RÉGIMEN DE GENTAMICINA DE UNA DOSIS DIARIA VERSUS MÚLTIPLES DOSIS DIARIAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS PRESUNTA O COMPROBADA EN

NEONATOS

Rao SC, Ahmed M, Hagan R

Fecha de la modificación más reciente: 01 de octubre de 2005Fecha de la modificación significativa más reciente: 01 de setiembre de 2005

Esta revisión debería citarse como: Rao SC, Ahmed M, Hagan R. Régimen de gentamicina de una dosis diaria versus múltiples dosis diarias para el tratamiento de la sepsis presunta o comprobada en neonatos (Revisión

Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3.

Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMENAntecedentesLa gentamicina se usa ampliamente para el tratamiento de la sepsis neonatal presunta o comprobada. Los estudios en animales y las revisiones sistemáticas de los ensayos en niños mayores y en adultos indican que el régimen de una dosis diaria es superior a uno de múltiples dosis diarias. Los estudios farmacocinéticos y las auditorías retrospectivas en la población neonatal también favorecen la administración de la gentamicina una vez al día. Sin embargo, no hay consenso con respecto al intervalo de la dosis en la población neonatal.

ObjetivosComparar la eficacia y seguridad de una dosis diaria con dosis múltiples diarias de gentamicina en la sepsis presunta o comprobada en neonatos.

Estrategia de búsquedaLos estudios elegibles se identificaron mediante búsquedas en MEDLINE (marzo 2005), EMBASE 1980 - 2004, Oxford Database of Perinatal Trials, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library, número 2, 2005) y CINAHL (diciembre 1982 - marzo 2005). Se realizaron búsquedas manuales en los Abstracts of the Society for Pediatric Research desde 1980 hasta 2004 inclusive. No se aplicó ninguna restricción de idioma.

Criterios de selecciónTodos los ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios que compararon una dosis diaria ("una vez al día") con dosis múltiples diarias ("múltiples dosis al día") de gentamicina en neonatos < 28 días de vida.

Recopilación y análisis de datosSe evaluó la calidad metodológica de los estudios elegibles de acuerdo con el ocultamiento de la asignación al azar, el cegamiento de la intervención y la evaluación de los resultados, así como con el cumplimiento del seguimiento. Se buscaron los datos de los efectos de los dos regímenes sobre la eficacia clínica, la eficacia farmacocinética, la ototoxicidad y la nefrotoxicidad. Cuando fue apropiado se realizó un metanálisis para proporcionar una estimación agrupada del efecto. Para los datos categóricos se calculó el riesgo relativo (RR), la diferencia de riesgo (DR) típica y el número necesario a tratar (NNT) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se analizaron los datos continuos con la diferencia de medias ponderada (DMP).

Resultados principalesInicialmente se identificaron 24 estudios. Trece estudios fueron excluidos y 11 incluidos (N = 574). Todos los estudios compararon la efectividad y seguridad del régimen con gentamicina "una vez al día" versus "múltiples dosis al día" en neonatos. Sólo un estudio incluyó neonatos de menos de 32 semanas de gestación. Todos excepto un ensayo usaron infusión intravenosa. Un ensayo usó la

gentamicina como una dosis en bolo durante un minuto. Dos ensayos usaron la gentamicina intramuscular en algunos de los neonatos del estudio.

Para la medida de resultado primaria de "desaparición de la sepsis", todos los neonatos en ambos regímenes de "una vez al día" y de "múltiples dosis al día" mostraron la desaparición adecuada de la sepsis (DR típico 0,00 [IC del 95%: - 0,19 a 0,19]; 3 ensayos; N = 36). Para las otras medidas de resultado primarias relacionadas con la farmacocinética de la gentamicina, "la dosificación de una vez al día" fue superior. El régimen con gentamicina "una vez al día" se asoció con menos fracasos para alcanzar el nivel máximo de al menos 5 µg/ml (RR típico 0,22 [IC del 95%: 0,11 a 0,47]; DR típico -0,13 [IC del 95%: -0,19 a -0,08); 9 ensayos; N = 422); menos fracasos para alcanzar niveles mínimos de < 2 µg/ml (RR típico 0,38 [IC del 95%: 0,27 a 0,55]; DR típica -0,22 [IC del 95%: -0,29 a -0,15]; 11 ensayos N = 503); los niveles máximos mayores (DMP 2,58 [IC del 95%: 2,26 a 2,89]; 10 ensayos; N = 440) y los niveles mínimos inferiores (DMP -0,57 [IC del 95%: -0,69 a -0,44]; 10 ensayos; N = 440) en comparación con el régimen de "múltiples dosis al día".

No se observó ototoxicidad ni nefrotoxicidad con ninguno de los regímenes de tratamiento.

Se observó heterogeneidad significativa en algunas de las medidas de resultado medidas. Por lo que los resultados deben ser interpretados con cautela. Las posibles razones de la heterogeneidad son la diferencia entre los estudios de la edad gestacional de los neonatos y en la recogida de las muestras de sangre con relación a la dosis particular y el día de tratamiento en que se recogieron las muestras.

Conclusiones de los autoresNo hay pruebas suficientes provenientes de los ECA actualmente disponibles para concluir cuál régimen de gentamicina, el de "una vez al día" o "múltiples dosis al día", es superior para tratar la sepsis neonatal comprobada. Sin embargo, los datos sugieren que las propiedades farmacocinéticas del régimen con gentamicina "una vez al día" son superiores al de "múltiples dosis al día", ya que logra niveles máximos mayores y evita los niveles mínimos tóxicos. No hay cambios en la nefrotoxicidad o la toxicidad auditiva. Basado en esta evaluación de las farmacocinéticas, "el régimen de una vez al día" puede ser superior para tratar la sepsis neonatal en neonatos de más de 32 semanas de gestación.

Esta revisión debería citarse como:Rao SC, Ahmed M, Hagan R Régimen de gentamicina de una dosis diaria versus múltiples dosis diarias para el tratamiento de la sepsis presunta o comprobada en neonatos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Régimen de gentamicina de una dosis diaria versus múltiples dosis diarias para el tratamiento de la sepsis presunta o comprobada en neonatos

La gentamicina es un antibiótico usado frecuentemente, muy efectivo para tratar las infecciones bacterianas en los neonatos. Sin embargo, la gentamicina puede causar efectos adversos sobre la audición y la función renal. No está claro si es mejor para los neonatos administrar la gentamicina en una dosis diaria o dividida en múltiples dosis al día. Esta revisión no encontró cambios en el resultado clínico de los neonatos con infecciones bacterianas entre los dos tipos de regímenes de

tratamiento. Sin embargo, el régimen de tratamiento de una dosis diaria fue más seguro y potencialmente mantuvo niveles más efectivos del fármaco.

ANTECEDENTES

La gentamicina, un antibiótico aminoglucósido, es ampliamente utilizado para el tratamiento de la sepsis bacteriana presunta o comprobada en los neonatos. Es rápidamente bactericida. Combinada con antibióticos betalactámicos proporciona actividad sinérgica contra los agentes patógenos más frecuentemente encontrados en el período neonatal (Chattopadhyay 2002). La potencial ototoxicidad y la nefrotoxicidad de la gentamicina requieren monitorización estrecha de su concentración en la sangre. Las concentraciones mínimas altas se asocian con toxicidad (Swan 1997) y las concentraciones máximas bajas se asocian con menor eficacia (Kovarik 1989;Chambers 2001). La destrucción de las bacterias depende de la concentración; a mayor concentración, mayor es la tasa de bacterias muertas. Las concentraciones máximas generalmente aceptadas son 4 a 10 µg/ml. Concentraciones máximas aún mayores (p.ej. 25 µg por ml) no aumentan la toxicidad (Chambers 2001). Las concentraciones mínimas deben ser menores de 1 a 2 µg/ml (Chambers 2001). El aumento del intervalo entre las dosis tiene la posibilidad de mantener la actividad antibacteriana máxima, mientras se minimizan los efectos secundarios.

Varios conceptos apoyan el beneficio de un régimen de tratamiento que administra una dosis diaria (dosis "una vez al día") de gentamicina (Miron 2001).

(1) La gentamicina presenta un efecto bactericida dependiente de la concentración, con una relación lineal positiva entre la razón del pico de la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la respuesta bactericida.

(2) La gentamicina presenta el efecto posantibiótico (EPA). El EPA es un período durante el cual el antibiótico continúa suprimiendo el crecimiento bacteriano a pesar de las concentraciones séricas por debajo de la CIM (Chambers 2001; Kahlmeter 1984). Un EPA prolongado requiere concentraciones máximas altas y se asocia con una mejor respuesta clínica. Como la administración de una dosis al día produce concentraciones máximas mayores del fármaco, da lugar a un EPA prolongado.

(3) Uno de los primeros pasos en la captación de los aminoglucósidos en los sitios de toxicidad es su unión a los bordes en cepillo de las células renales y a las membranas de la cóclea y del vestíbulo. La captación por estos tejidos es más eficiente con concentraciones bajas sostenidas en comparación con las concentraciones altas intermitentes. Los modelos animales indican que la captación de la gentamicina en la corteza renal y la perilinfa es un proceso saturable que relativamente no está afectado por la concentración del fármaco; niveles máximos altos transitorios no producen acumulación excesiva del fármaco (Beaubien 1991; Giuliano 1986; Verpooten 1989). Sistemáticamente se ha

mostrado en animales que la dosificación de los aminoglucósidos "una vez al día" es menos tóxica que la dosificación más frecuente (Craig 1995).

(4) Se piensa que después de la exposición continua de las bacterias a concentraciones de antibióticos menores que la CIM ocurre resistencia adaptativa (Lacy 1998). La dosificación "una vez al día" puede ayudar a evitar la aparición de resistencia porque inicialmente logra una muerte bacteriana mayor, de ese modo disminuye el tiempo en que las bacterias viables están en contacto con el fármaco.

(5) Los neonatos, especialmente los prematuros y los enfermos, tienen una tasa de filtración glomerular baja (Aperia 1981; Gallini 2000;Sonntag 1996; Vanpee 1993) lo que produce eliminación más lenta de fármacos como la gentamicina. La dosificación "una vez al día", que proporciona más tiempo para la eliminación, puede evitar los efectos tóxicos de la gentamicina debido a la eliminación más lenta.

(6) La farmacocinética de los fármacos en los neonatos es característica y está enormemente influenciada por la edad gestacional y el peso al nacer, la edad postnatal, la edad postconcepcional y la función renal. Puede ser ideal usar una dosificación individual en cada recién nacido basada en su farmacocinética de la gentamicina. Sin embargo, esto implica la medición frecuente de los niveles de gentamicina sérica y realizar prescripciones repetidas del fármaco con la posibilidad de error que esto significa. La mayor parte del uso de la gentamicina en la población neonatal es para el tratamiento de los neonatos con factores de riesgo de sepsis, en espera de los resultados del cultivo durante un período corto de 48 a 72 horas. El antibiótico se interrumpe cuando se obtiene el resultado negativo del cultivo. Si el régimen de "una vez al día" logra niveles máximos adecuados y evita los niveles mínimos tóxicos, puede que no sea necesaria la medición frecuente de las concentraciones de gentamicina sérica en estos cursos cortos (72 horas) hasta descartar la sepsis. Esto disminuye significativamente el coste hospitalario asociado al tratamiento con gentamicina (Hitt 1997; Nicolau 1996;Thureen 1999).

Los metanálisis de estudios en adultos han mostrado sistemáticamente que la dosificación una vez al día de los aminoglucósidos incluida la gentamicina es tan efectiva como las múltiples dosis diarias, con riesgo similar o menor de nefrotoxicidad y ototoxicidad (Ali 1997; Bailey 1997; Barza 1996; Hatala 1997; Munckhof 1996).

Una revisión sistemática de estudios similares en niños y neonatos concluyó que el régimen de "una vez al día" es más eficaz y no tiene toxicidad mayor comparado con las múltiples dosis diarias (Miron 2001). No se realizó un metanálisis.

Un metanálisis (Contopoulos 2004) de la dosificación de los aminoglucósidos con intervalo prolongado (dosis mayor y administrada con menor frecuencia que en el régimen tradicional) en niños informó que un régimen de dosificación prolongada

del aminoglucósido proporciona similar o potencialmente mejor eficacia y seguridad, en comparación con un régimen de múltiples dosis al día. En esa revisión se incluyeron un total de 24 estudios en poblaciones pediátricas de hasta 20 años de edad, incluidos 6 estudios en poblaciones de neonatos. Cinco estudios neonatales usaron gentamicina y un estudio usó amikacina.

Una auditoría recientemente publicada en neonatos en un hospital mostró que un régimen de "múltiples dosis al día" resultó en niveles subterapéuticos y la nueva práctica de los esquemas de dosificación prolongada alcanzó niveles seguros y adecuados (Bajaj 2004). También se ha sugerido que un intervalo de dosis de más de 24 horas tiene menor probabilidad de producir niveles mínimos tóxicos en neonatos de menos de 30 semanas de gestación (Langlass 1999).

A pesar de esta información, la dosis y el intervalo apropiado para la gentamicina en los neonatos es todavía una materia de debate. Se ha expresado que se debe tener cuidado contra el uso de la dosis de "una vez al día" de gentamicina en las infecciones neonatales (Chambers 2001). Este enfoque tiene que convertirse todavía en práctica generalizada en la mayoría de los hospitales pediátricos (Knoderer 2003). Una encuesta al azar de hospitales de atención de pacientes agudos en los EE.UU. en 1993 halló que la dosificación de aminoglucósido con intervalos prolongados no se practicó en los neonatos, mientras que, en 1998, 11,3% de los hospitales usaban la dosificación con intervalos prolongados (Chuck 2000).

En esta revisión se comparó "una dosis diaria" versus "múltiples dosis diarias" de gentamicina en neonatos con sepsis presunta o comprobada.

OBJETIVOS

Comparar la eficacia y seguridad de una dosis diaria ("una vez al día") de gentamicina comparada con dosis múltiples diarias ("múltiples dosis al día") en la sepsis presunta o comprobada en neonatos.Se realizó el análisis de subgrupos de acuerdo con: (a) Gestación: < 32 semanas y = 32 semanas(b) Sepsis presunta o comprobada(c) Administración intramuscular o intravenosa(d) Uso de una dosis de carga

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudiosEnsayos controlados aleatorios y cuasialeatorios.

Tipos de participantes

Los neonatos (= 28 días después del nacimiento) con sepsis presunta o comprobada que comenzaron con gentamicina. La sepsis presunta se definió como cualquier trastorno del recién nacido que motivó la decisión de comenzar la administración de antibióticos. La sepsis comprobada se definió como la afección clínica que requirió el uso de antibióticos con la presencia de cultivos positivos en muestras de sangre, otro líquido corporal o tejidos.

Tipos de intervenciónRégimen con una dosis diaria de gentamicina ("una vez al día") comparado con el de múltiples dosis diarias ("múltiples dosis al día").

- No se incluyeron los estudios que compararon los regímenes de dosis prolongadas como una dosis en 36 a 48 horas versus la dosis "una vez al día".- No se incluyeron los estudios que compararon los regímenes con o sin dosis de carga. Se incluyeron los ensayos que usaron una dosis de carga de gentamicina en ambos grupos.- Se incluyeron los estudios que usaron el mismo segundo antibiótico en ambos grupos, ya que la gentamicina casi siempre se usa junto con un segundo antibiótico. - Se excluyeron los estudios que usaron un segundo antibiótico junto con la gentamicina diferente en el grupo de estudio y de control.- Se incluyeron los estudios que usaron gentamicina por vía intramuscular o intravenosa, si fueron administrados en ambos grupos, de tratamiento y control, por la misma vía.- Se permitió una diferencia de hasta 25% en el cálculo de la dosis diaria total entre los regímenes de "una vez al día" y "múltiples dosis al día".

Tipos de medidas de resultadoMedidas de resultado primarias

(1) Eficacia clínica: La desaparición de la sepsis comprobada, definida como cultivos negativos en muestras de sangre u otros líquidos corporales sin la necesidad de cambio de antibiótico.

(2) Eficacia farmacocinética:

(a) Fracaso para lograr niveles máximos adecuados de al menos 5 µg/ml. Se definió el nivel máximo como el nivel medido 0,5 a una hora después de la administración de alguna dosis de gentamicina cualquier día durante el período de estudio.(b) Fracaso para evitar niveles mínimos tóxicos de > 2 µg/ml. Se definió el nivel mínimo como el nivel medido una hora antes de la administración de la gentamicina cualquier día durante el período de estudio (excepto la dosis inicial).

Medidas de resultado secundarias

(1) Ototoxicidad: Auditivo: Definido como anomalía en la audiometría de tono puro o la respuesta auditiva evocada del tronco cerebral o la emisión otoacústica u otra prueba de audición validada.Vestibular: Definido como anomalía en la electronistagmografía o en otra prueba validada de función vestibular.El examen pudo realizarse al final del período de estudio o antes del alta, con o sin prueba al inicio.

(2) Nefrotoxicidad :

a) Medida de resultado primaria: Cualquier aumento de los niveles de creatinina sérica o disminución de la depuración de creatinina, con umbrales definidos en cada estudio. b) Medida de resultado secundaria: Excreción urinaria de proteínas (proteína de enlace retiniana, beta 2 microglobulina, alfa 2 glicomicroglobulina [clara cell protein], microalbúmina, N-Acetil-Beta-D-glucosaminidasa, fosfatasa alcalina, alanina aminopeptidasa, o gamma-glutamil transferasa) o los fosfolípidos.El examen pudo realizarse al final del período de estudio o antes del alta, con o sin prueba al inicio.(3) Fracaso del tratamiento: Cultivos persistentemente positivos en sangre/líquido corporal o tejidos, que requirieron cualquier modificación de la dosis del antibiótico asignado o agregar un antibiótico nuevo.

(4) Niveles máximos reales (media y DE) obtenidos (µg/ml): Se definieron los niveles máximos como los medidos 0,5 a 1 hora después de una dosis de gentamicina.

(5) Niveles mínimos reales (media y DE) obtenidos (µg/ml): Se definieron los niveles mínimos como los medidos en la hora previa a la administración de cualquier dosis de gentamicina (excepto la dosis inicial).

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Neonatal Group

Se utilizó la estrategia de búsqueda estándar del Grupo de Revisión Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). La estrategia incluyó búsquedas electrónicas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, The Cochrane Library, Número 2, 2005), la Oxford Database of Perinatal Trials, MEDLINE (1966 a marzo de 2005), EMBASE (1980 a diciembre de 2004) y CINAHL (1982 a marzo de 2005) y en revisiones anteriores incluidas las referencias cruzadas. Se realizaron búsquedas manuales en los Abstracts of Paediatric Academic Societies meetings publicados en Pediatric Research (1995 a 2004). Se hicieron búsquedas

de artículos relevantes en MEDLINE y EMBASE, utilizando los siguientes términos MeSH o palabras de texto: ( Gentamicin/OR aminoglycoside) AND (sepsis/OR septicaemia OR septicaemia) AND (infant, newborn/OR infant, low birth weight/OR infant, very low birth weight/OR infant, premature/OR Infant, Premature, Diseases) OR (neonate: OR prematur*: OR newborn) AND (clinical trial OR Randomised Controlled Trials). También se revisaron las listas de referencias de las revisiones narrativas y sistemáticas publicadas. No se aplicó ninguna restricción de idioma. Se estableció contacto con los autores de todos los estudios para aclarar los datos notificados o proporcionar datos e información adicional, incluidos los detalles de la metodología. Se les envió una tabla estandarizada y se les pidió que proporcionaran datos que faltaban no incluidos en su artículo si estaban disponibles. Chotigeat 2001; Hagan 2002; Kosalaraksa 2004; Krishnan 1997; Miron 2003; Romero 1998; Skopnik 1992 y Thureen 1999 proporcionaron información adicional, aclararon los datos existentes y también la metodología de los estudios. Agarwal 2002;Hayani 1997 y con Solomon 1999 inicialmente se estableció contacto por correo electrónico y posteriormente por correo 4 semanas más tarde, pero no respondieron.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Dos revisores (SR y MA) evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los estudios para su inclusión. Se utilizaron los criterios y los métodos estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group) para evaluar la calidad metodológica de los ensayos incluidos. La evaluación de la calidad de los ensayos incluidos se basó en el ocultamiento de la asignación al azar, la adecuada asignación al azar, el cegamiento de los padres o cuidadores y de los evaluadores de la intervención y el cumplimiento del seguimiento (análisis del tipo intención de tratar [intention-to-treat anlaysis]) en todos los individuos asignados al azar. La calidad se definió como sí, no, o no puede decirse, para cada categoría. Las diferencias sobre la inclusión de los ensayos según su calidad se resolvieron después de consultar con el tercer autor de la revisión (RH). Se evaluó la heterogeneidad en los resultados de los ensayos mediante la estadística ji cuadrado.

Se utilizó un formulario de obtención de datos para ayudar a la extracción de la información y los datos pertinentes de cada estudio incluido. Dos autores de la revisión (SR y MA) extrajeron los datos por separado, los compararon y resolvieron las diferencias por consenso. Cualquier disconformidad entre SR y MA fue resuelta mediante la consulta con el tercer revisor (RH).

Se utilizaron los métodos estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group) para resumir los datos. Los efectos se expresan como riesgo relativo (RR), diferencia de riesgos (DR) e intervalos de confianza (IC) del 95% para los datos categóricos, y la diferencia de medias ponderada (DMP) e IC del 95% para los datos continuos. En los metanálisis se utilizó un modelo de efectos fijos. Se planificó hacer metanálisis de las

puntuaciones de cambio de las pruebas auditivas y vestibulares y de las pruebas de nefrotoxicidad por separado de las puntuaciones de los valores finales. Cuando las diferencias eran significativas se calculó el número necesario a tratar (NNT) basado en 1/DR.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 24 estudios como potencialmente elegibles. Trece estudios fueron excluidos y 11 incluidos para la revisión.

Estudios excluidos

Alsaedi 2003; Davies 1998; Hansen 2003; Kaspers 1998; Lanao 2004; Lundergan 1999; Skopnik 1995 y Stickland 2001 se excluyeron porque no eran ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios. English 2004se excluyó porque la dosis de carga de 8 mg/kg se usó en el régimen de "una vez al día" de gentamicina, mientras que no se usó dosis de carga en el régimen de dosis múltiples diarias.

Mercado 2004 y Rastogi 2002 se excluyeron porque compararon regímenes de gentamicina de "una vez al día" con "una vez cada 48 horas".Isemann 1996 y Semchuk 1995 se excluyeron porque se comparó el régimen de gentamicina con dosis de carga con el régimen sin dosis de carga.

Los detalles aparecen en la tabla "Características de los estudios excluidos".

Estudios Incluidos

Se incluyeron 11 estudios en esta revisión. Todos eran estudios realizados en un solo centro. Todos los estudios incluidos fueron realizados desde comienzos de la década de 1990 por investigadores que trabajaban en servicios de perinatología en Norteamérica, India, Tailandia, Alemania, España y Australia. Se reclutaron 574 neonatos en los 11 ensayos incluidos. Krishnan 1997; Miron 2003 ySolomon 1999 reclutaron neonatos de 32 semanas de gestación. Chotigeat 2001; Hagan 2002; Hayani 1997; Kosalaraksa 2004 y Thureen 1999 reclutaron neonatos de 34 semanas de gestación. Agarwal 2002 reclutó neonatos de 2 500 g de peso al nacer. En su estudio todos, excepto 3 de los neonatos reclutados, tenían más de 37 semanas de gestación. Skopnik 1992 incluyó sólo neonatos a término. Romero 1998 reclutó neonatos de 1 200 g de peso al nacer y es el único estudio que incluyó prematuros de menos de 32 semanas de edad gestacional.

Todos los estudios usaron la infusión intravenosa de gentamicina excepto Krishnan 1997, que administró la gentamicina en forma de bolo durante un minuto. Hagan 2002 y Hayani 1997 usaron la gentamicina por vía intravenosa e intramuscular. De los 574 neonatos incluidos en el ensayo, sólo 39 tenían sepsis comprobada (Hayani 1997: 1; Hagan 2002: 5 ; Kosalaraksa 2004: 2; Miron 2003: 2; Romero 1998: 29). El resto fue tratado por sepsis presunta. Todos los estudios usaron gentamicina en dosis de 4 a 5 mg/kg/día como una dosis única o dividida

en múltiples dosis. Los resultados principales evaluados fueron los niveles máximos y mínimos de gentamicina y la función renal. Tres estudios evaluaron la audición antes del alta (Agarwal 2002; Hagan 2002; y Thureen 1999) y un estudio evaluó la audición a 1 y 2 meses de vida (Miron 2003). Un estudio evaluó el coste del tratamiento (Thureen 1999). Los detalles se describen en la tabla "Características de los estudios incluidos".

CALIDAD METODOLÓGICA

Se evaluó la calidad de los ensayos con el uso de los criterios del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). La evaluación se basó en el ocultamiento de la asignación, el cegamiento de la intervención y de la evaluación del resultado y el cumplimiento del seguimiento.

Ocultamiento de la asignación:Se realizó el ocultamiento de la asignación en Agarwal 2002; Chotigeat 2001; Hagan 2002; Kosalaraksa 2004; Krishnan 1997, Romero 1998 y Skopnik 1992 con el uso de números generados por un sistema informático en sobres sellados. No estaba claro si hubo ocultamiento de la asignación en Solomon 1999 y en Hayani 1997. La asignación no se ocultó en Miron 2003 y en Thureen 1999. Miron 2003 fue un estudio cuasialeatorio con la gentamicina administrada "una vez al día" en el primer período (enero a marzo de 1998) y en dosis múltiples en el segundo período (abril a junio de 1998). Thureen 1999 también fue un estudio cuasialeatorio (la asignación a un grupo particular del estudio dependió de la unidad de cuidados intensivos, con rotación mensual de los regímenes de dosis). 

Cegamiento de la intervención:En ninguno de los estudios se hizo cegamiento de la intervención.

Cegamiento de la evaluación de los resultados: La evaluación de los resultados se cegó en Chotigeat 2001; Hagan 2002; Kosalaraksa 2004; Krishnan 1997; Miron 2003 y Romero 1998. No está claro si la evaluación de los resultados fue cegada en Agarwal 2002; Hayani 1997; Solomon 1999. No se cegó en Skopnik 1992 yThureen 1999.

Cumplimiento del seguimiento:Agarwal 2002; Chotigeat 2001; Kosalaraksa 2004; Krishnan 1997; Miron 2003; Solomon 1999; Skopnik 1992 y Thureen 1999 informaron seguimiento completo. El seguimiento fue incompleto en los ensayos de Hagan 2002, Hayani 1997 y Romero 1998, en los que no se evaluaron las medidas de resultado en más del 10% de los neonatos incluidos.

Los detalles de la calidad metodológica de los estudios están incluidos en la tabla "Características de los estudios incluidos".

RESULTADOS

Once estudios cumplieron los criterios de selección y se incluyeron en la presente revisión. (Agarwal 2002; Chotigeat 2001; Hagan 2002;Hayani 1997; Kosalaraksa 2004; Krishnan 1997; Miron 2003; Romero 1998; Skopnik 1992; Solomon 1999; Thureen 1999). Estos estudios incluyeron un total de 574 neonatos. No existió desacuerdo con respecto a la inclusión/exclusión de los estudios, la evaluación de la calidad o la extracción de los datos. Los datos disponibles se agruparon y analizaron como se presenta a continuación.

Medidas de resultado primarias

(1) Eficacia clínica:

Desaparición de la sepsis comprobada (01.01):

La desaparición de la sepsis comprobada fue definida como cultivos negativos en sangre u otros líquidos corporales sin la necesidad de cambiar el antibiótico. En el estudio de Romero 1998, ambos regímenes de "una vez al día" y "múltiples dosis al día" lograron la desaparición de la sepsis en los 29 neonatos con sepsis comprobada. Hubo 2 infecciones por bacterias grampositivas en el ensayo deKosalaraksa 2004. Los autores los excluyeron del análisis. En el estudio de Hayani 1997 sólo un recién nacido tenía sepsis comprobada. No se informó esta medida de resultado. Hagan 2002 informó que los 5 neonatos con sepsis bacteriana comprobada en el grupo con gentamicina "una vez al día" respondieron con la desaparición de la sepsis. No hubo casos de sepsis comprobada en el grupo con gentamicina en "dosis múltiples" diarias. En el estudio de Miron 2003 hubo un recién nacido con sepsis comprobada en cada grupo. En ambos neonatos la sepsis desapareció después de la administración del tratamiento con antibióticos. El metanálisis de todos los estudios no mostró diferencia significativa entre los dos grupos (DR típico 0,00 [IC del 95%: - 0,19 a 0,19]; 3 ensayos; N = 36).

(2) Eficacia farmacocinética:

a. Fracaso para lograr niveles máximos de al menos 5 µg/ml (01.02):

Se consideró esencial para declarar que un régimen particular de dosificación era farmacológicamente efectivo que alcanzara niveles máximos de al menos 5 µg/ml. Agarwal 2002; Chotigeat 2001; Hagan 2002; Hayani 1997; Kosalaraksa 2004; Miron 2003; Romero 1998;Skopnik 1992 y Thureen 1999 informaron esta medida de resultado. Sólo Miron 2003 informó una diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo con gentamicina "una vez al día" en comparación con "múltiples dosis al día". Sin embargo, el metanálisis de todos los estudios mostró una diferencia estadísticamente significativa que indicaba que el régimen de "una vez al día" estaba asociado con menos fracasos que el régimen de

"múltiples dosis al día" (RR típico 0,22 [IC del 95%: 0,11 a 0,47]; DR típico -0,13 [IC del 95%: -0,19 a -0,08]; NNT = 8; 9 ensayos; N = 422).

b. Fracaso para lograr niveles mínimos de = 2 µg/ml (01.03):

Los niveles mínimos de = µg/ml se consideraron esenciales para declarar que un régimen particular de dosificación era farmacológicamente seguro. Todos los estudios informaron esta medida de resultado. Kosalaraksa 2004; Krishnan 1997; Miron 2003 yThureen 1999 informaron una diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo con gentamicina "una vez al día" comparada con múltiples dosis al día. El metanálisis de todos los estudios mostró una diferencia estadísticamente significativa que indica que el grupo con gentamicina "una vez al día" se asocia con menos fracasos que con el régimen de "múltiples dosis al día" (RR típico 0,38 [IC del 95%: 0,27 a 0,55]; DR típica -0,22 [IC del 95%: -0,29 a -0,15]; NNT = 4; 11 ensayos N = 503).

Medidas de resultado secundarias

(1) Ototoxicidad(01.04):

Auditivo: Definido como cambios de la audiometría de tono puro o de las respuestas auditivas evocadas del tronco cerebral o de las emisiones otoacústicas u otras pruebas de audición validadas.Vestibular: Definido como cambios en la electronistagmografía o en cualquier otra prueba validada de la función vestibular. 

Cuatro estudios (Agarwal 2002; Hagan 2002; Romero 1998; Thureen 1999) evaluaron la toxicidad auditiva. Thureen 1999 informó que todos los neonatos en ambos grupos, "una vez al día" y "múltiples dosis al día", pasaron las pruebas de cribaje (screening) de la capacidad auditiva. Hagan 2002 usó pruebas de emisión otoacústica antes de la primera dosis y después de la tercera dosis de gentamicina y no encontró pruebas de ototoxicidad en ninguno de los grupos. Agarwal 2002 realizó pruebas de cribaje (screening) de la capacidad auditiva antes del alta. Ninguno de los neonatos de su estudio tuvo trastornos de las pruebas de audición. Romero 1998notificó 2 casos de 13 de ototoxicidad en el régimen de "una vez al día" comparado con 1 de 11 en el régimen de "múltiples dosis al día".Chotigeat 2001 realizó las pruebas de ototoxicidad, pero no presentó los resultados. (DR 0,01; [IC DEL 95%: -0,04 a 0,05]).No se probó la toxicidad vestibular en ninguno de los estudios. 

(2) Nefrotoxicidad (01.05):

a) Medida de resultado primaria: Cualquier aumento de los niveles de creatinina sérica o disminución de la depuración de creatinina, con umbrales definidos en cada estudio. b) Medida de resultado secundaria: Excreción urinaria de proteínas (proteína de enlace retiniana, beta 2 microglobulina, alfa 2 glicomicroglobulina [clara cell

protein], microalbúmina, N-Acetil-Beta-D-glucosaminidasa, fosfatasa alcalina, alanina aminopeptidasa, o gamma-glutamil transferasa) o los fosfolípidos. 

Agarwal 2002; Chotigeat 2001; Hagan 2002; Hayani 1997; Kosalaraksa 2004; Krishnan 1997; Miron 2003; Romero 1998 y Skopnik 1992informaron esta medida de resultado. Agarwal 2002 monitorizó la función renal con la medición de la diuresis en 24 horas los días 1, 2 y 3 de tratamiento. Los días 2 y 3 del estudio se midió el nitrógeno ureico en sangre, los electrólitos séricos y la creatinina sérica. Los días 2 y 3 de tratamiento se midió la depuración de creatinina y el FENa. No hubo diferencias significativas de las medidas de resultado evaluadas entre los dos grupos.Chotigeat 2001 midió la creatinina sérica antes del comienzo del tratamiento y el tercer día y el último día de tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los dos regímenes de dosificación. Hagan 2002 midió los niveles de creatinina sérica antes del comienzo del estudio y posteriormente todos los días hasta el final del tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los dos regímenes de dosificación. Hayani 1997 midió la creatinina sérica y la tasa del filtrado glomerular (TFG) antes del tratamiento y los días 2 o 3 del tratamiento. También midieron los niveles de beta 2 microglobulina urinaria antes y después de finalizar el tratamiento. No hubo diferencias significativas entre los dos regímenes. Kosalaraksa 2004 midió la creatinina sérica los días 0, 3 y 7 o el último día del tratamiento. No hubo nefrotoxicidad en ningún grupo. Krishnan 1997 midió la creatinina sérica antes y al final del tratamiento y no encontró diferencias significativas de los niveles de creatinina entre los dos grupos. No hubo nefrotoxicidad en ningún grupo. Miron 2003midió la creatinina en orina y en suero y las concentraciones de sodio, la excreción de lisozima urinaria, la tasa de filtración glomerular y la excreción fraccionada de sodio a las 72 a 96 horas de tratamiento. Los valores no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos. Ninguno de los neonatos en alguno de los grupos desarrolló nefrotoxicidad. Romero 1998 midió la razón N-acetil-D-glucosaminidasa: creatinina como un indicador sensible de nefrotoxicidad inducida por la gentamicina. Se analizó la primera orina de la mañana en los dos primeros días y en el séptimo día de tratamiento. Los niveles de enzima en la orina aumentaron en ambos grupos, pero más aún en el grupo con "múltiples dosis al día" de gentamicina. Su estudio sugirió que el régimen de gentamicina de "una vez al día" tiene menos efectos secundarios renales que el de "múltiples dosis al día". Skopnik 1992 midió los niveles de aminopeptidasa urinaria como un marcador de nefrotoxicidad y halló que aumentó en ambos grupos con el mismo patrón durante y después de interrumpir el tratamiento de gentamicina. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos. (DR 0,00; [IC del 95%: -0,03 a 0,03]).

(3) Fracaso del tratamiento (01.06):

Persistencia de cultivos positivos en sangre/líquidos corporales o tejidos que obligó a agregar un nuevo antibiótico. Hagan 2002; Miron 2003 y Romero 1998 informaron un total de 36 neonatos con sepsis comprobada. No hubo fracasos del tratamiento en el régimen de "una vez al día" o en el de dosis

múltiples al día. (DR típico 0,00 [IC del 95%: - 0,19 a -0,19]; 3 ensayos N = 36).. 

(4)Niveles máximos reales (media y DE) obtenidos (µg/ml) (01.07):

Se definieron los niveles máximos como los medidos 0,5 a 1 hora después de una dosis de gentamicina. Con excepción de Solomon 1999, todos los estudios informaron esta medida de resultado. Con excepción de Krishnan 1997 todos los estudios informaron una diferencia estadísticamente significativa con los niveles máximos mayores alcanzados en el régimen de gentamicina de "una vez al día". El metanálisis de los 10 estudios que incluyó un total de 440 neonatos mostró una diferencia estadísticamente significativa entre el régimen con gentamicina "una vez al día" y el de "múltiples dosis al día" con los niveles máximos mayores logrados con el régimen de "una vez al día" (DMP 2,58 [IC del 95%: 2,26 a 2,89]; 10 ensayos; N = 440). El análisis mostró una heterogeneidad significativa y en consecuencia debe ser interpretado con cautela.

(5) Niveles máximos reales (media y DE) obtenidos (µg/ml) (01.08):

Los niveles mínimos se definieron como los medidos en la hora previa a administrar alguna dosis de gentamicina (excepto la dosis inicial). Con excepción de Solomon 1999, todos los estudios informaron esta medida de resultado. Con excepción de Hagan 2002 yHayani 1997 todos los estudios mostraron niveles mínimos inferiores estadísticamente significativos en el régimen de "una vez al día" en comparación con el de "múltiples dosis al día" de gentamicina. El metanálisis de todos los estudios mostró niveles mínimos inferiores estadísticamente significativos en el régimen con gentamicina "una vez al día" versus "múltiples dosis al día" (DMP -0,57 [IC del 95%: -0,69 a -0,44]; 10 ensayos; N = 440). El análisis mostró una heterogeneidad significativa y en consecuencia debe ser interpretado con cautela.

Análisis de subgrupos de gentamicina intramuscular.

Hagan 2002 y Hayani 1997 usaron la gentamicina por vía intramuscular en algunos de los neonatos de su estudio. No se obtuvieron los datos separados de la gentamicina administrada por vía intramuscular de Hagan 2002. Hayani 1997 informó los resultados de 4 neonatos con gentamicina "una vez al día", pero combinó los datos de la administrada por vía intramuscular e intravenosa en el régimen "múltiples dosis al día", porque no hubo diferencias significativas de los parámetros farmacocinéticos entre estos grupos. Los niveles máximos de gentamicina en el grupo con "una vez al día" fueron significativamente mayores (P < 0,05) que en el grupo con "múltiples dosis al día" (11,2 ± 2,0 versus 6,6 ± 1,3 µg/ml). Los niveles mínimos fueron significativamente inferiores (P < 0,05) en el grupo con "una vez al día" comparado con el grupo con "múltiples dosis al día" (1,1 ± 0,3 versus 1,7 ± 0,5 µg/ml).

Análisis de subgrupos de los neonatos con sepsis comprobada.

Según se observó anteriormente, pocos neonatos tenían sepsis comprobada en alguno de los estudios. En el estudio de Romero (1998), 14 neonatos (42%) en el grupo con "una vez al día" y 15 neonatos (47%) en el grupo con "múltiples dosis al día" tenían sepsis bacteriana. La sepsis desapareció en todos los neonatos de ambos grupos. En el estudio de Hayani 1997 sólo un recién nacido tenía sepsis comprobada. No se informó el resultado de este recién nacido. En el estudio de Kosalaraksa 2004 2 neonatos tenían sepsis por bacterias grampositivas comprobada. Uno en el grupo con régimen de "una vez al día" y uno en el de "múltiples dosis al día"; sin embargo, ambos fueron excluidos del análisis. El estudio de Hagan 2002 informó que los 5 neonatos con sepsis bacteriana comprobada en el grupo con gentamicina "una vez al día" respondieron con la desaparición de la sepsis. No hubo casos de sepsis comprobada en el grupo con "múltiples dosis al día" de gentamicina. En el estudio de Miron 2003 hubo un recién nacido con sepsis comprobada en cada grupo. En ambos neonatos la sepsis desapareció después de la administración del tratamiento con antibióticos. El metanálisis de todos los estudios no mostró diferencias significativas entre los dos grupos (DR típica 0,00 [IC del 95%: - 0,19 a 0,19]; 3 ensayos N = 36). No se informaron otras medidas de resultado de este subgrupo de neonatos.

Análisis de subgrupos de los neonatos con menos de 32 semanas de gestación:

El estudio de Romero 1998 tenía 7 neonatos con edad gestacional menor de 32 semanas. Todos fueron tratados por sepsis presunta. Todos los neonatos en ambos grupos alcanzaron niveles máximos mayores de 5 microgramos/ml. En el grupo con "una vez al día" 3 de 5 neonatos tuvieron niveles mínimos de toxicidad de > 2 µg/ml. Los 2 neonatos del régimen de "múltiples dosis al día" tuvieron niveles mínimos de toxicidad de > 2 µg/ml. Ningún otro estudio incluyó neonatos menores de 32 semanas de gestación.

Análisis de subgrupos de los neonatos en los que se usó dosis de carga en el régimen de una vez al día y en el de múltiples dosis al día.

Ninguno de los estudios usó dosis de carga de gentamicina en ambos grupos, el de estudio y el de control.

DISCUSIÓN

En esta revisión se informa el resultado de 574 neonatos de 11 ECA que compararon la administración de gentamicina "una vez al día" versus "múltiples dosis al día". Para la medida de resultado primaria de "desaparición de la sepsis comprobada" no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los regímenes con gentamicina "una vez al día" y "múltiples dosis al día". Ambos regímenes de tratamiento trataron con éxito a los neonatos con sepsis comprobada. Sin embargo, el número fue demasiado pequeño para establecer alguna conclusión definitiva. Se esperaba este número pequeño de casos, porque

sólo en un porcentaje muy pequeño de neonatos con sepsis presunta se confirma la infección con un cultivo positivo (Stoll 1996 A; Stoll 1996 B). Para las medidas de resultado primarias de "no alcanzar niveles máximos de al menos 5 µg/ml", y "no alcanzar niveles mínimos de = 2 µg/ml", el metanálisis mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo con gentamicina "una vez al día". El régimen de gentamicina de "una vez al día" se asoció con tasas de fracaso farmacocinético menores que el régimen de "múltiples dosis al día".

Para las medidas de resultado secundarias de "niveles máximos reales" y "niveles mínimos reales" alcanzados, el metanálisis mostró que el régimen de "una vez al día" alcanzó niveles máximos mayores y niveles mínimos inferiores comparado con el régimen de "múltiples dosis al día". Sin embargo, se encontró heterogeneidad significativa en estas dos medidas de resultado. Estos resultados deben ser interpretados con cautela. Se exploró la heterogeneidad con la verificación repetida de los datos introducidos y la exclusión de los estudios individuales uno por vez. Se estudiaron detalladamente los ensayos individuales para explorar la causa de la heterogeneidad.Krishnan 1997; Miron 2003 y Solomon 1999 incluyeron neonatos de > 32 semanas de gestación. Chotigeat 2001; Hagan 2002; Hayani 1997; Kosalaraksa 2004 y Thureen 1999 incluyeron neonatos de > 34 semanas de gestación. Agarwal 2002 incluyó neonatos de > 2 500 g de peso al nacer. Skopnik 1992 incluyó sólo neonatos a término. Romero 1998 incluyó neonatos de > 1 200 g de peso al nacer. Estas diferencias de la edad gestacional y el peso al nacer pueden haber contribuido a la heterogeneidad. Todos los estudios usaron una dosis similar de gentamicina (4 a 5 mg/kg/día). El momento de la recogida de las muestras de sangre para los niveles mínimos fue igual en todos los estudios (en los 30 minutos previos a la administración de la próxima dosis). Las muestras para los niveles máximos se recogieron entre 30 y 60 minutos después de la administración de la dosis. El día de tratamiento en que se recogieron muestras varió entre el día 1 y el día 5. Esta diferencia en el día y el momento de la recogida de las muestras puede haber causado la heterogeneidad.Hagan 2002 y Hayani 1997 usaron la gentamicina por vía intramuscular e intravenosa. Sin embargo, la heterogeneidad significativa persistió aun cuando estos dos estudios fueron excluidos del metanálisis. Los resultados permanecieron iguales cuando los datos se volvieron a analizar con un modelo de efectos aleatorios en lugar de un modelo de efectos fijos.

Romero 1998 informó menos nefrotoxicidad con el régimen de gentamicina de "una vez al día" en comparación con el régimen de "múltiples dosis al día". Se midieron las concentraciones en orina de N-acetil-beta-d-glucosaminidasa como marcador de nefrotoxicidad. Los otros 7 estudios no encontraron diferencias del riesgo de nefrotoxicidad entre los regímenes con gentamicina "una vez al día" y "múltiples dosis al día". Un ECA reciente en adultos (Olsen 2004) midió la alanina aminopeptidasa en orina (AAP) y la N-acetil-beta-d-glucosaminidasa (NAG) como marcadores de nefrotoxicidad y encontró que la administración de tobramicina "una vez al día" fue menos nefrotóxica que el régimen de "múltiples dosis al día".

Sólo 5 estudios evaluaron y 4 informaron la toxicidad auditiva. No se observaron diferencias entre los dos grupos. La toxicidad vestibular no se evaluó en ninguno de los estudios.

Los resultados de esta revisión son compatibles con los del metanálisis en adultos y niños mayores en que la gentamicina "una vez al día" alcanza mejor perfil farmacocinético que el régimen de gentamicina de "múltiples dosis al día", sin diferencias en la ototoxicidad o la nefrotoxicidad.

El régimen con gentamicina "una vez al día" requiere menos tiempo de preparación en la farmacia y menos tiempo de administración por enfermería. Thureen 1999 evaluó el análisis coste-efectividad de la gentamicina "una vez al día" en los neonatos y encontró que el régimen de "una vez al día" tuvo una mejor efectividad en relación al coste que el régimen de "múltiples dosis al día". Los regímenes de dosificación individualizada pueden ser ideales, pero son más costosos porque requieren una medición más frecuente de los niveles de gentamicina. La medición de los niveles de gentamicina es lo que hace más costosa la administración de este fármaco, que es relativamente de bajo coste (Thureen 1999; Bajaj 2004). Como la gran mayoría de los neonatos tratados con gentamicina se tratan sólo por un tiempo corto (48 a 72 horas) hasta que se descarta la infección profunda, esto aumenta el coste y la complejidad de su atención sin beneficio clínico.

Cinco de siete neonatos menores de 32 semanas de gestación desarrollaron los niveles de toxicidad mínimos de > 2 µg/ml. Esto ocurrió en ambos regímenes de "una vez al día" y de "múltiples dosis al día". La explicación posible es que la tasa de filtración glomerular de los neonatos muy prematuros es inferior y en consecuencia la eliminación de la gentamicina se produce más lentamente que en los neonatos más maduros. En consecuencia, aun el régimen de "una vez al día" también puede ser tóxico. Se acumulan pruebas de que un régimen de dosificación prolongada de una vez en 36 a 48 horas puede ser más apropiado para los neonatos muy prematuros menores de 32 semanas de gestación (Hansen 2003; Mercado 2004 y Rastogi 2002). Se necesitan más estudios para decidir el régimen apropiado de dosificación para este subconjunto de neonatos muy prematuros.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica:

No hay pruebas suficientes provenientes de los ECA actualmente disponibles para concluir qué régimen de gentamicina, si el de "una vez al día" o el de "múltiples dosis al día" es superior para tratar la sepsis neonatal confirmada bacteriológicamente. Sin embargo, las propiedades farmacocinéticas del régimen con gentamicina "una vez al día" son superiores a las del régimen con "múltiples

dosis al día" para alcanzar mayores niveles máximos con niveles tóxicos mínimos. No hay cambios en la nefrotoxicidad o la toxicidad auditiva. En consecuencia, el régimen de "una vez al día" puede ser superior para tratar la sepsis neonatal en neonatos de más de 32 semanas de gestación. Para los neonatos menores de 32 semanas de gestación con disminución de la tasa de filtración glomerular puede ser apropiado un régimen prolongado adicional de una vez en 36 a 48 horas.

Implicaciones para la investigaciónEs necesario realizar más estudios que comparen la farmacocinética de "múltiples dosis al día","una dosis al día", y "régimen de dosificación más extendido de una vez en 36 a 48 horas" para determinar el régimen apropiado de dosificación para los neonatos prematuros con menos de 32 semanas de gestación