutralizantesdelFXsuelensertransitorios,porloqueengeneralnoseharealizadosuerradicación.
Furuhata M,etal.Intern Med 2014,53:1841-45.Comenzo R.Blood.2009;114:3147-57
Inhibidores adquiridos FXI
§ Muyinfrecuente.
§ Asociaciones:
§ Patologíasautoinmunes:lupussistémico,enfermedadinflamatoriaintestinal,psoriasis,§ Neoplasias:LLC,enfermedaddeWaldeströn,LMC,leucemiadecélulasplasmáticas,
leucemiamielomonocítica crónica,neoplasiaspulmonaresyprostáticas.§ Infeccionesvirales.§ Fármacos:clorpromacina,procainamida ofenotizina.
§ Tendenciahemorrágicaleve/moderadaoinclusoinexistente.
§ Tratamiento§ AltasdosisdeFXI.
§ rFVIIa (yCCPa).
§ Antifibrinolíticos.
§ Enfermedaddebase.
Bortoli R,etal.Semin Arthritis Rheum 2009;39:61-5.Uwingabiye J,etal.BMCHematol.2018Aug 10;18:18
Inhibidores adquiridos FXIII
§ Edadavanzada.
§ Puedepresentarsecomounacoagulopatía conunasintomatologíahemorrágicagravequecondicionaunasignificativamortalidad.
§ Asociacionesconfármacos(isoniacida,penicilina,fenitoína,amiodarona)enfermedadesautoinmunes,neoplasiashematológicasytratamientosbiológicosdelaartritisreumatoide.Tambiénsehandescritoinhibidoresespontáneos.
§ SetratadeanticuerpostipoIgG quebloqueanelFXIIIportresvías:
§ InhibicióndelaactivacióndelFXIIIporlatrombina(inhibidortipoI).
§ Interferenciadelaactividadtransamidasa dependientedeFXIIIparalapolimerizacióndelafibrina(inhibidortipoII).
§ BloqueodeloslugaresdeunióndelFXIIIactivado(FXIIIa)alafibrina(inhibidortipoIII).
Rabik CA, et al .Transfusion 2017 Sep;57(9):2159-63.
Inhibidores adquiridos FXIII
§ Tratamiento
§ ConcentradosdeFXIII:50-150UI/kgymonitorizaciónestrictadadoelacotamientodesuvidamediadebidoalinhibidor.
§ rFVIIa ensangradosgraves.
§ Sehandescritoremisionesespontáneas.
§ Porlagravedaddelossangradosenlamayoríadeloscasosexistenexperiencias:
§ Inmunoadsorción.
§ Plasmaféresis.
§ Inmunoglobulinas.
§ Inmunosupresores,especialmenteesteroidesyciclofosfamida encombinación..
Boehlen F, et al. Thromb Haemost 2013;109:479-87.
Inhibidores adquiridos Fibrinógeno
§ Sehanasociadoahepatopatíasinmunes,colitisulcerosa,lupussistémicoygammapatías monoclonales.Existeuncasoenmujergestanteysureciénnacido.
§ SetratadeIgG policlonales
§ Inhibirlaseparacióndelfibrinopéptido Adelfibrinógenomediadaporlatrombinaimpidiendolaformacióndemonómerosdefibrina.
§ Bloquearlapolimerizacióndelafibrinaylaestabilizacióndelcoágulo.
§ Cuadrodediátesishemorrágicaseverosimilaraladelasafibrinogenemias enelprimercasoydisfibrinogenemias enelsegundo.
§ AlargamientosseverosdelTP,TTPA,TTytiempodereptilase connivelesdefibrinógenoreducidoenloscuadrosdedefectodelaformacióndemonomeros defibrinaynormalenlossecundariosadefectosenlapolimerizacióndelamisma.
§ Noseproducelacorreccióndeningunodedichostiemposconlostestdemezclasnilaadicióndetrombinaexógena.
§ Tratamiento:concentradosdefibrinógenoaaltasdosisyagentesbaipás.
Inhibidores adquiridos
Semin Thromb Hemost 2012;38:447–453.
Comentarios
§ Inhibidoresadquiridosyendeficienciacongénitas:enfermedadesraras.
§ DebesospecharseencualquierpacienteconalargamientoinjustificadodelTTPa yclínicahemorrágicaagudaanormal,sinantecedentespersonalesofamiliaresdecoagulopatía.
§ Granvariabilidadenelespectroclínico.Mortalidadymorbilidadnobienconocidas.
§ Tratamientohemostáticobasadoenagentesbaipás.
§ Previenemorbimortalidadprecoz.
§ Tratamientoerradicador nosistematizado.
§ Medidasdeapoyo:inmunoadsorción,plasmaféresis,inmunoglobulinas.
.
Comentarios
.
Muchas gracias por su atención
Hemofiliaadquirida.DiagnósticoHemofiliaadquirida.DiagnósticoHemofiliaadquirida.DiagnósticoHA.Diagnóstico
NeutralizacióndeunaconcentraciónconocidadeFVIIIqueuninhibidordesarrolladuranteunperiododetiempodeterminadoaunatemperaturade37ºC.SerealizarándilucionesseriadasdelplasmaconelinhibidorhastaquelaactividaddeFVIIInoseaneutralizada
Corticoides:prednisona 1mg/kg/díahastaremisiónyreducciónodexametasona 40mg/día4a7días.Corticoidesyciclofosfamida:Cortidoidescomoenpuntoprevioyciclofosfamida1-2mg/kg/díaoralo5mg/kg/3-4semanasiv.Corticoidesyrituximab:Corticoidescomoenpuntoprevioyrituximab375mg/m2/semanadurante4semanas.
Unavezconseguidalaerradicacióndelinhibidorlasguíasrecomiendanseguimientomensualdurantelosprimeros6mesesconTTPa ynivelesdeFVIII,ambastécnicasútiles,baratasyasequiblesacualquierlaboratorio1.Transcurridoestetiempo,puedenrealizarsevaloracionesdeestosmismosparámetroscada2-3mesesduranteelprimerañoycada6mesesapartirdelsegundoaño.Elseguimientotienecomoobjetivolaidentificacióndeposiblesrecaídas.
Hemofiliaadquirida.Diagnóstico
§Estudio de mezclas:
Alargamiento de TPTa
presencia de inhibidores
deficit factorial
Inhibidorestiempoytemperatura
dependientes
HA.Diagnóstico
§TT, TR, AntiXa
Deficiencia FXIII
§ DescritaporDuckert en1960.
§ Incidencia1:2.000.000.
§ Heterotretámero§ 2cadenasα(cromosoma6).§ 2cadenasβ(cromosoma1).
§ Vidamedia:7-10días
§ Uneyestabilizalosmonómerosdefibrina.
§ DeficienciaFXIII-A(95%)ydeficienciaFXIII-B(<5%).§ Inhibidores
§ Cuatrocasosdealoanticuerpos dirigidoscontraalsubunidadFXIII-A:diátesishemorrágicasevera.Manejoextremadamentedifícil:altasdosisdefactor,rFVIIa,plasmaféresis.
§ SolamenteuncasosedirigiócontralasubunidadFXIII-B: sintomatologíahemorrágicagrave/moderada.
Inhibidores adquiridos
§ Lasmanifestacionesclínicassonmuyvariables,desdemínimaoausentesintomatologíahemorrágicahastaepisodiosgravesamenazantesparalavida.
§ Eldiagnósticodebesospecharseenpacientesconsangradoinesperados,sinantecedenteshemorrágicospersonalesyfamiliares,conrecuentoplaquetarionormalycontiemposbásicosdecoagulaciónalargados.
§ Eltestdemezclaeslaherramientaclaveparadiferenciardéficitsfactorialesdelapresenciadeinhibidoresfrentealosmismos.
§ Clásicamentetenemosdostécnicas:testdeKasper ytestdeKeeling,elprimerodeellosdetectainhibidoresdirigidoscontrafactoresdelavíaintrínsecayelsegundoinhibidoresespecíficosfrenteaFVIII.
§ Posteriormentedebendosificarselosfactoresdelacoagulaciónparaidentificarlaposibledeficienciaadquirida.
Deficiencia FXIII
• Descrita por Duckert en 1960.• Incidencia 1:2.000.000. • Heterotretámero
– 2 cadenas α (cromosoma 6).– 2 cadenas β (cromosoma 1).
• Vida media: 7-10 días• Síntesis: placenta, macrófagos/monocitos y megacariocitos. Hepatocitos.• Une y estabiliza los monómeros de fibrina.• Deficiencia FXIII-A: tipo I (cuantitativa), tipo II (cualitativa)• Deficiencia FXIII-B (<5%).
Deficiencia de FII (Protrombina)
§ Descrita por Quiz en 1947.
§ Síntesis hepática (Vit. K dependiente)
§ Vida media 70 horas
§ Deficiencia congénita
§Prevalencia: 1:2000000.
§Inhibidores
PeterR.Nature Reviews 2018;17:493
Inhibidores FII
Manifestacioneshemorrágicas Pacientes Sangrados %
Hemorragia umbilical 26 4 15.4Epistaxis 26 14 53.8
Hematomas y equimosis 26 17 65.3Gingivorragias 26 3 11.5
Exodoncias 26 9 34.6Gastrointestinal o abdominal 26 3 11.5
Hemartros 26 11 42.3Hematuria 26 2 7.6
Menorragias, metrorragias 3 3 100.0Post-parto hemorragias 2 2 100.0
HIC 26 3 11.5
Girolami et al. Vitam Horm. 2008;78:281-374
Deficiencia FII. Clínica
Vida media 70 hNivel hemostático 20-30%
Lobel J. Pediatr Hematol Oncol 2004;26(8):480-3Todd T. Haemophilia (2010), 16, 569–583.
Demanda Profilaxis
PFC 15-20ml/kg+5-10ml/24-48 h
CCPs 30U/kg/48h 15-25U/kg/semana
Deficiencia FII. Tratamiento
FII FVII FIX FXBeriplex 500UI 20-48
(133%)10-25(69%)
20-31(100%)
22-60(161%)
Octaplex 500UI 11-38(98%)
9-24(66%)
25(100%)
18-30(96%)
Prothromplex 600UI 30(100%)
25(83%)
30(100%)
30(100%)
No superar niveles de 150% del resto de los factores
Deficiencia FII. Tratamiento. CCPs
Inhibidores FII
§Deficienciacongénita
FX
CSUR Coagulopatías Congénitas
Dr.RamiroJoséNúñezVázquezUnidaddeCoagulopatías
UGCHematologíayHemoterapia.HUVirgendelRocíoDirectorDr.JoséAntonioPérezSimón
IBiSINSTITUTODEBIOMEDICINADESEVILLA
Losesteroides,laciclofosfamida yelrituximab sonlosfármacosmásutilizados:Esteroidesconosinciclofosfamida:Losfármacosmásutilizadossonlosesteroides,solosoencombinaciónconotrasdrogascomolaciclofosfamida.Enlaliteraturalainformaciónalrespectodelaefectividaddelosdistintosesquemasdetratamientossederivadadeestudiosretrospectivosdeseriesdecasos.ElúnicoestudioprospectivoexistenteeseldeGreenycolaboradores6.Sobreuntotalde31pacientes,el75%delostratadosconesteroidesyel50%delostratadosconciclofosfamida solaoencombinaciónalcanzanlaremisión(RC).Estosdatoshansidovalidadosporestudiosretrospectivosposteriores,pesealavariabilidaddelasdosisyesquemasutilizados,fijandolastasasderemisiónconesteroidessolososucombinaciónconciclofosfamida enun70-80%6,8,37,51.Portodoello,lamayoríadelosgruposdeexpertosrecomiendaniniciartratamientoconprednisona a1mg/kg/dsolaoencombinaciónconciclofosfamida adosisde1-2mg/kg/día.Losefectossecundariosmásimportantesdeloscorticoidessonedema,hipertensión,hiperglucemia,inmunodeficienciaentratamientosprolongados,atrofiamuscularycutánea,osteoporosis,trastornoshidroelectrolíticosytrastornospsicóticos.Losdelaciclofosfamida soncitopenias,nauseas,vómitos,toxicidaddelamucosavesical(soloaaltasdosis),
Rituximab:esotrodelosfesunanticuerpomonoclonalhíbridomurino/humanoconespecificidadfrentealCD20desuperficiecelulardeloslinfocitos-B,sobrelosqueejerceunefectosupresorbloqueandolasíntesisdeinmunoglobulinas.ElefectoinmunosupresordelrituximabenHAvamásalládelamerasupresióndeproduccióndeIgporpartedeloslinfocitosB,alafectarelequilibrioylarespuestaaestímulosdelaspoblacionesdelinfocitosTreguladores.Lasdosisutilizadasderituximab enHAsonde375mg/m2semanalesdurante4semanas1,7,52.Algunosautoreshancomunicadorespuestascondosisinferioresde100mg/m2.Lasseriesdecasospublicadassobreelusoderituximab enmonoterapiaoencombinaciónconesteroidesociclofosfamida establecentasasderespuestadel78-100%1,52.EstosdatoshansidovalidadosenparteporlosresultadosdelregistroEACH253.EnelanálisisdelosdatosdedichoregistroencontramosqueenlospacientesconHAtratadosconrituximab adosisestándarenmonoterapiaoencombinaciónconotrosagentesinmunosupresores,latasadeRCsondel48%yel61%respectivamente,conunamedianadetiempohastalarespuestade65días(rango,29-144días),resultadoinferioralobtenidoporlosesteroidesencombinaciónconciclofosfamida enestamismaserie.La
SlideNo.54 •Pie•
Patologías asociadas
• Condicionesasociadas:2,7• Embarazo• Enfermedadesautoinmunitarias primarias• Enfermedadeslinfoproliferativas,tumoressólidos• Otros:asma,diabetes,hepatitis,enfermedadcutánea,transfusionesmúltiples,etc.• Usodeciertosmedicamentos
• (Interferónalfa,penicilina,sulfamidas,procainamida,metildopa,fenitoína)
• Elinhibidorpuedeserlaprimeramanifestacióndeunaneoplasiamalignaounaenfermedadautoinmunitaria futura
• En~el50-60%deloscasosnoexistenfactoresderiesgo3• à acontecimientohemorrágicointensoinesperado
Introducción
§Both above inhibitors canbind tofunctional epitopes ofindividualcoagulation factors,neutralize the activity or promote clearance ofthe targeting coagulation factors from the blood,prolong theresults ofclotting tests,andclinically result inbleeding conditions[3].
§ Incontrast,lupusanticoagulants,asasubgroup ofantiphospholipidantibodies,areimmunoglobulins against acomplex ofphospholipidandcoagulation factors rather than against individualcoagulationfactors.Although lupusanticoagulants also result inprolongation ofclotting tests,they areusually thrombogenic andassociatedwiththrombosis or pregnancy complications [4].