reacciones de oxidacion reduccion en sintesis organica iv

OH

COOMe

SO

DCC/DMSO

CF3COOH, piridina

CHO

COOMe

SO

RuO4, NaIO4

CCl4, H2O, CH3CNO

OH

OO

O

O

REACCIONES DE OXIDACIÓN–REDUCCIÓN

EN SÍNTESIS ORGÁNICA

W. Rivera M. 2011

Una recopilación de las reacciones

de oxidación y reducción de

mayor importancia en la síntesis

orgánica

PRÓLOGO

El manejo de la reactividad de las moléculas orgánicas desde la perspectiva de los procesos de

oxidación y reducción en síntesis orgánica, requiere del químico orgánico un dominio adecuado de los

mismos, para encarar reacciones quimioselectivas o estereoespecíficas, que permitan desarrollar las

reacciones requeridas, con los mayores rendimientos y la menor cantidad de formación de

subproductos no requeridos.

En tal virtud, es muy necesario contar con una obra, que contenga las reacciones de oxidación y

reducción debidamente probadas, que permitan aproximarse a los requerimientos de pureza y

selectividad previstos en cada una de las etapas de una síntesis orgánica.

Las revistas científicas del área de química orgánica o más propiamente de síntesis orgánica,

proporcionan una cantidad importante de estudios efectuados sobre el comportamiento de los agentes

reductores y oxidantes, para una gama amplia de sustratos, de manera que lo que ayer se afirmaba,

sobre la imposibilidad de transformar cierto grupo en presencia de otro, hoy es cada vez menos cierta.

En los últimos tiempos, muchas reacciones de oxidación y reducción se encaran a través del uso de

catalizadores diversos, que pasan por la estructura de complejos tradicionales de metales como el Rh, Ir

o Ru, así como la cada vez mayor incorporación de polímeros como soportes activos para disponer de

hidrógenos en cantidades suficientes para lograr las transformaciones selectivas de muchos grupos

funcionales.

Asimismo, es permanente el propósito de conseguir reactivos más amigables con el medio ambiente

para ir sustituyendo aquellos oxidantes y/o reductores tóxicos como los del Sn, Hg, etc por ejemplo,

hoy sustituidos por una enorme variedad de silanos.

La bibliografía al respecto es bastante abundante y sólo el criterio profesional del químico orgánico

sobre la viabilidad de los mismos, en base a posibilidades ciertas de disponibilidad de los mismos en un

laboratorio de química apoyará la decisión de usar uno o varios de ellos, tanto en los diseños de síntesis

como en la misma ejecución experimental.

En todo caso, se pone a disposición de estudiantes y profesionales químicos, la presente obra, que

recopila una importante cantidad de reacciones de oxidación – reducción, para que la misma sirva de

consulta y oriente los emprendimientos en síntesis orgánica.

Potosí, diciembre de 2011

Wilbert Rivera Muñoz

wlbrtrivera @gmail.com

W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011

CONTENIDO Pág.

1. Reacciones de Oxidación

1.1. Formación de Enlaces Múltiples C –C 1

1.2. Formación de Enlaces C – O 2

1.2.1. Oxidación de Hidrocarburos 2

1.2.2. Oxidación del Enlace Olefínico 4

1.2.2.1. Hidroxilación 4

1.2.2.2. Dihidroxilación 6

1.2.2.3. Oxidación de Wacker 9

1.2.2.4. Hidroformilación (reacción oxo) 9

1.2.2.5. Escisión de Enlaces Olefínicos 10

1.2.2.6. Epoxidación 10

1.2.2.7. Oxidación alílica con SeO2 13

1.2.2.8. Oxidación de olefinas con tBuOOH y catalizadores 14

1.2.3. Oxidación de Alquinos

1.2.3.1. Hidratación de Alquinos 14

1.2.3.2. Reacciones de Ruptura de Alquinos 15

1.2.3.3. Reacciones de Alquinos con peroxidisulfato de amonio 15

1.2.3.4. Carbometalación/oxigenación 16

1.3. Oxidación de Alcoholes 16

1.3.1. Oxidación de Alcoholes Primarios y Secundarios 16

1.3.1.1. Oxidación con reactivos de Cromo 16

1.3.1.2. Oxidación con reactivos de Manganeso 18

1.3.1.3. Oxidación con reactivos de Ruthenio 20

1.3.1.4. Oxidación con reactivos de Paladio 21

1.3.1.5. Oxidación con reactivos de Plata 21

1.3.2. Oxidación de Alcoholes Terciarios 22

1.3.3. Otros Agentes Oxidantes de Alcoholes 22

1.3.4. Oxidación de Alcoholes Primarios con formación de Nitrilos 25

1.3.5. Oxidación de Éteres 26

1.4. Oxidación de Aldehídos y Cetonas 27

1.4.1. Oxidación Destructiva de Cetonas 27

1.4.2. Oxidación de metil y metiléncetonas 27

1.4.2.1. Oxidación de Reilly 27

1.4.2.2. Oxidación del Hipohalito 27

1.4.2.3. Oxidación con ácido nitroso 27

1.4.2.4. Selenóxidos intermediarios 28

1.4.2.5. Formación de Lactamas a partir de cetonas 28

1.4.2.6. Oxidación de Rubottom 28

1.4.3. Oxidación de Aldehídos a ácidos carboxílicos 28

1.4.4. Formación de nitrilos a partir de aldehídos 28

1.4.5. Oxidación de aldehídos con oxona 28

1.4.6. Amidación Oxidativa de aldehídos 29

1.4.7. Alfa – hidroxilación de enonas 29

1.4.8. Hidroxilación de enolatos de cetonas, ésteres y lactonas 29

1.4.9. Oxidación de sililenol éteres y enol carbonato de enonas 30

1.4.10. Oxidación de enolatos con oxaziridinas 30

1.4.11. Oxidación de α,β-insaturado aldehídos a α,β-insaturado ácidos 30

1.4.12. Epoxidación de α,β-insaturado cetonas, aldehídos y ésteres 30

1.4.13. Epoxidación de Henbest 32

1.4.14. Oxidación de Baeyer – Villiger 32

1.5. Oxidación de Fenoles 32

1.5.1. Formación de Quinonas 32

1.5.2. Oxidación del Persulfato de Elbs 34

1.5.3. Reacción de Vilsmeier – Haack 35

1.5.4. Reacción de Reimer – Thiemann 35

1.5.5. Otras reacciones de Formilación 35

1.5.6. Oxidación – Reducción del Resorcinol 35

1.6. Oxidación de Compuestos Nitrogenados 36

1.6.1. Oxidación de Aminas Alifáticas 36

1.6.1.1. Oxidación de Aminas Alifáticas Primarias 36

1.6.1.2. Oxidación de Aminas Alifáticas Secundarias 38

1.6.1.3. Oxidación de Aminas Alifáticas Terciarias 38

1.6.2. Oxidación de Aminas Aromáticas 39

1.6.2.1. Oxidación de Aminas Aromáticas Primarias 39

1.6.2.2. Oxidación de Aminas Aromáticas Secundarias 41

1.6.2.3. Oxidación de Aminas Aromáticas Terciarias 42

1.6.3. Oxidación de Oximas 42

1.6.4. Oxidación de Nitrocompuestos Alifáticos 43

1.6.5. Oxidación de Nitroarenos 45

1.6.6. Oxidación de Nitrilos 45

1.6.7. Oxidación de Azidas 45

1.6.8. Oxidación de Piridinas 46

1.7. Oxidación de Compuestos Aromáticos Condensados 46

1.7.1. Oxidación de Naftalenos 46

1.7.2. Oxidación del Antraceno y Fenantreno 47

1.8. Otras Oxidaciones 48

1.8.1. Oxidaciones de aril – alquenos 48

1.8.2. Catálisis Oxidativa de Dimetilanilinas con Alquinos 48

1.8.3. Amidación Catalítica de C –H Alílicos y Bencílicos 49

1.8.4. Conversión de N-Acil Aminoácidos en Imidas 49

1.8.5. Oxidación de Carbamatos 49

1.8.6. Oxidación de Alquilbencenos 49

2. Reacciones de Reducción

2.1. Reducción de Enlaces Múltiples C – C 51

2.1.1. Hidrogenación Catalítica 51

2.1.1.1. Sistema Reductor H2, Pd/C 51

2.1.1.2. El catalizador de Lindlar 52

2.1.1.3. Níquel – Raney 53

2.1.1.4. Catalizadores de Wilkinson 53

2.1.2. Reducción con NBSH 54

2.1.3. Otros Reductores Catalíticos de Alquenos 56

2.1.3.1. Metales Disueltos en Amoníaco Líquido 56

2.1.3.2. Soluciones de Na o Li en Amoníaco líquido 56

2.1.3.3. La Reducción de Birch 57

2.1.4. Metalación Reductora de 1,2 – Diarilarenos 60

2.2. Reducción con Diborano 60

2.3. Los Hidruros Metálicos como Reductores 61

2.3.1. Hidruro de Diisobutilaluminio (DIBAL) (DIBAL – H) 61

2.3.2. Silanos 61

2.3.3. Acción del Hidruro de Aluminio 62


2.3.4. Resina de Intercambio de Borohidruro (BER) 62

2.3.5. Reducción Catalizada por Rh/C 63

2.3.6. Reducción Catalizada por Complejos de Rutenio (Ru) 63

2.4. Halogenuros de Alquilo y Arilo como Sustratos 63

2.4.1. Descomposición de un Compuesto de Grignard 64

2.4.2. Reducción con Metales (Método de la Disolución de Metales) 64

2.4.3. Deshalogenación por Hidrogenación Catalítica 65

2.4.4. Reducción con Cianoborohidruro de Sodio (NaBH3CN) 67

2.4.5. Reducción con Silanos 8

2.4.6. Reducción con Hidruro de Diisobutilaluminio (DIBAL) (DIBAL – H) 72

2.4.7. Agentes Reductores derivados de Indio 72

2.4.8. Reducción con Resina de Intercambio de Borohidruro (BER) 73

2.4.9. Reducción con Ioduro de Samario 73

2.4.10. Reducción con Éster de Hantzsch por Catálisis Fotoreductiva 4

2.4.11. Reducción con HCOONH4, catalizada por PdMCM-41 75

2.4.12. Reducción con Hidruro de Litio y Aluminio (LiAlH4) 76

2.4.13. Reducción con NaBH4 77

2.4.14. Reducción Selectiva con BER y Ni(AcO)2 78

2.4.15. Reducción Radicalaria, con Reactivos Orgánicos de Estaño 79

2.4.16. Cloruro de Trietilsilano-Indio(III) como Sistema Reductor 79

2.4.17. Reducción con Dimetilformamida (DMF)/Pd 79

2.5. Reducción de Arenos 80

2.6. Reducción de Alcoholes 81

2.6.1. Reducción Indirecta de Alcoholes 81

2.6.2. Reducción Directa de Alcoholes 81

2.7. Reducción de Compuestos Sulfónicos 84

2.7.1. Reducción con Ácido 3-Mercaptopropiónico y NBS 84

2.7.2. Reducción de Alquil, Vinil y Sulfonatos 85

2.8. Reducción de Epóxidos 86

2.9. Reducción de Aldehídos y Cetonas 86

2.9.1. Reducción del C=O de aldehídos y Cetonas a Alcohol 86

2.9.2. Acoplamientos Reductivos de Aldehídos 98

2.9.3. Reducción de Cetoésteres 99

2.9.4. Reducción del C=O de Aldehídos y Cetonas a Metilenos 99

2.9.5. Hidrogenación y Metilación de Aldehídos 104

2.9.6. Desoxigenación de Aldehídos y Cetonas con PMHS 104

2.9.7. Desoxigenación de Aldehídos y Cetonas con NaBH4 y LiAlH4 105

2.9.8. Desoxigenación de Aldehídos y Cetonas a través de Desulfurización 106

2.10. Compuestos α,β-insaturado Carbonílicos como sustratos 106

2.10.1. Reducción con NiCl2/Li, polímeros 107

2.10.2. Reducción con Na/NH3Líq. 107

2.10.3. Reducción con LiAlH4 107

2.10.4. Reducción con NaBH4 107

2.10.5. Reducción con Silanos 108

2.10.6. Reducción con Éster de Hantzsch 109

2.10.7. Reducción con Catecolborano 110

2.10.8. Reducción Regioselectiva de α,β - Insaturado carbonilos 111

2.10.9. Agente Reductor “Selectride” 111

2.10.10. Hidrogenación Catalítica 112

2.11. Los Alquinoil ésteres como Sustratos 116

2.12. Reducción de Ácidos Carboxílicos y sus Derivados 117

2.12.1. Reducción de Ácidos Carboxílicos 117

2.12.2. Reducción de Ácidos α,β – insaturado Carboxílicos 118

2.13. Reducción de Ésteres 119

2.13.1. Reducción Catalítica de Ésteres 119

2.13.2. Reducción Química de Ésteres 119

2.13.3. Reducción de Ésteres a Éteres 121

2.13.4. Reducción de β – Cetoésteres 122

2.14. Reducción de Haluros de Ácido Carboxílico 123

2.14.1. Hidrogenación con Catalizador de Lindlar 123

2.14.2. Tris(Trimetilsilil) Silano 123

2.14.3. La Reducción de Rosenmund 123

2.15. Reducción de Amidas 123

2.15.1. Reducción de Amidas Primarias 123

2.15.2. Reducción de Amidas Secundarias 124

2.15.3. Reducción de Amidas Terciarias 125

2.16. Reducción de Compuestos Nitrogenados 126

2.16.1. Reducción de Compuestos Nitroaromáticos a Compuestos Nitroso 126

2.16.2. Reducción del Grupo nitro y Nitroso a Azo y Azoxicompuestos 126

2.16.3. Reducción de Nitroaromáticos y Nitroso Compuestos a Hidroxilaminas 127

2.16.4. Reducción de Nitrocompuestos a Anilinas 129

2.17. Aminación Reductiva 132

2.17.1. Hidrogenación Catalizada por Sales de Iridio 132

2.17.2. Hidrogenación con Ácido Fórmico 133

2.17.3. Hidrogenación Catalizada por Complejos de Rodio-Ditiolato 133

2.17.4. Hidrogenación Catalizada por Complejos de Ir (III) 133

2.17.5. Reducción con Boroacetato de Sodio HB(AcO)3Na 134

2.17.6. Aminación Reductiva de Cetonas Catalizada por Ti(IV) 136

2.17.7. Aminación Reductiva de Aldehídos Catalizada por Nanopartículas de Ni 136

2.17.8. Hidroaminación de Alquinos 137

2.17.9. Formación de Aminas a Partir de Alcoholes 137

2.18. Reducción de Diazocompuestos 139

2.19. Reducción de Azidas 139

2.19.1. Hidrogenación Catalítica de Azidas 139

2.19.2. Reacción de Staudinger 139

2.19.3. Reducción con Hidruros Metálicos 140

2.20. Reducción de Nitrilos 140

2.21. Otras Reducciones 143

Índice de Acrónimos y Abreviaciones 156 Bibliografía. 159


“El valor, es el comienzo de la acción, pero la

casualidad es la dueña del final ". Demócrito.

En general los conceptos precisos que se tienen de oxidación y reducción en la química inorgánica, son igualmente válidos en química orgánica, no obstante, los mismos no pueden trasladarse mecánicamente al campo de la química orgánica, debido a la naturaleza covalente y/o polar de los enlaces predominantes en esta última.

Sin embargo, se han desarrollado conceptos alternativos y/o complementarios adecuados a la química orgánica sobre la oxidación y la reducción, los cuales pueden resumirse en los siguientes términos:

Las reacciones que originan nuevos enlaces, generalmente con el hidrógeno o los metales,

deben de entenderse y tomarse como reducciones.

La abstracción de hidrógeno de una molécula, para formar enlaces múltiples ó para producir

nuevos enlaces entre el carbono y elementos más electronegativos que éste, tales como

halógenos, oxígeno, nitrógeno y azufre, se toman como oxidaciones

Por otro lado, todas las reacciones de oxidación y reducción, debe sobreentenderse que se hallan comprendidas dentro de los grupos de reacción grandes, tales como: Adición, Sustitución, Eliminación, etc.

1. Reacciones de Oxidación

En general se puede afirmar que todos los agentes oxidantes aplicados en la química inorgánica, son también útiles en química orgánica, bajo condiciones adecuadas de control, para evitar la destrucción de la molécula. Los sistemas de oxidación más comunes, comprenden las siguientes alternativas:

Pirólisis catalítica

Reactivos basado en un metal: Reactivos de cromo, manganeso, estaño, Hierro, Rutenio y

otros metales.

Reactivos basados en no metales: Dimetil sulfóxido (DMSO) activado, peróxidos y perácidos,

oxígeno/ozono y otros.

Epoxidaciones

1.1. Formación de enlaces múltiples C-C.

Las reacciones de deshidrogenación se llevan a cabo haciendo pasar vapor del sustrato, que normalmente son alcanos, cicloalcanos, alquenos y ciclooalquenos, sobre el lecho caliente de un catalizador sólido específicamente preparado.

Cr2O3 - Al2O3

500 ºC

Cr2O3 - Al2O3

calor

Los alcanos que contienen cadenas de seis o más átomos de carbono, sufren deshidrociclación, que los convierte en aromáticos. Un ejemplo es la producción comercial del tolueno.

Cr2O3 - Al2O3

450ºC

Los compuestos alicíclicos que contienen ciclos de seis eslabones, se aromatizan, cuando se calientan en presencia de catalizadores de hidrogenación, como el Pt, Pd o con sustancias fácilmente reducibles, como Se, S, Cloranil (Tetracoloro-benzoquinona) y DDQ (Dicloro- Diciano- Quinona).

Pd, C vegetal

200 ºC+ 2 H2

Tetralín Naftaleno

S

230 ºC+ 5 H2S

1,3-dimetildecalin

Con frecuencia, la denominada “aromatización”, es la última etapa en la obtención de sistemas aromáticos complejos, a partir de materias primas alifáticas o alicíclicas. Otra aplicación interesante de la deshidrociclación se encuentra en la síntesis de los hidrocarburos polinucleares.

catalizador óxido

625 ºC

o - terfenil Trifeni leno

En algunas estructuras no es necesario el uso de catalizadores. Así una diarilcetona que contenga un grupo metilo o metileno en posición orto respecto al carbonilo, cuando es calentada a temperaturas altas se cicla, esta formación de compuestos polinucleados se conoce como reacción

de Elbs.

O

calor

- H2O

O

calor

- H2O

calor

- H2O

O

1,2 - benzantraceno(2-meti lfenil)(naftalen - 1 - il)metanona

1.2. Formación de enlaces C – O

Los compuestos orgánicos que contienen enlaces C – O, forman una serie continua con respecto al nivel de oxidación, como puede verse a continuación:

- CH3 - CH2OH -CHO - COOH O=C=O

1.2.1. Oxidación de Hidrocarburos

Una oxidación completa de un compuesto orgánico, que sólo contiene C e H, es sinónimo de la combustión de dicho compuesto, y esto produce en todos los casos CO2 y H2O. La oxidación de los hidrocarburos en aire a bajas temperaturas, son difíciles de controlar, debido a que las mismas son reacciones de radicales libres, estas oxidaciones son selectivas en las posiciones adyacentes a los dobles enlaces. Algunos ejemplos útiles son los siguientes:

O2

cat.: CuCl2

CHO


O2, catalizador

OOH O OH

+

no aislable

Por otro lado, la facilidad de oxidación de los anillos aromáticos varía considerablemente, en el caso de los arenos que contienen grupos alquílicos, los mismos son fáciles de ser oxidados a ácidos carboxílicos y si los grupos alquilo son ramificados, unidos al anillo bencénico, como el caso del cumeno, la oxidación con el oxígeno del aire forma fenoles y como subproducto acetona (Es muy frecuente el error de proponer como producto de oxidación del cumeno al ácido benzoico, lo cual es totalmente incorrecto). En el caso del t-butilbenceno, sencillamente no ocurre la oxidación del alquilo.

O2

O-O-HOH

+O

ácido

KMnO4COOH

álcali

Cl

COOH

Cl

CrO3

o - clorotolueno ác. o - clorobenzoico

HOOC COOH

O OH

mesitileno ácido trimésico

KMnO4

álcali

KMnO4

álcali

COOH

COOH

La facilidad de oxidación de los anillos aromáticos varía considerablemente, así, en condiciones drásticas el benceno se oxida a anhídrido maleico, mientras que uno de los anillos del naftaleno lo hace mucho más rápidamente y el antraceno se oxida con mucha facilidad a 9,10 – antraquinona.

O2, V2O5

450º C

O

O

O

+ 2 CO2

Anh. maleico

KMnO4

baseO

O

OAnh. Ftálico

CrO3

CH3COOH

O

O9,10 - Antraquinona

Las cadenas laterales alquílicas en el benceno, pueden ser oxidadas por algunos reactivos específicos sin causar gran degradación del esqueleto carbonado.

+ 2 CrO2Cl2 .(CrO 2Cl2)H3O

+

CHO

+ Cr(III)

p - xileno p - tolualdehido

Un ejemplo de este tipo de reacciones lo constituye la reacción de Etard, en la que un grupo metilo se oxida a aldehído con cloruro de cromilo.

El método más conveniente para la introducción de un grupo hidroxilo alcohólico en posición alfa en un núcleo aromático es el que utiliza la bromación de la cadena lateral seguido de hidrólisis básica.

NBr

O

O

, CCl4

peróxido de benzoilo

CH2Br

K2CO3, H2O

CH2OH

1-hidroximetilnaftaleno1-metilnaftaleno

La N–bromosuccinimida (NBS), puede generar desplazamientos de los dobles enlaces, generando preferentemente estructuras alílicas

NBr

O

O

, CCl4

BrBr

1,6 -dibromo-2,4-hexadieno

1.2.2. Oxidación del enlace olefínico

Las reacciones de oxidación de dobles enlaces presentan importancia en síntesis y en reacciones de degradación. Las siguientes son las reacciones de mayor significación:

1.2.2.1. Hidroxilación. La hidroxilación olefínica, para formar un alcohol, presenta las siguientes

alternativas:

Adición de H2SO4 e hidrólisis. Este método es uno de más clásicos, el ácido sulfúrico, no

debe ser concentrado y tampoco muy diluído.

H2SO4 45%

frío OSO3H

H2O

calor OH+ H2SO4

Oximercuración–Desmercuración. Los alquenos reaccionan con acetato

mercúrico en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua, para producir compuestos

hidroxialquilmercúricos.

Estos compuestos pueden reducirse a alcoholes tratándolos con borohidruro de sodio

(NaBH4).


Hg(OOCCH 3)2

H2O/THF OH

HgOOCCH3 + CH3COOH

NaBH4/NaOH, desmercuración

OH

oximercuración

+ Hg + CH3COOH

La oximercuración - desmercuración es altamente regioespecífica. La orientación neta

de la adición del –OH del agua, se realiza de acuerdo con la regla de Markovnikov.

Hg(AcO)2

H2O/THF

HgAcOOH

NaBH4

NaOH

OH En esta reacción rara vez se

producen rearreglos del

esqueleto carbonado. Ejem.

1) Hg(AcO)2 /THF - H2O

2) NaBH4/NaOH

OH

Cuando la reacción de mercuración–desmercuración se lleva a cabo en disolvente

nucleofílicos distintos al THF – H2O, se produce una solvólisis. Si el solvente es alcohol,

se formarán éteres.

Hg(AcO)2

HgAcO

EtOHEtO

HgAcO

NaBH4

EtO

NaOH

Si los alcoholes que se utilizan como sustratos son terciarios, el acetato de mercurio se

sustituye por el trifluoroacetato mercúrico, Hg(OOCCF3)2.

Hidroboración – Oxidación. La adición de las especies OH- e H+ provenientes del

agua, a un doble enlace, también se lleva a cabo en el laboratorio, mediante el uso de

hidruro de boro (BH3)2, llamado comúnmente como DIBORANO.

1/2 (BH3)2

B

3

H2O2, NaOH OH +3 H3BO3

Las reacciones de Hidroboración son regioespecíficas y el resultado neto de la

Hidroboración-oxidación es una aparente adición anti-Markovnikov del agua al doble

enlace, formando los alcoholes menos sustitutídos.

Hidroboración de Cicloolefinas. La hidroboración de cicloolefinas con altos

rendimientos, se consigue utilizando el boro hidruro de cinc, Zn(BH4)2, para formar

diversos productos, dependiendo del reactivo que se haga uso, en la segunda etapa del

proceso. Aldrichimica Acta Vol. 31, Nº 1 1998.

Zn(BH4)2

reflujo 1 h

BH

2

1) MeOH

2) CHCl 3, MeONa

O

(8O%)

Las aplicaciones sintéticas de esta reacción resultan ser muy útiles, como puede verse

en los siguientes ejemplos:

Zn(BH4)2

THF, ref, 5h

BH

Zn(BH4)2

THF, ref, 5h

B

Zn(BH4)2

THF, ref, 5hBH

(90%)

Zn(BH4)2

2

BH+ BH3

BH

H

H2O2

NaOH

OH

CH2

H

Reacción de Prevost: Ag(PhCO2)2I2. Esta reacción permite acetilar uno de loa átomos

de arbono que forma el doble enlace e hidroxilar el otro átomo de carbono, con una

esterepquímica cis. Se utiliza I2 como catalizador

Ag(PhCOO)2, I2

AcOH

OAcAcO

Ag(PhCOO)2, I2

AcOH, H2O

OHAcO

Hidroxilación con AlH3/TiCl4/O2. El hidruro de aluminio se utiliza junto al tetracloruro de titanio y oxígeno molecular, para hidroxilar las olefinas, en una reacción similar a la hidroboración.

1) AlH3, TiCl4

2) O2

OH90%

1.2.2.2. Dihidroxilación. La dihidroxilación de los enlaces olefínicos, puede generar isómeros cis y

trans–dihidroxilados.

Cis-dihidroxilación. Los métodos para obtener los isómeros cis, son los siguientes:

o Permanganato de potasio neutro: KMnO4/H2O

KMnO4

H2OOH OH producto cis

o Tetróxido de Osmio: OsO4

o El mecanismo de esta reacción propuesto, muestra la formación de un intermedio

inestable que se transforma en el cis – diol respectivo:

OsO 4

NMO

O

Os

O

O

O

OH

OHCis

Uso de óxido de amina terciaria como catalizador (NMO: N-Metilmorfolina-N-óxido)

TL 1976, 1973.


OHO

O OsO 4, NMO

OHO

O

OH

OHTL 1983, 24, 2943, 3947

Estereoselectividad de la reacción:

R4

R3

ROH

R2

OsO 4

OsO 4, NMO

R4

R3

ROH

R2

OH OH

La cis-hidroxilación con OsO4, es favorecida o se produce preferentemente en los

enlaces C = C, más ricos en electrones

X

OsO 4

X

OHOH

X

OHOH

+

X = OH 80 : 20

OMe

OAC

NHSO2R

98 : 2

99 : 1

60 : 40

Grupos que dirigen la dihidroxilación. La presencia de ciertos grupos, como los –OH, -

CONHR, sulfóxidos, nitros y sulfoximinas, en cierto modo direccionan la posición espacial

de los grupos –OH, que se adicionan al enlace olefínico. En general estos grupos, hacen

que los -OH que se adicionan, lo hagan en el mismo plano que ellos se encuentran,

originando de este modo un estereoisómero predecible. Chem. Rev. 1993, 93, 1307.

o Efecto de los hidroxilo

O

OH

OsO 4

piridina

O

OH

OH

OH

+O

OH

OH

OH

3 : 1

OH

OsO 4, Et2O

OHOH

OH +OH

OH

OH

(86 : 14) En cambio si el grupo –OH, es sustituído por TMSO, Los –OH, que se adicionan al

doble enlace lo hacen exclusivamente en otro plano.

O

TMSO

OsO 4

piridina

O

TMSO

OH

OH

o Efecto de las amidas

AcO

MeS

NH

O

OAc OsO 4

AcO

MeS

NH

O

OAc

OH OH

o Efecto de los grupos sulfóxido.

S

OOMe

OsO 4 S

OOMe OH

OH (2 : 1)

o Efecto de los grupos nitro

O2N

N

N

N N

NHR1) OsO 4

2) acetona, H+ O2N

N

N

N N

NHR

O O

o Efecto de las sulfoximinas. Las sulfoximinas, se sobreponen a un grupo –OH

existnte en la estructura y dirigen a los –OH que se adicionan a un plano distinto al

que se encuentran.

OHS

MeN

O

Ph OsO4, R3NO

OHS

MeN

O

Ph OH

OH

calor

OH

OH

O

Niquel Raney

OH

OH

OH

Trans - Dihidroxilación

o Peroxidación e hidrólisis. La trans–dihidroxilación ocurre en dos etapas,

primero la olefina se oxida con un perácido, para formar un epóxido que luego

es abierto por una simple hidrólisis ácida

+ (Ar)RCOOOH

O

+(Ar)RCOOH

H3O+ OH

OH

o Peroxidación y acidificación con HCOOH. Ls olefina puede sser epoxidada

con peróxido de hidrogéno, que al ser tratada con ácido fórmico, genera un

compuesto trans – dihidroxilado.

H2O2

HCOOHO

H+

H2O

OH

OH


1.2.2.3. Oxidación de Wacker. El proceso industrial de obtención al acetaldehído a partir de la

oxidación de etileno, empleando cloruro de paladio y cobre como catalizadores y oxígeno

molecular como oxidante, es conocido como la oxidación de Wacker. La reacción ha sido

ampliamente desarrollada para la oxidación de alquenos terminales para formar metil-

cetonas. J. Smidt et al., Angew. Chem.. Int. Ed.. 1, 176 (1959).

PdCl2

CuCl2, O2 H

O

PdCl2

CuCl2, O2

RR

O

Esta reacción se ha aplicado a los hidroxi–α,β- insaturado ésteres y otros sustratos como

los alquinos. Cuando la reacción se realiza a escala de laboratorio, la reacción es

conocida como la oxidación de Wacker-Tsuji:

n - C6H17

PdCl2, CuCl, O2

DMF, H2O n - C6H17

O

Una oxidación del tipo Wacker, ocurre cuando se oxida un alquino interno, para producir

1,2 – dicetonas, usando oxígeno molecular. W. REn, Y. Xia, S. J, Ji, Y. Zhang, X. Wan, J.

Zhao. Org. Lett., 2009, 11, 1841 – 1844.

R1

R

5 mol% PdBr20.1 eq. CuBr2, O2, (1 atm)

Dioxano/H2O (5:1)

60ºC, 24 hO

RR

1

O

Esta reacción también permite una oxifuncionalización eficiente y conveniente de olefinas

terminales como lo reportan. T. Mitsudome, T. Umetani, N. NOsaka, K. MOri, T. MIzugaki,

K. Ebitani, K. Kaneda. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 481 -485.

BrR1

R +

1) 3 mol% PdBr2 (PhCN)2

DME, 0ºC ----- r.t. 6h

2) 1 eq. CuCl, H2O

O2 (1 atm), r.t., 24 h

Br

R1

R

O

adicionar

cada 30 min 1.2.2.4. Hidroformilación (Reacción oxo)

Las olefinas terminales, pueden ser oxidadas, con una mezcla de gases de CO/H2, sales

de de Co(II) como catalizador y la apliación de presión a una temperatura un poco mayor

a los 110ºC.

R + CO + H2

HCo(CO) 4

2000 psi, 110 - 150ºCR

CHO+ isómeros

1.2.2.5. Escisión de enlaces olefínicos

Ozonólisis

O3, CH2Cl2

- 78ºC

OO

OO

O O

Ph3P:O O+

NaBH4

OHRCOOH

H2O2

Oxidación destructiva

KMnO4/OH-

O O+

Ruptura oxidativa de olefinas para producir cetonas y/o aldehídos

O

O

AcO

OsO 4O

O

AcO

OH

OH

NaIO4O

O

AcO

O

OH2O

O

O

O

O

OH

JACS 1984, 105, 6755

NMO

Escisión de dioles (ruptura del glicol)

Dos reactivos, ácido metaperiódico (o ácido periódico) y el tetraacetato de plomo

rompen los 1,2 dioles suavemente para formar compuestos de carbonilo.El mecanismo

de estas reacciones, no están del todo esclarecidos y continúan en discusión. Mientras

unos proponen la formación de ésteres cíclicos como compuestos intermedios; otros

proponen mecanismos heterolíticos no cíclicos.

Por otro lado estos reactivos se complementan, ya que el tetraacetato de plomo es

soluble en disolventes orgánicos y el ácido periódico (o metaperiódico) lo es en agua.

i. Escisión de 1,2-dioles con HIO4

OH

OH

HIO4

I

O

O

O

OOH

O O+

ii. Escisión de 1,2-dioles con Pb(CH3COO)4

OH

OHPb

O

OH3CCOO

OOCCH3

O O

+Pb(O2CCH3)4

1.2.2.6. Epoxidación. Los epóxidos son reactivos intermedios importantes en la síntesis

orgánica, puesto que los mismos pueden ser abiertos con diversos nucleófilos, tanto en

medio ácido por el lado del carbono con mayor impedimento estérico y en medio básico,

por el carbono que presenta menor impedimento estérico. Originándose de este modo

una gama amplia de sustratos.

Epoxidación de alquenos. Una reacción común de formación de epóxidos, comprende

la reacción de un alqueno con cloro acuoso, seguido por el tratamiento con una base, otro procedimiento, consiste en poner en equilibrio un alqueno con el oxígeno del aire, catalizado por plata metálica.

Cl2

H2OCl OH

OH-

Oalqueno clorhidrina epóxido

Sin embargo en la mayoría de las síntesis de laboratorio se utilizan peroxiácidos, como el ácido peroxibenzoico y el ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA o m-CPBA).


R OO

H

O

OO

H

O

OO

H

O

Cl

peroxiácido ác. peroxibenzoico ác. m - cloroperoxibenzoico

La adición del oxígeno del perácido, tiene una geometría anti, por lo cual al hidrolizarse un epóxido se forman dioles anti.

Epoxidación electrofílica con Dimetildioxirano (DMDO). El DMDO es un oxidante

fuertemente electrófilo. La oxidación ocurre en condiciones suaves con sustratos

olefínicos ricos en electrones (nucleófilos). Se utiliza normalmente la acetona.como

disolvente.

DMDO

OOPh

+cis

estereoespecíf ica

epoxidación

Ph

O

cis

+ acetona

> 95%

Preparación del DMDO: O "oxone"

H2O, NaHCO3DMDO

OO

Epoxidación nucleofílica. Este tipo de epoxidación requiere de sustratos olefínicos

conjugados con grupos atractores de electrones, que logran generar que el carbono

beta (β) al grupo atractor tenga una carga parcialmente positiva (electrófilo), que orienta

la formación del epóxido. O

C5H11

COOH

R3SiO

30% H2O2

MeOH, NaOH

- 40º

O

C5H11

COOH

R3SiO

O

Epoxidación de alcoholes alílicos. La epoxidación de Sharpless, presenta alta

regioselectividad en los alcoholes alílicos y homoalílicos y no epoxida los dobles enlaces aislados y la epoxidación ocurre estéreo selectivamente respecto a la cantidad de alcohol.

El catalizador en la reacción puede ser cualquiera de los siguientes compuestos: VO(acac)2; Mo(CO)6; Ti(OiPr)4 y el oxidante puede ser una de los peroxiácidos siguientes: tBuOOH; PhC(CH3)2OOH. (Comprehensive Organic Synthesis 1991, vol 7, 389 - 438). También se puede revisar estas epoxidaciones en: Chem. Rev. 1989, 89, 431. Aldrichimica Acta 1979, 12, 63.

OH

VO(acac)2

tBuOOH OHO

Un estudio comparativo de la acción de los catalizadores (Synthesis 1986, 89 Org. React. 1996, 48, 1-299), puede verse en el siguiente cuadro:

(CH2)n

OH

(CH2)n

OH

O

ring size VO(acac)2 mCPBAMoO2(acac)2

5

6

7

8

9

> 99 %> 99 %

> 99

> 99

97

91

-----

98

95

42

3

84

95

61

< 1

< 1

Otra variante de esta reacción se presenta con un nuevo sistema catalizador para la epoxidación asimétrica de alcoholes alílicos, la misma se ha desarrollado con alta enantioselectividad para olefinas Z. La carga de catalizador es cerca de 1 mol%, las temperaturas de reacción alrededor de 0 ° C ó a temperatura ambiente durante un tiempo más corto, se hace uso de una solución acuosa de terc-butilo hidroperóxido (TBHP) anhidro como oxidante aquiral. (W. Zhang, A. Basak, Y. Kosugi, Y. Hoshino, H. Yamamoto, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 4389-4391).

R1

OH

R2

R

1 mol % VO(OiPr)

2 mol% ligando

1.5 eq. tret-butilhidroperóxido

(70% eq.)

CH2Cl2, 0ºC, 12 - 18 h

R1

OH

R2

R

O

Otras reacciones de epoxidación, toman en cuenta a los aldehidos y cetonas como sustratos, que reacción con iluros de azufre, para producir epóxidos. Igualmente la condensación de Darzens, forma epóxidos.

R1

OH

R2

R

O

R1

OH

R2

R

R1OH

R2

R

O

Si

(S/S) - dietiltartrato

( - ) - DET

Ti(OCH(CH3)2)4

OOH

Re

(R/R) . dietiltartrato

(+) - DET

Ligando:

OH

CHP2O

OH

O CHPh2 Sistemas homoalílicos:

OH OH

O

Apertura del anillo de epoxi- alcoholes:

R OHAE

R OH

OREDAL

DIBAL

R OH

OH

R OH

OH

1,3 - diol

1,2 - diol


Método de epoxidación Olefinas

Reactivos Electrofílicos:

m - CPBA Olefinas ricas en electrones. Alílicos o homohalílicos

DMDO La mayoría de las olefinas son epoxidas

Reactivos que requieren un grupo direccionador:

VO(acac)2/TBHP Bueno para alcoholes alílicos y homoalílicos

Ti(O’Pr)4/TBHP/DET Formas asimétricas de epoxidación de alcoholes alílicos y homoalílicos.

Reactivos Nucleofílicos:

TBHP/NaOH Sistemas α,β – insaturado carbonilos

Tabla No. 01. Resúmen de reacciones de epoxidación a partir de olefinas (Tomado de Burkhard König, Institut für Organische)

1.2.2.7. Oxidación alílica con SeO2. Las olefinas que cuentan al menos con un grupo metileno

del tipo alílico, pueden oxidarse al correspondiente alcohol alilíco con buenos

rendimientos haciendo uso del SeO2.

R R1

H

SeO2 R R1

OH

El dirhodio (II) caprolactamato, cataliza efectivamente la oxidación alílica de una variedad de olefinas y enonas con terc-butilo como oxidante terminal. La reacción es totalmente selectiva, tolerante al aire y humedad, y se puede realizar con tan sólo el 0,1% en moles de catalizador en cuestión de minutos. (A. E. Lurain, A. Maestri, A. R. Kelli, P. J. Carroll, P. J. Walsh, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 13622-13623).

Rn

0.1 mol% Rh2(cap)4

5 eq. tBuOOH

0.5 eq. K2CO3

CH2Cl2, r.t. 0.3 - 1 hR

O

n

n = 1, 2

R : H, Alquil, ari l, EWG

NRh

Rh

O

Rh2(cap)4

1.2.2.8. Oxidación de olefinas con tBuOOH y catalizadores. Utilizando el ligando

Quinox y la TBHP acuosa, se produce una oxidación del tipo Wacker, que convierte

eficientemente sustratos tradicionalmente difíciles, tales como alcoholes alílicos

protegidos a los productos de oxidación correspondientes.

Los sustratos que son enantiomeros sufren una oxidación completa con la retención de

configuración del enantiomero. (B. W. Michel, A. M. Camelio, C. N. Cornell, M. S.

Sigman, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 6076-6077).

R

1 - 5 mol%, Pd(Quinox)Cl2

5 eq. K2CO3

12 eq. tBuOOH (70% acuo)

CH2Cl2 0ºC, 5 min, rt. 0.3 - 20 h

R

O

NO

N

Quinox:

R: alquil, aril o CH(OPG)R’

Otro sistema catalizador de ruptura oxidaiva de alquenos, lo forman las sales de oro (I) y neocuproine con tert-butilhidroperóxido (TBHP) como agente oxidante, para formar aldehidos y/o cetonas como productos. (D. Xing, B. Guan, G. Cai, Z. Fang, L. Yang, Z. Shi, Org. Lett., 2006, 8, 693-696.)

Ar

R R1

H 5 mol % AuCl

5 mol % neocurpoine

2.5 eq. TBHP (70% en tBuOH)

H2O, 90ºC, 3 - 36 h

O

Ar

R

N N

neocuproine:

1.2.3. Oxidación de Alquinos

1.2.3.1. Hidratación de alquinos. Los alquinos terminales al ser hidratados, forman

inicialmente un enol que es inestable en el medio de reacción y se tautomeriza

inmediatamente a una cetona o aldehído, como producto principal.

Ocurre lo anteriormente señalado cuando se cataliza la hidratación con sales

mercúricas en medio ácido y con el hidroborano Idiborano) en medio de un oxidante

suave y una base, respectivamente.

1) Sia2BH

2) H2O2

NaOH

H

OH

enol

H

O

H2O, H2SO4

HgSO4 OHO

1) BH3, THF

2) H2O2, OH-

OH O

H

una metilcetona

un aldehido

Si el alquino es interno y no simétrico, se formará una mezcla de cetonas. También es posible hidratar un alquino, con borohidruro de cinc y H2O2/OH-, para formar alcoholes:

RZn(BH4)2 R

BCH2R

BRCH2 H

H

H2O2

NaOHR

OH

1.2.3.2. Reacciones de ruptura de alquinos

2 HCOOH

ozonólisis

(condiciones reductoras)

R

ozonólisis

(condiciones reductoras)RCOOH + HCOOH


ozonólisis

(condiciones oxidantes)2 CO2

ó KMnO4/calor

R

ozonólisis

(condiciones oxidantes) RCOOH + CO 2

ó KMnO4/calor

1.2.3.3. Reacciones de alquinos con peroxidisulfato de amonio. La oxidación de

alquinos con persulfato de amonio y diseleniuro de difenilo como catalizador en un

medio acuoso conduce a los derivados 1,2-dicarbonílicos o semiacetales a partir de

alquinos terminales. (S. Santoro, B. Battistelli, B. Gjoka, C.-w. S. Si, L. Testaferri, M.

Tiecco, C. Santi, Synlett, 2010, 1402-1406).

Producto t(h) % Producto t(h) %

O

Ph

O

24 75

OH

Ph

O

O

24 55*

O

Ph

O

48 59

OH

H17C8

O

OMe

24 30*

O

Ph

O

Ph

72 85

Br

O

OH

OMe

24 60*

O

H17C8

O

48 57

Me

O

OH

OMe

24 65*

Formación de hemiacetales en presencia de SiO2 y R”OH

Tabla. Nº 02. Oxidación de alquinos con (NH4)2S2O8

R1R

0.1 eq. (PhSe)23 eq. (NH4)2S2O8

H2O/MeCN (3 : 1)

60ºC, 24 - 72 h O

R

O

R1R : Arilo o alquilo

R1: alquilo, Ph, H

1.2.3.4. Carbometalación/oxigenación. Los enoles estereodefinidos, derivados de los

aldehídos, son preparados a partir de alquinos terminales a través de la acción del

Cp2ZrCl2 catalizado por metilaluminato y la oxigenación posterior con las especies

peroxizinc electrofílica y anhidridos carboxílicos. El proceso de carbometalación

/oxigenación, tolera alcoholes libres y heterociclos protegidos, olefinas y nitrilos. (J. R.

DeBergh, K. M. Spivey, J. M. Ready, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 7828-7829).

R0.1 eq Cp2ZrCl 2

1.5 eq. Me3Al (2 M en PhMe)

2.5 mol % H2O, CH2Cl2

oºC ------------- r.t 3.5 - 5h

R

AlMe2

1) 2 eq. MeZnOOtBu

(1 : 2) ó Oº C

2) req Bz2O 0.2 eq Bu3P rt 15 h

R

O

R1

O

1.3. Oxidación de Alcoholes

1.3.1. Oxidación de alcoholes primarios y secundarios.

1.3.1.1. Oxidación con reactivos de cromo. La abstracción por oxidación de los átomos de hidrógeno alfa en los alcoholes primarios y secundarios, puede realizarse con variados reactivos de cromo, los cuales dependen del solvente y el pH del medio de reacción.

OHH2Cr2O7

O

H

H2Cr2O7

O

OH

H2CrO4 H2CrO4

En los procedimientos de laboratorio se usa frecuentemente el ácido crómico, como por ejemplo en el método de Oppenauer, en el que un exceso de una cetona barata se equilibra con un alcohol secundario.

Reactivo de Jones (H2CrO4, H2Cr2O7, K2Cr2O7).

J. Chem. Soc. 1946 39 y Org. Syn. Col. Vol. V, 1973, 310

CrO3 + H2O H2CrO4 ( sol acuosa)

K2Cr2O7 + K2SO4

Cr(VI) Cr (III) (negro) (verde)

Los alcoholes 2º, son transformados a cetonas: R2CHOH

reactivo de

Jones

acetonaO

R

R

Los alcoholes 1º son oxidados a ácidos carboxílicos.

RCH2OH

reactivo de

Jones

acetonaR H

OH OH

RCHOhidratación Jones

reactivo de

acetona R OH

O

El medio ácido, no es un buen camino para grupos y compuestos sensibles al H+, por lo que se recurren a otras opciones como medio de reacción

1) Jones

acetona

2) CH2N2

JACS 1982, 104, 5558

Si OH Si OMe

O

O

OH17C8 OH

O

Jones

acetona O

OH17C8 O

O

JACS 1975, 97, 2870


Oxidación de Collins ( CrO3. 2 piridina) TL 1969, 3363

- CrO3 (anhidro) + piridina (anhidro) CrO3.2piridina

OArO

OH

O

CrO3 . (C5H5N)2

CH2Cl2

OArO

O

O

H

JACS 1969, 91, 44318

- Los alcoholes 1º y 2º son oxidados a aldehídos y cetonas, respectivamente, en

soluciones no acuosas (CH2Cl2) sin sobre oxidación.

- El reactivo de Collins puede ser preparado y aislado o generado in situ. El

aislamiento de los reactivos a menudo conduce a mejores rendimientos.

- Útiles para la oxidación de compuestos sensibles al H+

- Debe utilizarse un gran exceso del reactivo

Clorocromato de Piridinio (PCC, Oxidación de Corey - Suggs). TL 1975 2647

Synthesis 1982, 245 (review)

CrO3 + 6M HCl + piridina pyH+CrO3 Cl-

El reactivo puede ser usado en cantidades estequiométricas w / sustrato.

El PCC se alimenta ligeramente ácido, pero puede ser amortiguada w / NaOAc

JACS 1977, 99, 3864

OH

PCC, CH2Cl2

O

H

PCC, CH2Cl2

O

OOH

O

OO

H

TL, 1975, 2647

Clorocromato de piridin-p-dietilamina: La reacción es específica para la oxidación de

alcoholes bencílicos, aún existiendo otros grupos OH en la molécula, los mismo no son

atacados si están presentes –OH bencílicos.

OH

OH

N HClCrO3Me2N CHO

OH62%

Oxidación de los grupos metileno activos. JOC 1984, 49, 1647

O

PCC, CH2Cl2

O

O

PCC, CH2Cl2

O O O

Reordenamientos oxidativos

PCC, CH2Cl2

OH

JOC 1977, 42, 682

PCC, CH2Cl2

OHO

JOC 1976, 41, 380

Oxidación selectiva de alcoholes alílicos

OH

OH

PCC, CH2Cl2

3,5-dimetil

pirazolO

OH

(87%)

Dicromato de Piridinio. (PDC, Oxidación de Corey – Schmidt). TL 1979, 399.

Na2Cr2O7. 2H2O + HCl + piridina (C5H5N)2Cr2O7

OH

PDC

CH2Cl2

PDC

CH2Cl2COOHCHO

Los alcoholes alílicos son oxidados a α, β–insaturado aldehídos

1.3.1.2. Oxidación con reactivos de Manganeso

Permanganato de Potasio, KMNO4/18-Crown-6 (benceno púrpura)

O

O

O

O

O

O

MnO4K+

JACS 1972 94, 4024

Los alcoholes 1º y aldehídos son oxidados a ácidos carboxílicos CHO

CHOSynthesis 1984, 43

CL 1979, 443

O

COOHJACS 1972, 94, 4024

Permanganato de sodio, (NaMnO4) TL 1981, 1655

Reacción heterogénea en benceno

Los alcoholes 1º son oxidados a ácidos

Los alcoholes 2º son oxidados a cetonas

Los múltiples enlaces no son oxidados

Permanganato de Bario (Ba(MnO4)2), TL 1978, 839 Oxidación de 1º y 2º alcoholes a aldehídos y cetonas. NO hay sobreoxidación


Los múltiples enlaces no son oxidados

Similar en reactividad al MnO2.

Dióxido de Manganeso, (MnO2) Review: Synthesis 1976, 65, 133

Oxidación selectiva de alcoholes α, β –insaturado (alílico, bencílico, acetilénico)

La actividad del MnO2 depende del método de preparación y la elección del disolvente.

Los cis y trans alcoholes alílicos se oxidan a la misma velocidad sin isomerización del doble enlace.

OHOH

OH

MnO2, CHCl 3

62%

OHOH

O

J Chem. Soc. 1953, 2189

JACS 1955, 77, 4145

Los alcoholes alílicos 1º, son oxidados a ésteres α, β –insaturados. OH

MnO2, Hexano

MeOH, NaCN

COOMe

JACS 1968, 90, 5616, 5618

OH

MnO2

ROH, NaCN COOR Acetato de Manganeso (III). α–hidroxilación de enonas. Synthesis 1990, 1119 y TL 1984,

25, 5839.

O

Mn(OAc)3, AcOH

O

AcO

TL 1984 25, 5839

El MnO2, transforma a los alcoholes bencílicos en aldehídos, con buenos rendimientos

O

O

OH

OMe

MnO2, r.t.

CHCl 3

O

O CHO

OMe

1.3.1.3. Oxidación con reactivos de Ruthenio

Tetróxido de Ruthenio (RuO4)

Efectivo para la conversión de alcoholes 1º a RCOOH y alcoholes 2º a cetonas

Oxida enlaces múltiples y 1, 2-dioles

PhOH

O RuO4, NaIO4

CCl4, H2O, CH3CNPh

OHO

O

JOC 1981, 46, 3936

RuO4, NaIO4

CCl4, H2O, CH3CNO

OH

O

O

O

O

TL 1970, 4003

Ph OH

OH

RuO4, NaIO4

CCl4, H2O, CH3CNJOC 1981, 46, 3936Ph

OH

O Ph3P)4RuO2Cl3, RuO2(bipy)Cl2.

Oxida una amplia gama de

alcoholes 1 º y 2 º a aldehídos y

cetonas sin oxidación de enlaces

múltiples.

OH

OH

CHO

CHO

JCS P1 1984, 681.

Tetra- n – propilamonio Perrutenato (TPAP, nPr4N+RuO4

- )

Aldrichimica Acta 1990, 23, 13 Synthesis 1994, 639

Oxidación suave de alcoholes a cetonas y aldehídos, sin sobreoxidación

OSiMe2tBu

OH

MeOOC TPAP

O

N+

O Me

OSiMe2tBu

O

MeOOC

TL 1989, 30, 433

(Ba [Ru(OH)2O3]

Oxida sólo los alcoholes más reactivos (bencílico y alílico)

(Ph3P)3RuCl2 + Me3SiO-OSiMe3

Oxidación de alcoholes bencílico y alílico TL 1983, 24, 2185

1.3.1.4. Oxidación con reactivos de Paladio. La oxidación de alcoholes secundarios

(deshidrogenación) con carbonatos de alilo y catalizada por Pd (0), es un buen método de laboratorio para formar cetonas impedidas. (Oxidación de Tsuji)

OH

R

H R

O CO2

Pd(OAc)2,

CH3CN, 80º C

O

R

H R

O

O

Pd (0)

- CO2

O

R

H R

O

O Pd

O

R

R

TL 1984, 25, 2791. Tetrahedron, 1987, 43, 3903


OH

HOH

OH

OH

O CO2

Pd2(DBA)3.. CHCl3.

OH

HOH

OH

OCH3CN

JACS 1989, 111, 8039

1.3.1.5. Oxidación con reactivos de plata

Ag2CO3 (oxidación de Fetizon) También Ag2CO3/celita Synthesis 1979, 401

Oxidación preferencial de un alcohol 2º sobre un alcohol 1º OH

OH

Ag2CO3, celita O

OH

JCS, CC 1969, 1102

Oxidación sólo de los hidroxilos más reactivos

OOH

OH

Ag2CO3

OO

OH

OH

OH

O

O

Ag2CO3, C6H6O

O

O

O

JACS 1981, 103, 1864

mecanismo: TL 1972, 4445

Óxido de plata (Ag2O)

Oxidación suave de aldehídos a ácidos

carboxílicos RCHO

Ag2O, NaOH

RCOOH

Ag2O, NaOH

JACS 1982, 104, 5557

CHO

Ph

COOH

Ph

El procedimiento normal para la conversión de alcoholes a cetonas y aldehídos en la industria, es la deshidrogenación catalítica. El oxígeno atmosférico convierte los alcoholes primarios en ácidos y los secundarios en cetonas. La reacción es muy lenta, a menos que se añadan radicales libres como iniciadores.

2 CH3OH + O2

Ag

250º C2 HCHO + 2 H2O

OH O

Cu, 250º C

+ H2

ciclohexanol ciclohexanona

OH

CuCrO2

275º CO

H

+ H2

alc. isoamílico Isovaleraldehido

1.3.2. Oxidación de alcoholes terciarios

Para la oxidación de los alcoholes terciaros se requieren condiciones drásticas, ya que implica la ruptura del enlace C–C. Los productos que resultan al reemplazar por oxidación todos los átomos de hidrógeno adicionados a los átomos de carbono son ácidos ó cetonas.

En estas roturas degradativas se usan frecuentemente las soluciones calientes de trióxido crómico, que es la etapa clave del método Barbier–Wieland, para la degradación escalonada de ácidos carboxílicos. Se han efectuado algunas aplicaciones de este método en síntesis.

Ejemplo:

Sintetizar el ácido 6-fenilpentanoico, a partir de la ciclohexanona y reactivos necesarios.

O (CH2)5 COOH

Retroanálisis:

O

OH

MgBr(CH2)4

COOH

(CH2)4

COOH

O

Síntesis:

Zn(Hg)/HCl

CrO31)

2) H3O+

1) Br2/Fe

2) Mg/éter

MgBr

O

OH

(CH2)5 COOH

CH3COOH

calor

1)

2)

1.3.3. Otros agentes oxidantes de alcoholes

DMSO activado. Synthesis 1981, 165; 1990, 857 Organic Reactions 1990, 39, 297

Me

S+

Me

O-

+ E

Me

S+

Me

O

ENu

Me

S+

Me

Nu + E - O

E = (CF3CO)2O, SOCl2, (COCl)2, Cl2, (CH3CO)2O, TsCl, MeCl.

SO3/piridina, F3CSO2H, PO5, H3PO4, y Br2

Nu: R-OH, Ph

-OH, R

-NH2, RC=NOH, enoles

Oxidación de alcoholes 1º y 2º, con DMSO. La oxidación de alcoholes por dimetilsulfóxido

(DMSO), permite la conversión de alcoholes 1º y 2º a aldehídos y cetonas respectivamente.

Una fuente de oxígeno que ha demostrado ser eficaz para la oxidación de alcoholes es el

DMSO. Debido a la naturaleza exotérmica de la reacción, por lo general funcionan a -50 º C

o inferior. Los co-solventes tales como cloruro de metileno o THF son necesarios, puesto

que el DMSO puro se se congela a 18 º.

En algunos casos se añade trietilamina para proporcionar una base adicional. Se debe

tomar en cuenta que este procedimiento de oxidación es muy suave y tolera una gran

variedad de otros grupos funcionales, incluidos los que tienen el nitrógeno oxidable y

átomos de azufre.

OH

DMSO, CH2Cl2

ClCOCOCl, - 60ºCO

H

DMSO, CH2Cl2R

R

H3CO

OH

O

O

(CF3CO)2O, - 60ºCR

R

H3CO

O

O

O


DMSO, CH2Cl2

OH

OHSO3 (Et3N) - 60ºC

OH

O

Oxidación de Swern. (El anhídrido trifluoroacético puede ser utilizado como agente

activador del DMSO).

O

OH

DMSO, (COCl)2

CH2Cl2, Et3N

O

O

Cl

TL 1988, 29, 49

Me

S+

Me

O-

(COCl)2

CH2Cl2, -78º C

Me

S+

Me

O

O

O

Cl

Cl-

- CO, -CO 2

Me

S+

Me

Cl

R2CH-OH

Me

S+

Me

O

R

H

R

Et3N:Me

S

Me

+R

R

O

DMSO, (COCl)2R

OH Et3NR

O

H

Oxidación de Moffatt (DMSO/DCC), JACS 1965, 87, 5661, 5670

Me

S+

Me

O-

CF3COOH

piridina

Me

S+

Me

ONH

N

C6H11

C6H11

R2CHOHMe

S+

Me

OR

R

HR

R

O

N N C6H11H11C6= DCC

Me

S

Me

+

R

OH

H

DCC

DMSO

RO

H+

Me S

Me

OH

COOMe

S

O

DCC/DMSO

CF3COOH, piridina

CHO

COOMe

S

O

JACS 1978, 100, 5565

Oxidación de Corey-Kim (DMS/NCS), JACS 1972, 94, 7586

R1

R2

OH 1) NCS, Me2S

2) Et3NR1

R2

O

Me

S

Me

+ N

O

O

Cl

Me

S+

Me

Cl

N-Clorosuccinimida(NCS)

Oxidación con SO3/piridina. JACS 1967, 89, 5505

Oxida selectivamente los alcoholes menos impedidos

COOMe

OH H

H

CONH2

OH

OH

SO3, piridina

DMSO, CH2Cl2

COOMe

OH H

H

CONH2

O

O

JACS 1989, 111, 8039

Oxidación de Mukayama, BCSJ 1977, 50, 2773

N N

O

N

O

N

O

OH

1) t-BuMgBr, THF

2)

O

O

R

R

OHPrMgBr

THF

R

R

OMgBr

N N

O

N

O

N

R

R

O

Oxidación de Dess-Martín (DMP), JOC 1983, 48, 4155 JACS 1992, 113, 7277

El Dess-Martin periodinane es un reactivo químico utilizado para oxidar alcoholes primarios

a aldehídos y alcoholes secundarios a cetonas. El periodinane tiene varias ventajas sobre

los oxidantes de cromo y DMSO, debido a que se trabaja en condiciones más suaves

(temperatura ambiente, pH neutro), presenta menor tiempo de reacción y tiene

rendimientos más altos. Por otro lado presenta tolerancia de grupos funcionales sensibles, y

posee una larga vida útil.

R

R

O

I

O

OAcAcO

OAc

O

R2CHOH+

I

O

OAc

O

+ 2 AcOH

DMP a. Oxidación llevada a cabo en CHCl3, CH3CN o CH2Cl2

b. Excelente reactivo para alcoholes con impedimento estérico

c. Requiere de condiciones suaves

OH

OR

Dess - MartínO

OR

JOC 1991, 56, 6264

Oxidación vía formación de tosilatos

OH

TsCl

OTs

S+O

-

NaHCO3

150º CO S

+

HH

S

O

H

+


Oxidación de Parikh – Doering

R1

R2

OH

2) SO3.Py, Et3NR1

R2

O1) DMSO

Oxidación de Oppenauer. Synthesis 1994, 1007 Organic reactions 1951, 6, 207

O+

Al

OiPr

OiPr

R1R

2CHOH

(CH3)2C=O

O+

Al-

OiPr

OiPr

O

R1 R2

H R1 R2

O

1.3.4. Oxidación de alcoholes primarios con formación de nitrilos

1.3.4.1. Oxidación con NH4HCO3/(Bu4N)2S2O8/Ni. La oxidación de alcoholes primarios catalizada

por superficies de níquel con peroxidisulfato tetrabutilamonio en presencia de carbonato

ácido de amonio en condiciones básicas acuosas, permite acceder a diversos nitrilos

alifáticos, aromáticos y heterocíclicos, con excelentes rendimientos y alta pureza.

R OH

NH4HCO3/(Bu4N)2S2O8

Cu(HCO 2)2. Ni(HCO2)2

KOH, iPrOH/H2O

RCN

R : Ar, Vinil, Alquil

F.-E. Chen, Y.-Y. Li, Xu M., H.-Q. Jia, Síntesis, 2002, 1804-1806.

1.3.4.2. Oxidación con TCBDA/NH3, H2O. Los alcoholes primarios disueltos en solución acuosa

de amoníaco, pueden transformarse exitosamente en nitrilos por oxidación con el oxidante,

N', N'-tetraclorobenceno-1,3-disulfonamida (TCBDA).

R OH

1,1 eq. TCBDA

30% ac NH3

25ºC, 1.5 - 5 h

NR

TCBDA:

S

NCl2

OO

S

NCl2

O

O

R: Ar, Alquilo

R. Ghorbani-Vaghei, H. Veisi, Síntesis, 2009, 945-950.

1.3.4.3. Oxidación con DIH/NH3, H2O. Varios alcoholes primarios, y las aminas primarias, secundarias y terciarias se convirtieron de manera eficiente en los nitrilos correspondientes con buenos rendimientos por oxidación con 1,3-diyodo-5,5-dimetil (DIH) en solución acuosa de amoniaco a 60 ° C.

R OH

1,5 - 2 eq. DIH

30% ac NH3

oscuro, 60ºC, 3.- 32 h

NR

DIH:

R: Ar, Alquilo

N

N

I O

I

O

S. Iida, Togo H., Synlett, 2007, 407-410.

1.3.4.4. Oxidación con Perruthenato de tetrapropilamonio (TPAP o TPAPR).

El Tetróxido de rutenio solo, es un oxidante muy agresivo, pero su derivado TPAP es un agente oxidante para la conversión de alcoholes a aldehídos y también puede ser utilizado para oxidar los alcoholes primarios hasta llegar al ácido carboxílico a través de un catalizador.

El compuesto químico descrito por la fórmula N(C3H7)4RuO4. A veces conocido como el reactivo de Ley-Griffith. Esta sal se compone del catión tetrapropilamonio y el perruthenato, RuO4-anión.

O

O O

OH

O

O O

O

H

TPAP

N+ RuO O

O

O

TPAP

El mecanismo funciona mediante una oxidación normal del alcohol para el aldehído seguido de hidratación, y una oxidación final.La oxidación genera el agua que se pueden eliminar mediante la adición de tamices moleculares.

El TPAP es caro, pero se puede utilizar en cantidades catalíticas. El ciclo catalítico se mantiene mediante la adición de una cantidad estequiométrica de una co-oxidante tal como N-metilmorfolina N-óxido o el oxígeno molecular.

1.3.5. Oxidación de éteres..

La oxidación de éteres a ésteres, es una reacción que ofrece muchas posibilidades para la modificación de la funcionalidad de compuestos de cadena abierta o sistemas cíclicos.

R OR

1RuO4 R O

R1

O

RuO4

O O

O

Un ejemplo es la conversión de tetrahidrofuranos γ-butirolactonas, o la conversión de di-n-butil éter a n-butirato de n-butil. Los reactivos que producen esta transformación con buenos rendimientos son el

tetróxido de ruthenio y el ácido tricloroisocianúrico.1

1.4. Oxidación de Aldehídos y Cetonas

Los aldehídos son oxidados fácilmente a ácidos carboxílicos por la mayoría de los agentes oxidantes, incluso por el oxígeno del aire. La oxidación al aire es una reacción en cadena. Sustancias tales como aminas aromáticas y los fenoles, inhiben la oxidación al aire.

1.4.1. Oxidación destructiva de cetonas

O OH

HNO3,

OHH

NO2

OH

NO2

COOH

COOH

ác. Adípico (60%)

V2O5

El comportamiento de las cetonas respecto a la oxidación es muy similar al de los alcoholes terciarios. Para romperlas se emplea a menudo HNO3 caliente y permanganato ácido o alcalino.

1.4.2. Oxidación de metil y metiléncetonas

1.4.2.1. Oxidación de Reilly. Las metiléncetonas están sujetas a ataque oxidativo

específico en las posiciones alfa. La oxidación de Reilly con SeO2 conduce a alfa-

dicetonas.

1 MONSON RICHARD S. Advanced Organic Synthesis. Methods and Techniques. Academic Press. New York and

London. pág. 12


O O

O

SeO2

dioxano/calor

SeO2

dioxano/calor

O

CHO

O

Piruvaldehído

(60%)

1.4.2.2. Oxidación del hipohalito. La reacción del hipohalito, es un procedimiento de

oxidación que degrada las metilcetonas a ácidos carboxílicos con un átomo de carbono

menos; algunas metilencetonas se han degradado de una manera similar.

CH3COCl

AlCl3

COCH3

Cl2

NaOH

COOH

ác. p-bifenilcarboxílico

COCH2CH3

NaOBr

NaOHCOOH (64%)

1.4.2.3. Oxidación con ácido nitroso. El ácido nitroso y sus ésteres, convierten las

metilencetonas en alfa-cetoximas, que por hidrólisis producen compuestos 1,2-

dicetónicos.

HONOO O

NOH

HCl, H2O O

Oalcanforalcanforquinona

O OHHONO

O

NO

O

NOH 1.4.2.4. Selenéxidos intermedios. El selenóxido formado a partir del litioenolato de la

ciclohexanona con cloruro de fenilselenio, se elimina fácilmente, lo que produce un

alfa-beta insaturado carbonilo, compuestos de amplio uso en síntesis orgánica. OLi

PhSeCl

THF

O

SePh H2O2

O

Se+

O-

Ph

H

O

- PhSeOH

1.4.2.5. Formación de Lactamas a partir de cetonas. En realidad el método se dá en dos

etapas, en la primera se forma la hdroxilamina, que luego es tratada en medio ácido

para producir la transposición de Beckmann y formar la lactama,

O

NH

ON

OH

NH2OH/H2SO4/NH3

ó NH3/H2O2, TS-I

ó NH3/O2, M-AIPO

H2SO4

1.4.2.6. Oxidación de Rubottom. JOC 1978, 43, 1588

O

LDA, TMSCl

OTMS

mCPBA

TMSOO

H2O

O

OH

1.4.3. Oxidación de aldehídos a ácidos carboxílicos (con AgO2)

AgO2

JACS 1982, 104, 5557

CHO

Ph

COOH

Ph

1.4.4. Formación de nitrilos a partir de aldehídos (reacción de Schmidt)

R O

H

RCN

HN3

H2SO4

+ RN

H

O

H

1.4.5. Oxidación de aldehídos con Oxona, (peroximonosulfato potásico). Tetrahedron 1997,

54, 401

RCHO

oxone

acetona/H 2ORCOOH

1.4.6. Amidación oxidativa de aldehidos. Una amidación oxidativa suave y eficiente de los

aldehídos alifáticos y aromáticos, utiliza las sales de amina hidrocloruradas e hidroperóxido

de terc-butilo como oxidante en presencia de un catalizador de cobre y plata. (W.-J. Yoo,

C.-J. Li, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 13064-13065).

HR

O

+ R'NH2.HCl

1,5 eq1.1. eq. tBuOOH (70% ac)

1.1. eq. CaCO3

1 mol% CuI, 1 mol % AgIO3

MeCN, 40ºC, 6 h

NR

O

H

R'

1.4.7. Alfa-hidroxilación de enonas

Hidroxilación asimétrica.

O

OMe

MeOOCNaN(SiMe3)2, THF

O

N

S

O O

O

OMe

MeOOC

OH

(67%)

Tetrahedron 1991, 47,173

Con acetato de manganeso (III).

O

Mn(AcO)3, AcOH

O

AcO

Synthesis 1990, 119 y TL 1984 25, 5839,


1.4.8. Hidroxilación de enolatos de cetonas, ésteres y lactonas.

Con reactivos de Molibdeno. MoOPH [MoO5. Piridina (HMPA)]. JOC 1978, 43,188

R

R'

O

R

R'

O-

Mo6-

O O

O

O

OL L

THF, -78º C

L: ligante ( PHAL ó AQN)

R

R'

O

OH

Con el Reactivo de Murray (Dioxiranos). Reviews : Chem , Rev. 1989, 89, 1187;

ACR 1989, 27, 205; Org. Syn. 1996, 74, 91.

Oxida los sulfuros a sulfóxidos y sulfonas

Oxida las aminas a amina-N-oxidos

Oxida los aldehídos a ácidos carboxílicos

Produce la Hidroxilación de enolatos:

O

KHSO5

"oxone"O

O

Este reactivo permite epoxidar, olefinas

O

O

O

1) LDA

2) Cp2TiCl2

3)O

OHJOC 1994, 59, 2358

1.4.9. Oxidación de sililenol éteres y enol carbonato de enonas. TL 1995, 36, 3985

O OTMS

Pd(AcO)2

CH3CN

O

O

O

O Pd(AcO)2

CH3CN

O

OTIPS

PhDMF, 0ºC

(NH4)2Ce(NO3)6

O

Ph

1.4.10. Oxidación de enolatos con oxaziridinas.

ON

R1

R3

R2 Tetrahedron 1989, 45, 5703; Chem. Rev. 1992, 92, 919

RR1

Obase R

R1

O

O

N

Ph

PhO2S

R1

NSO2PhO

O

R

Ph

R1

OH

O

R

+ PhSO2N=CHPh

RR1

OR1

O

R

Ph NHSO2Ph

+ PhSO2N=CHPh

Se puede preparar el siguiente subproducto, con buenos rendimientos si se utilizaría una oxaziridina voluminosa como la oxaziridina del alcanfor.

1.4.11. Oxidación de α, β-insaturado aldehídos a α, β-insaturado ácidos. Para esta

Interconversión de grupo funcional se utiliza los iones clorito. Tetrahedron 1981, 37,

2091.

CHO

OBn

NaClO2

NaH2PO4

tBuOH, H2O OBn

OH

O-Cl

-O

-H

COOH

OBn

- HClO2

1.4.12. Epoxidación de α, β-insaturado cetonas, aldehídos y ésteres

Un nuevo y simple método se describe para la oxidación en un solo paso de α, β-enonas al

1,4-enediones con buenos rendimientos. Para ello se utiliza t-butilhidroperoxido como oxidante

estequiométrico y el 20% de Pd (OH)2 sobre carbono como catalizador. Los mismos reactivos

se han utilizado para convertir cetales de etileno de α, β-enonas a cetales monoetilenglicol

correspondientes de 1,4-enediones.( J.-Q. Yu, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125,

3232-3233).

R

Y

R1

5 mol % Pd(OH)2/C(20%)

5 eq. tBuOOH, 0.5 eq. K2CO3

CH2Cl2 4 - 24ºC, 36 - 72 h R

Y

R1

O

E ó ZY : O, -OCH2ch2O -

En condiciones básicas,

catalizado por triton B.

(CH2)n

O

tBuOOH

triton B, C6H6

(CH2)n

O

O

JACS 1958, 80, 3845

La adición catalítica asimétrica de grupos alquilo a cetonas en condiciones altamente

concentradas y libre de solventes permite la disminución en la carga de catalizador en un

factor de 2 - a 40 veces en comparación con las condiciones de reacción estándar empleando

tolueno y hexano.

R1

O

n

+ Me2Zn

2 eq.

NH NH SSO

O O

O

OHOH

0.5 mol %

R1

OTi(O-iPr)3

n

4 eq TBHP

5.5. M en decanoR

1

OH

On

1.2 eq. Ti(O- -iPr)4

libre de dolvente, rt, 44 - 45 h


El uso cíclico de enonas conjugadas, sin disolventes, además de la adición asimétrica de

alquilos es seguida de una epoxidación diastereoselectiva del enlace olefínico con solución

5,5 M decano en solución de terc-butil hidroperóxido, generándose epoxi alcoholes.( S.-J.

Jeon, H. Li, P. J. Walsh, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16416-16425.)

En condiciones básicas suaves con mCPBA

O

O

H

COOMe

mCPBA, NaHPO3

O

O

H

COOMeO

TL. 1988, 23, 2793

Una reacción catalítica de epoxidación asimétrica de diferentes ésteres α, β-insaturados a

través de una adición conjugada de un oxidante con un catalizador quiral de ytrio – biphenildiol

como ligante, produce los correspondientes α, β-epoxi ésteres con un rendimiento de hasta

97%.(H. Kakei, R. Tsuji, T. Ohshima, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 8962-

8963).

R OEt

O catalizador (ligando)/Y(O-iPr)3/Me3As=O

2 - 10 mol %

( 1 : 1 : 1)

1. 2 eq TBHP (4M en tolueno)R OEt

OO

Ms 4 Aº, THF, rt, 20 - 71 hR : alquil , aril

OO

O

ligando:

Se ha desarrollado con éxito un proceso eficiente de peroxidación y epoxidación

enantioselectiva, de sustratos cetonas alfa, beta – insaturadas con hidroperóxidos, catalizados

por quinina. Este método abre nuevas posibilidades en la síntesis asimétrica de peróxidos y

epóxidos quirales. (X. Lu, Y. Liu, B. Sun, B. Cindric, L. Deng, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130,

8134-8135.)

R R1

O

R R1

OOOR"

+ HOOR"

1.2 eq0.1 eq catalizador

0.3 eq. TFA

Tolueno

0 a 23ºC, 2 - 24 hR" : C(CH3)3, C(CH 3)2Ph

N

H

NH2

N

MeOcatalizador:

1.4.13. Epoxidación de Henbest. Epoxidación dirigida por un grupo polar.

NH

O

Ph

mCPBA

N

O

H

O

Ph

altamente selectivo

OAc

mCPBA

OAc

O

OAc

O+

1 : 4 Selección de diastereoisómeros

OH

mCPBA

OH

O

OH

O+

10 : 1 Selección de diastereoisómeros

Para los sistemas acíclicos, la epoxidación de Henbest, suele ser menos selectiva

1.4.14. Oxidación de Baeyer–Villiger de cetonas a ésteres y lactonas. Vía la inserción de

oxígeno con peróxidos y perácidos. (Ácido m-Cloroperbenzoico, ácido peracético,

peróxido de hidrógeno, etc).

O

O

H

O

Cl

O

O

H

OO2N

NO2

Organic Reactions 1993, 43, 251 Comprenhensive Organic Synthesis 1991, vol 7, 671.

R2R1

O

O

OOH

Ar

R1 R2

OH

OO

OAr

R1 O

OR2 +ArCOOH

La migración de R hacia uno de los oxígenos en el intermediario formado, es concertada con la ruptura simultánea del enlace O-O. No hay pérdida de la estereoquímica del sustrato

O

O

O

mCPBA

O

O

O

OOH

OHCHO

COOH

OH

OH

OH

HOOC

La aptitud migratoria de los grupos sigue aproximadamente la capacidad del grupo, para estabilizar la carga positiva, de modo que el siguiente orden es perfectamente demostrable:

3º > 2º > bencil = fenil > 1º >> metil JACS 1971, 93, 1491

mCPBA

O

(80%)

O

O

Tetrahedron Lett, 1977, 2173

Tetrahedron Lett, 1978, 1385

1.5. Oxidación de Fenoles

Los fenoles son muy reactivos ante agentes oxidantes, los productos de reacción de los mismos es variable, según el oxidante que se utilice. Sin embargo el producto más común en los procesos de oxidación con agentes oxidantes fuertes y/o débiles es una quinona.

1.5.1. Formación de quinonas.

Dicromato de sodio en medio ácido.

Na2Cr2O7/H2SO4.

OH O

Om - cresol

2 - metil -1,4- benzoquinona

Na2Cr2O7

H2SO4


Los fenoles son fácilmente oxidados, a pesar de la ausencia de un átomo de hidrógeno en el carbono que lleva hidroxilo. Entre los productos de la oxidación de fenol con ácido crómico se obtiene el compuesto dicarbonílico para-benzoquinona (conocido como 1,4-benzoquinona o simplemente quinona).

El isómero orto también se conoce, sin embargo la metaquinona no se conoce que haya sido preparada, debido a que estructuralmente no son posibles.

OH

OH

Ag2O

Agente

secante

O

O

+ H2O + 2Ag

Los equilibrios redox entre la hidroquinona y el catecol dihidroxibenzeno y sus estados de oxidación a quinonas, se obtienen con oxidantes más suaves que el cromato (reactivo de Jones).

Cualquier grupo en la posición para respecto al hidroxilo en los fenoles se elimina en la oxidación:

OH

Na2Cr2O7

H2SO4

O

O

+ Otros productos

Toluquinona

Si el grupo en para es un halógeno2, el rendimiento de la oxidación mejora considerablemente. En cambio si se tiene un grupo -OH o –NH2, los rendimientos son excelentes en la formación de quinonas.

OH

Br

BrNa2Cr2O7

H2SO4

O

Br

O

+ HBr

OH

NH2

Na2Cr2O7

H2SO4

Fe(III)

O

O

+ NH3

Formación selectiva de orto quinonas con IBX

Un método de oxidación eficiente y regioselectivo de transformación de fenoles a o-quinonas, se consigue cuando el derivado fenólico se combina con ácido o-Iodoxibenzoico (IBX) en DMF. Esta reacción se puede combinar con una reducción, lo que permite la construcción de una variedad amplia de ésteres. Esta reacción fue reportada por: Derek Magdziak, Andy A. Rodriguez,† Ryan W. Van De Water, and Thomas R. R. Pettus),

2 CASON J. Química Orgánica Moderna. Urmo S.A. de Ediciones Bilbao. 2005

Y

Z

OH

I

O

O

O

OH

(IBX)

DMF Y

Z

O

O

H2/Pd - C

K2CO3

Ac2O Y

Z

OAc2

OAc

Carboxilación de Fenoles (reacción de Kolbe-Schmitt)

Este proceso es más conocido como la síntesis de Kolbe-Schmitt y consiste en calentar la sal

del fenóxido de sodio con dióxido de carbono (CO2) a temperaturas ligeramente mayores a los

100ºC y a una presión de 100 atm. Este procedimiento sirve para formar el ácido salicílico.

O-Na

+

1) CO2/125ºC, 1oo atm

2) H+

OH

COOH

1.5.2. Oxidación del persulfato de Elbs

La Oxidación del persulfato de Elbs es una reacción orgánica en donde un fenol es hidroxilado en la posición para con rendimientos aceptables, empleándose para ello persulfato de potasio alcalino.

OHK2S2O8

KOH

OH

OH

Mecanismo de reacción. El mecanismo de reacción, ha sido postulado considerando la sustitución

para (p), observada con el carbanión tautomérico del ion fenolato de partida:

OH

O

O

S OO

O

OHO O

S

O

O

O O S

O

O

OO

OH2

OH

OH+ H2SO4

Lo que muestra una sustitución nucleofílica en el peróxido de oxígeno del ion peroxodisulfato. Para obtener el producto, los intermediarios sulfato se hidrolizan al grupo hidroxilo.

1.5.3. Reacción de Vilsmeier-Haack.

Ésta es una reacción que permite introducir el grupo formilo en compuestos fenólicos o sus derivados como los fenóxidos, el resultado final puede catalogarse como una forma de oxidación del sustrato. El reactivo de Vilmeier necesario se prepara a partir de una mida sustituída con tricloruro de fosforilo, el cual se hace reaccionar con el fenol y sus derivados.

MeO OMe POCl3, DMF

83%

MeO OMe

CHO

http://es.wikipedia.org/wiki/Reacci%C3%B3n_org%C3%A1nica

http://es.wikipedia.org/wiki/Reacci%C3%B3n_org%C3%A1nica

http://es.wikipedia.org/wiki/Mecanismo_de_reacci%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/Tautomer%C3%ADa

http://es.wikipedia.org/wiki/Sustituci%C3%B3n_nucle%C3%B3fila

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Peroxodisulfato&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Sulfato

http://es.wikipedia.org/wiki/Grupo_hidroxilo


O

O

OMe

MFA, POCl3

63%

O

O

OMe

CHO

OMeMeO

P2O3Cl4, DMF

100%MeO OMe

CHO

1.5.4. Reacción de Reimer–Thiemann

La reacción de Reimer – Thiemann, también permite introducir en el anillo bencénico de los fenoles y sus derivados (así como otros compuestos con grupos activos sobre el benceno), el grupo formilo (-CHO), resultando consiguientmente una oxidación del sustrato.

OH

CHCl 3

3 KOH

OH

CHO

O

N

OH

CHCl3, NaOH

O

N

OH

CHO

1.5.5. Otras reacciones de formilación

Al margen de la reacción de Gattermann – Koch, se pueden indicar las siguientes dos reacciones que también permiten introducir en los fenoles y sus derivados al grupo formilo.

O OMe

OMe

1) BuLi

2) DMF

O OMe

OMe

CHO

OH

HMT, TFA, reflujo, 12 h

95%OH

CHO

1.5.6. Oxidación–reducción del resorcinol. Un proceo que permite obtener compuestos dicetónicos

cíclicos en una relación 1 – 3 diCO, parte del resorcinol. El sistema que se usa es Rh/Al2O3 y H2,

NaOH, la transformación que ocurre se muestra en la siguiente reacción:

OH

OH

Rh/Al2O3

H2, NaOH

O

O

1.6. Oxidación de compuestos nitrogenados

1.6.1. Oxidación de Aminas Alifáticas.

1.6.1.1. Oxidación de aminas alifáticas primarias:

Una de las reacciones de oxidación clásica de las aminas primarias, es la del KMnO4 neutro y frío, que sobreoxida la imina intermedia hasta la formación de aldehído. Pero esta reacción es difícil de controlarla y normalmente se obtienen mezclas de productos de oxidación

RCH2NH2

KMnO4RCH=NH RCHO + NH 3

H+

H2O

Las aminas alifáticas primarias se oxidan fácilmente a nitrilos por el óxido de

cobre en piridina, como es el caso de los dos sistemas que se indican a

continuación:

RCH2NH2

O2/CuCl/piridina

ó Cu4Cl4O2/piridina/N2

NR + 2 H2OA. Levigne et. al.

El catalizador Au/TiO2, permite oxidar aminas alifáticas a amidas. En cambio las

diaminas de cadena lineal extensa y aminas alicíclicas se oxidan a las correspondientes

lactamas:

O2 (1 atm) , Au/TiO2

NH

ONH2

agua

NOH

H2SO4

alternativamente puede utilizarse los sgts sistemas:

i) NH3/H2O2, TS-I ii) NH3/O2, M - AIPO

NH2

O2 , Au/TiO2

20 h , 130º CN

O

H91 %

NH2

NH2O2 (1 atm) , Au/TiO2

DioxanoNH

O

Las aminas alifáticas, por oxidación, pueden también transformarse en nitroalcanos a

través de varias etapas con el reactivo de Murray (dimetildioxirano).

RNH 2 RNHOH RNO RNO 2 Si el grupo alquilo R unido a la amina es terciario. El KMnO4, también lo oxida a un

nitroderivado.

NH2

R

R R

KMnO4

NO2

R

R R Los reactivos de poli (N, N'-dicloro-N-etilbenceno-1,3-disulfonamida) (PCBS) y N, N,

N', N'-tetraclorobenceno-1,3-disulfonamida (TCBDA) permiten la preparación de nitrilos,

a partir de las aminas primarias. R. Ghorbani-Vaghei, H. Veisi, Synthesis, 2009, 945-

950.

NH2R R N

0.6 eq. TCBDA3 eq. NEt3

DMF, 25ºC, 1 - 2 h

TCBDA:

S

O

O

NCl2

S

O

ONCl2

Un método eficiente y altamente selectivo para la oxidación de aminas primarias, para formar nitrilos, se consigue utilizando ácido tricloroisocianúrico (TCCA) en presencia del catalizador TEMPO.


NH2R R N

1,3 mol% TEMPO

1,3 eq TCCA

CH2Cl2, 10ºC, 1.5 - 4.5 h

TCCA:

N

N

N

O

OO

Cl

ClCl

Este método permite la síntesis de varios nitrilos alifáticos, aromáticos y heterociclos con excelente rendimiento. F.E. Chen, Y.Y. Kuang, H.F. Dai, L. Lu, M. Huo, Synthesis, 2003, 2629-2631.

El Rutenio soportado en alúmina actúa como un catalizador heterogéneo eficaz para la oxidación de aminas alifáticas poco activadas al nitrilo correspondiente, con 1 atm de oxígeno o aire. K. Yamaguchi, N. Mizuno, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 1480-1483.

NH2RR N

2,8 mol % Ru/Al2O3

O2, PhCF3, 100ºC 1 - 10 h

Otra oxidación de aminas alifáticas, que produce nitrilos, es la siguiente:

NH2R

O2/CuCl/Piridina

ó Cu4Cl4O2/Piridina/N2

C NR + 2 H2O

1.6.1.2. Oxidación de aminas alifáticas secundarias. El mismo reactivo de Murray

reacciona con aminas secundarias quirales produciendo nitroderivados con la misma estereoquímica que el sustrato:

NH2

O

ONO2

El ácido nitroso oxida a las aminas secundarias alifáticas a la correspondiente N-

nitrosoamina:

RN

RH

HNO 2, 0ºH

R R

O

NXO

RN

R

ON

Otros oxidantes comunes, producen las siguientes transformaciones:

R2NHKMnO 4

R2N NR2 R2NHH2SO5

R2NOH

El ácido de caro, (ácido peroxosulfúrico) (H2SO5) se prepara a partir de la reacción del ácido sulfúrico con peróxido de hidrógeno.

Ph NH Ph

CH3ReO3

úrea, H2O2

CH3OH

Ph N+

Ph

O-

La reacción de aminas secundarias con peróxido en presencia de perácidos, forma óxido de amina que se tautomerizan hacia la formación más estable como lo constituyen las dialquilhidroxiaminas respectivas:

N H

NH

H2O2

perácidos

N+

H

O-

N OH

N+

O-

HN

OH

1.6.1.3. Oxidación de aminas alifáticas terciarias

Oxidación de las carbodiimidas con H2O2 (DCC-H2O2, DIC-H2O2, EDC-H2O2). Las

carbodiimidas se forman por la deshidratación de ureas o de tioureas. Ellos también se

forman por el tratamiento de isocianatos orgánicos con catalizadores adecuados (por lo

general a base de óxidos fosfoleno); en este proceso, el anhídrido carbónico se

desarrolla desde el isocianato.

N RNRH2O2, MeOH

O

N

O

H

N

R

H

R

R1R1

O

+RR

H H

O

Las aminas alifáticas terciarias, no son oxidadas por permanganato de potasio pero lo

son por los reactivos de Fenton (FeSO4 + H2O2), el ácido de Caro y otros peróxidos,

transformándolo en óxidos de amina:

R3N Caro

R3N O Los óxidos de aminas terciarias tienen momento dipolar elevado y puntos de fusión

altos. El calentamiento de estos óxidos, genera alquenos terminales específicos

(reacción de Cope).

Por otro lado, las aminas terciarias pueden ser convertidas eficientemente en los correspondientes nitrilos, con buenos rendimientos por oxidación con 1,3-diiodo-5,5-dimetilidantoina (DIH) en amoníaco acuoso a 60 ºC. S. Iida, H. Togo, Synlett, 2007, 407-410.

NRR2

R1

R N

DIH:

1,2 - 2,5 eq. DIH

NH3 (ac) (30%), 60ºC, 6 h NH

N

O

O

I

1.6.2. Oxidación de Aminas Aromáticas

1.6.2.1. Oxidación de aminas aromáticas primarias. La oxidación más común y simple de las

aminas aromáticas, las transforma en quinonas o derivados de la misma.

En general la mayoría de los

oxidantes inorgánicos comunes

producen esta transformación, los

resultados son óptimos si se utiliza con

este propósito ácido iódico, en

presencia de montmorilonita y silicagel

NH2

ác. iódico

montmorilonita, silicagel

microondas

O

Se ha probado además, que irradiando con microondas las aminas primarias, los

rendimientos son muy elevados. Sin embargo la oxidación de la anilina, puede

controlarse en los diferentes niveles sucesivos antes de llegar a un nitrobenceno.


NH2

perox.

NHOH

perox.

NO NO2

fenilhidroxiamina Nitrosobencenoanilina nitrobenceno Los métodos para la síntesis de quinonas dependen de su estructura. La benzoquinona

se prepara por oxidación de aminas aromáticas ó fenoles, en cambio el naftaleno y los

hidrocarburos aromáticos polinucleares mayores se oxidan directamente formando

quinonas.

NH2

MnO2, H+

O O Benzoquinona

Las ortoquinonas se preparan frecuentemente a partir de derivados orto-disustituídos de

los correspondientes sistemas aromáticos.

OH

Ph K+O3

-S N SO3

-K

+

OO

Ph

O Para la síntesis de quinonas que son difíciles de preparar por otros métodos, se hace

uso del radical estable nitrosil disulfonato (ND).

Una oxidación suave de las aminas aromáticas, se da con la Oxona

(peroximonosulfato potásico) en medio de acetona acuosa. (Kevis S. Webb). Esta

reacción es compatible con varios grupos susceptibles de ser también oxidados en el

anillo bencénico.

NH2

Oxona

acetona, acuosa

NO2

R R

NH2 COOH

Oxona

acetona, acuosaO2N COOH (75%)

NH2

OH

Oxona

acetona, acuosa

NO2

OH

(73%)

La oxidación de aminas aromáticas primarias con perborato de sodio (SPB)

tetrahidrato y catalizada por el ácido fosfotungstico H3PW. nH2O forma el nitroderivado

correspondiente con buenos rendimientos. H. Firouzabadi, et. al. Green Chemistry,

2001, 3, 131-132.

ArNH2

SPB/H3PW.nH2O

CTAB, calorArNO2

Oxidación en soluciones acuosas con fosfinas hidrosolubles y óxido nítrico disuelto

en ácido nitroso. (A. BaKac, et. al.)

La oxidación selectiva de aminas aromáticas a Nitro derivados con el sistema catalítico yoduro de potasio-terc-butil hidroperóxido (TBHP). K. Rajender Reddy.

NH2

R

KI, TBHP

CH3CN, 80º C

NO2

R

Otro procedimiento selectivo importante para oxidar aminas aromáticas primarias al correspondiente nitroderivado, radica en el uso de tetraalquil amoniobromato en medio ácido. Esta reacción es compatible con muchos grupos funcionales.

NH2

R6 N H2SO4

NO2

R

R4NBrO3, CH3COOH

Las siguientes transformaciones son muy elocuentes:

NH2

NO2

Cl

NO2

NO2

Cl

NH2

Br

Br

Br

NO2

Br

Br

Br

NH2 NO2

COOH

NH2

COOH

NO2

NH2 NO2

Las aminas primarias aromáticas, pueden ser oxidadas por el ácido nitroso, para producir sales de diazonio muy estables, que sirven como intermediarios en síntesis orgánica, para introducir otros grupos en el anillo bencénico, que no pueden introducirse de manera directa.

NH2 N2+Cl

-

NaNO2

HCl

El peróxido de hidrógeno en ácido trifluoro acético (o sea ácido pertrifluoracético)

oxida a las aminas primarias bencenoides a nitrobencenos con buenos rendimientos:

NH2

H2O2, CF3COOH, 50ºNO2 79%


NH2

CN

H2O2, CF3COOH, 50º

NO2

CN

98%

Otro reporte que se conoce en la formación de nitrilos, se relaciona con la oxidación de aminas primarias bencílicas con el reactivo DMP, que contiene el iodo hipervalente (Dess-Martin Periodinanet). Esta oxidación ocurre directamente sobre las aminas primarias bencílicas y relacionadas (actúa también sobre alcoholes), para formar los nitrilos correspondientes. K. C. Nicolaou, C. J. N. Mathison, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5992-5997.

NH2Ar

2 eq. DMP

CH2Cl 2, 25ºC, 10 - 15 minNAr

1.6.2.2. Oxidación de aminas aromáticas secundarias. Así como las aminas alifáticas

secundarias, las aminas aromáticas también forman nitrosoaminas con ácido nitroso.

NaNO2

HCl

NHN

NO

N - meti lanilina N - nitroso N -metilanil ina

NHNaNO2

HClN N O

N - nitrosodimetilamina

Por otro lado, se han encontrado que las alquilhidrazinas pueden oxidarse limpiamente a la hidrazona correspondiente en condiciones de Swern, con buenos rendimientos.

NHNHCBZ

HPh 1) DMSO, CH2Cl2, TFAA

2) NEt3 NNHCBZ

HPh

80%

TFAA: Anhídrido tri fluoroacético

Varias N, N-dialquilhidroxilaminas se oxidan a la nitronas respectivas utilizando MnO2. El dióxido de manganeso es un reactivo eficaz y suave para la oxidación de hidroxilaminas, mostrando un nivel de regioselectividad comparable al HgO. Su no toxicidad hace del MnO2 el reactivo de elección para la sustitución de HgO en esta oxidación.

OH

N RRMnO2

O-

N+

RR

1.6.2.3. Oxidación de aminas aromáticas terciarias. Reaccionan con ácido nitroso para

formar compuestos N-nitrosoamonio.

N

R1

R2

HONON

R1

R2

N O

N - nitrosoamonio

1.6.3. Oxidación de oximas

Las oximas intermedias producidas, se transforman en lactamas a través de la

transposición de Beckmann. Otros sustratos que proporcionan oximas como

intermediarios, son por supuesto los aldehídos, cetonas y nitroderivados:

NOH

NO2

NH

O

H2SO4H2, Au/TiO2

NOH

O

NH2OH, H2SO4, NH3

ó NH3/H2O2, TS-I

ó, NH3/O2, M-AIPO

NH

OH2SO4

ó, TS-I

ó M-AIPO

También se conoce que las oximas, derivados nitrogenados de aldehídos y/o cetonas, se transforman con altos rendimientos en el nitrilo correspondiente, a través de una reacción con cloruro de sulfometilo, catalizado con grafito. H. Shargi, M. H. Sarvari, Synthesis, 2003, 243-246.

NROH

NR1 eq. MeSO2Cl/C

100ºC, 5 - 20 min

Otras cetoximas, preparadas a partir de las cetonas correspondientes, se someten a la transposición de Beckmann a la temperatura ambiente con rendimientos excelentes en la formación de nitrilos, debido al tratamiento con 2,4,6-tricloro [1,3,5] triazina (TCT) en N, N-dimetilformamida (DMF). L. De Luca, G. Giacomelli, A. Porcheddu, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274.

HR

NOH

1 eq. TCT

DMF, r.t. 4 h

R N

TCT:

N

N

N

Cl

Cl Cl

El [RuCl2 y (p-cimeno)] adsorbidos en el carbón activado, es un catalizador eficaz, atractivo y altamente selectivo amigable con el medio ambiente, para su uso en oxidaciones aeróbicas, oxidaciones hidrolíticas y deshidrataciones. E. Choi, C. Lee, Y. Na, S. Chang, Org. Lett., 2002, 4, 2369-2371.

NROH

[RuCl 2, p-cimeno] 2/C

MeCN, 80ºC, 15-30 min

NR

Las cetoximas se someten a la transposición de Beckmann cuando se calienta con 0,5 equivalentes molares de cloral (hidrato) en ausencia de disolventes y ácidos. Los rendimientos de las correspondientes amidas fueron excelentes.

CCl3H

O

H

N OH

OH

MeO

120º. 2-5 h OH

MeO

N

73%

Asimismo, las aldoximas aromáticas fueron deshidratadas a los nitrilos respectivoss con excelentes rendimientos en condiciones similares.(S. Chandrasekhar, K. Gopalaiah, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 755-756).


Una oxidación conveniente de oximas a los compuestos nitro utiliza perborato de

sodio en ácido acético glacial como agente oxidante. G. A. Olah, P. Ramaiah, C.-S. Lee,

G. K. Surya Prakash, Synlett, 1992, 337

N

R

R1 OH

5 eq. NaBO3.4H2O

CH3COOH, 55ºC, 4.5 hNO2

R

R1 1.6.4. Oxidación de Nitrocompuestos alifáticos.

Reacción de Nef. La reacción de Nef, es una reacción en la que los nitroalcanos,

primarios y/o secundarios se transforman en aldehídos o cetonas. Las versiones más

populares de esta reacción se ejemplifican a continuación:

R1

R

NO2

H

B-

R1

R

NO2 H+/H2O

R1

R

N(OH) 2

OH

R1

R

O- HNO

- H2O

NO21) MeONa

2) TiCl3/H+

O

H

R1

R

N+

O-

O

HB

-

R1

R

N+ O

-O

-

TiCl3

R1

R

N+ OTiCl2O

-

R1

R

NOH

H+

R1

R

O

Variantes de la reacción de Nef. Han sido propuestos una gran variedad de

variantes de la reacción de Nef, con el propósito de hacerla más selectiva y de alcanzar

mayores rendimientos.

SiMe3

O2N

1) KH

2) HCl

SiMe3

O

(74%)

NO2 SiO2

CH3ONa

O

(99%)

O2N1) Me3SiCH2MgCl

2) 10% H2SO4

O

CH2SiMe3(70%)

O

NO2

O1) LiOCH3

2) KMnO4

O

O

O

(95%)

tBuO NO2

O1) t

-BuOK

2) KMnO4, oºC, 10 min tBuO O

O H

(96%)

OH

NO2

TPAP, NMO

4Aº MS

O

O

NO2

OCH2Ph

TPAP (10% mol)

NMO, AgOAc

O

OCH2Ph

O2N

O

1) CH3ONa

2) O3 O

O

(73%)

Electrolisis de aniones nitronato. Una oxidación anódica de aniones nitrona,

proporciona un atractivo método para la reacción de Nef.

(CH2)6CH3

NO2

O

1) CH3OH, HCOONa

2) Electrólisis

(CH2)6CH3

O

O

Oxidación con dimetildioxirano. Los aniones nitrona, de los nitrocompuestos,

pueden ser oxidados con dimetildioxirano, para formar aldehidos y/o cetonas, con

buenos rendimientos.

NO2

O 1) t-BuO

-K

+

2) H2O, Cu(II)

3) O

OO

O

(80%)

Oxidación con clorito de sodio. El hipoclorito de sodio mediante una catálisis

con (CH2Cl2, NaOH, Bu4NHSO4) es también un buen procedimiento para la oxidación

de nitrocompuestos alifáticos primarios o secundarios, para producir aldehidos y/o

cetonas y se constituye en otra alternativa complementaria a la reacción de Nef.

O

NO2

NaClO2, CH2Cl2

NaOH, Bu4N+HSO4

-

O

O

H

(7O%)

1.6.5. Oxidación de nitroarenos

Los nitroarenos reaccionan con aniones de terc-butil hidroperóxidos de cumilo en presencia de

bases fuertes para formar o y p-nitrofenoles.

La reacción procede generalmente con alto rendimiento y es de valor práctico, como un

método de síntesis y fabricación de nitrofenoles. M. Makosza, K. Sienkiewicz, J. Org. Chem.,

1998, 63, 4199-4208.

NO2

R

1.1. eq. t-BuOOH

Hidroperçoxido de cumeno

2.5 - 5 eq. t-BuOK

NH3/THF(!=:3), -33ºC, 15 min

NO2

OH

NO2

OH

+R R

1.6.6. Oxidación de nitrilos.

Una serie de benzonitrilos se han hecho reaccionar con perborato de sodio en agua y la presencia de una base y trazas de sales de cobre, para formar las correspondientes amidas con buenos rendimientos. El procedimiento ocurre en condiciones suaves y es una alternativa conveniente para la síntesis de aril amidas.


Los nitrilos también se tansforman en amidas a través de la hidrólisis básica de los mismos, a través de una reacción en condiciones equimolares.

Por otro lado los nitrilos se combinan eficientemente con cloruro de ácido carboxílico, para formar amidas en presencia de hidrocloruro de zirconato.

ClR1

OR

N

Zr Cl

Cp

H

Cp

NuH

R1 NH R

O HNu

1.6.7. Oxidación de Azidas

Una oxidación novedosa de azidas con un no metal y catalizadores adecuados forma nitrilo,

bajo condiciones libres de solventes y cantidades catalíticas de KI, DABCO en agua y TBHP

a temeperatura ambiente. Esta oxidación de las azidas catalizada por elementos no metálicos

proporciona buena selectividas pues no afecta a los enlaces dobles y triples en las

condiciones de reacción

N3R

KI (5mol%)

aq. TBHP (70% sol en H2O)

no solvente, r.t.

NR

1.6.8. Oxidación de Piridinas.

La elevada energía de resonancia de la piridina produce una mayor estabilidad a la oxidación que la encontrada para el benceno. Así el anillo piridínico resiste casi cualquier tipo de oxidación. Este comportamiento permite por ejemplo que en la quinoleína, sea el anillo bencénico el que sufra rompimiento por oxidación.

N

Oxidación

fuerte

HOOC

HOOC N

ácido 2,3 - piridincarboxílico

ó ácido quinolínico

N

N

N

picolina

picolina

picolina

KMnO4

N

COOH

N

COOH

N COOH

ácido isonicotínico

ácido nicotínico

ácido picolínico

Esta extraordinaria estabilidad, ayuda por ejemplo a que los grupos alquilo sobre el anillo piridínico puedan ser oxidados fácilmente, ello ocurre cuando las diferentes picolinas extraídas del alquitrán de hulla son oxidadas, para formar ácidos piridincarboxílicos.

1.7. Oxidación de Compuestos Aromáticos Condensados

Los compuestos aromáticos que contienen dos a más ciclos, son denominados aromáticos condensados, algunos de ellos poseen importancia comercial o biológica y son extraídos del alquitrán de hulla y son la fuente de muchos de sus derivados

1.7.1. Oxidación de Naftalenos

El naftaleno puede oxidarse más fácilmente que el benceno, siendo precisamente los productos de su oxidación vigorosa, derivados del benceno.

CrO2, AcOH

25ºC

O2, V2O5

460 - 480ºC

O

O

O

O

O

1,4 - Naftoquinona

(40%)

Anhídrido ftál ico

(75%)

En la serie del naftaleno, puede comprobarse muy bien el efecto de los grupos atractores de electrones en la estabilización del ciclo, frente a la oxidación de los grupos donadores de electrones, para hacer el anillo sensible a la oxidación.

NO2

NH2

HOOC

HOOC

NO2

COOH

COOH

[Red.]

[Ox.]

vigorosa

[Ox.]

vigorosa

Ácido 3-nitroftálico

Ácido Ftálico

Contrariamente a lo que ocurre en la serie del benceno, en la del naftaleno los sustituyentes alquílicos son más resitentes a la oxidación que el ciclo, razón por la cual no pueden obtenerse ácidos carboxílicos por oxidación de alquilnaftalenos.

CrO3

AcOH

O

O

+ H2O

Como en la serie del benceno, los mejores rendimientos de quinonas se garantizan por oxidación de compuestos sustituidos con grupos hidroxilo o amino en las posiciones oxidadas.

OH

NH2

(Fe+++

)O

O

+ NH3

1,2 - Naftoquinona

La 1,2-naftoquinona es un compuesto sensible, pero más estable que la 1,2-benzoquinona.

1.7.2. Oxidación del Antraceno y Fenantreno.


Antraceno. El Antraceno y Fenantreno, tienen tres anillos bencénicos fusionados, en el

caso del Antraceno de manera lineal y de forma angular en el Fenantreno, por lo que se

pueden escribir para cada uno de ellos varias formas de resonancia. En la oxidación del

antraceno, se observa un ataque a la posición meso de la estructura (anillo bencénico

interno), produciendosé la 9, 10 - antraquinona, notablemente estable a una oxidación

posterior.

Por la razón, anteriormente señalada, se requieren condiciones muy enérgicas para la sustitución en la antraquinona. Su estabilidad y los útiles colorantes que se han obtenido con este sistema cíclico han hecho que la química de las 9,10–antraquinonas sea de mayor interés que la del propio antraceno.

NaClO3, V2O3

O

O

9, 10 -antraquinona

+ H2O

Fenantreno. Por oxidación moderada del Fenantreno se tiene la 9,10–Fenantraquinona,

mientras que por fuerte oxidación se rompe el anillo entre las funciones oxigenadas. Si en

el Fenantreno existen sustituyentes alquílicos, puede formarse la quinona sin que se

oxiden tales sustituyentes.

O

O

9,10 - Fenantraquinona

CrO3

AcOH

H2O2

COOH

COOH

Ácido difénico

1.8. Otras Oxidaciones.

1.8.1. Oxidación de aril-alquilos.

El complejo catiónico [(pymox-Me2) RuCl2] + BF4-es un catalizador muy eficaz para la

oxidación de enlaces C-H de aril - alcanos en agua utilizando terc-butilhidroperóxido como

oxidante para producir diversas aril cetonas a temperatura ambiente, en agua como

disolvente. C. S. Yi, K.-H. Kwon, D. W. Lee, Org. Lett., 2009, 11, 1567-1569.

N+

N+

Ru

O

N+

N+

O

ClBF4

-RAr

1 mol % cataliz

3 eq. t - BuOOH (70%)

H2O, 20ºC, 2 - 16 hRAr

O

R : alquil, aril

Cataliz

El bismuto y la oxidación de arenos - alquilo con terc-butilo, catalizada por ácido picolínico en

piridina y ácido acético, dio bencíl cetonas con buenos rendimientos. Por otra parte, la

oxidación de metilarenos, dio el correspondiente ácido benzoico sustituido. Y. Bonvin, E.

Callens, I. Larrosa, D. A. Henderson, J. Oldham, A. J. Burton, A. G. M. Barrett, Org. Lett.,

2005, 7, 4549-4552.

RAr

6 eq. t-BuOOH (70% en H2O)

0.2 eq. Bi, 0.2 eq. ác. picolínico

RAr

O

piridina/AcOH (10:1), 100ºC, 16 h

1.8.2. Catálisis oxidativa de dimetilanilinas con alquinos.

Una simple y eficaz catálisis del cobre para la oxidación de acoplamiento cruzado de dimetilanilinas con alquinos en presencia de terc-BuOOH permite la construcción de propargilaminas a través de una combinación de enlaces C- H sp3 y sp C- H para la formación de enlaces CC. Z. Li, C.-J. Li, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 11810-11811.

Ar-

N

2 eq.

+ R

1 - 1.2 eq. t-BuOOH

(5 - 6 M en decano)

5 mol% CuBr

100ºC, 3 h

Ar-

N

R

1.8.3. Amidación catalítica de C- H alílicos y bencílicos.

Una amidación catalizada por cobre de C- H alílicos y bencílicos es aplicable a la unión de un conjunto diverso de especies de hidrocarburos con aril sulfonamidas, heteroaril, y alquil y es tolerante a una gran variedad de grupos funcionales. G. Pelletier, D. A. Powell, Org. Lett., 2006, 8, 6031-6034.

+R1

R

3 eq.

S

O

O

R3

N

H

R2

0.1 eq. Cu(OTf)2(adicionar en 2 porciones cada 3 h)

5 mol% 1,10 -Fenantrolina

t -BuOOAc (adicionar cada 6 h)S

O

O

R3

N

R2

R1

R

1.8.4. Conversión de N-Acil aminoácidos en imidas

Los N-acil aminoácidos pueden ser convertidos en imidas por descarboxilación oxidativa, vía la descarboxilación inducida por Ag+/Cu2+/S2O8

2- a temperatura ambiente en agua, con buenos rendimientos.

NHAr-

O

COOH

R1 3 eq. (NH4)2S2O8

0.2 eq. AgNO3

0.2 eq. CuSO4 .5H2O

H2O, r.t. 1 h

NHAr-

O

R1

O

R1 R2

H H

Me Me

Ph Ph

i-Pr i-Bu H

Así la N-benzoilvalina y N-benzoilleucina se transforman en N-formilbenzamida. W. Huang, M. Wang, H. Yue, Synthesis, 2008, 1342-1344.

1.8.5. Oxidación de carbamatos.

La oxidación de carbamatos protegidos de alquillhidrazinas a las hidrazonas correspondientes en las condiciones de Swern, se producen conaltos rendimientos. La reacción ocurre con hidracinas que contienen grupos alquilo primario, secundarios y ramificados


NH

PhH

NHCBZ

1) DMSO, CH2Cl2, TFAA

2) Et3N

N

PhH

NHCBZ

80%

Las condiciones en las que alquilhidrazinas protegidas puede ser oxidados a la hidrazona correspondiente con buenos rendimientos, son reportadas, en. Tetrahedron Letters, Volume 42, Issue

32, 6 August 2001, 87.

1.8.6. Oxidación de Alquilbencenos,

Los alquilbencenos 1º, son ustancias que fácilmente se oxidan al grupo carboxílico, con oxidantes fuertes, sin importar el tamaño del grupo alquilo:

(CH2)n

KMnO4

H2SO4

COOH

COOH

En cambio si el grupo alquilo es secundario, por ejemplo el isopropilo, la oxidación de este grupo sobre el benceno, origina fenol y acetona.

KMnO4

H+

OH

O+

Sin embargo si la ramificación se presenta sobre cualquiera de los átomos de carbono no ligados al benceno, el producto será un ácido carboxílico.

En cambio si el grupo alquilo unido al benceno es terciario, por ejemplo t-butil, el compuesto es tan estable que los oxidantes corrientes que forman ácidos carboxílicos con grupos alquilo primarios, sencillamente no pueden atacarlo y se conlcuye, que este tipo de sustratos no son oxidados.

KMnO4

H+

No reacciona

Oxidación parcial de los metilbencenos: El grupo metilo, puede ser oxidado parcialmente,

de manera indirecta, para introducir el grupo formilo, como puede verse en el siguiente ejemplo:

Cl2

calor

CHCl2 H2O

CaCO3

calor

OH

OHH

CHO

gem - diol inestable

2. REACCIONES DE REDUCCIÓN

Todos los agentes reductores inorgánicos corrientes se usan con frecuencia en química orgánica; sin embargo, los más útiles son el hidrógeno (con catalizadores sólidos), los hidruros metálicos y los metales activos, especialmente el cinc y el sodio.

La mayoría de las reducciones orgánicas producen la saturación de los grupos funcionales no saturados. Sin embargo, también se conocen algunas reacciones de sustitución reductoras de bastante utilidad en síntesis orgánica.

Los procesos de reducción más comunes, comprenden el uso de los siguientes reactivos:

Hidrogenación (hidrogenación catalítica)

Reactivos de boro

Reactivos de aluminio

Hidruros metálicos

Hidruros de estaño

Silanos

Metales activos disueltos en medio ácido

2.1. Reducción de enlaces múltiples C – C.

El procedimiento que más se emplea en la reducción de alquinos, alquenos, compuestos aromáticos y sus derivados, es la hidrogenación catalítica y el diborano.

2.1.1. Hidrogenación catalítica.

Los catalizadores más utilizados consisten en metales de transición absorbidos en un soporte sólido,

como por ejemplo: Pd, Pt (finamente dividido), PtO2 (Adams), Ni y Rh. El soporte puede ser carbono,

Al2O3, SiO2, CaCO3, BaSO4 y los solventes más utilizados llegan a ser el EtOH, EtOAc (acetato de

tilo), Et2O, hexanos, etc.

El Pt se añade como PtO2 y se reduce en el mismo reactor. El Pd se prepara reduciendo sus sales

sobre un soporte de carbón finamente dividido. Estos catalizadores son muy activos y permiten la

hidrogenación a temperatura ambiente y presiones de 1 o 2 atm, pero son sumamente caros, por lo

cual deben recuperarse cuidadosamente. La reacción es sensible a los efectos estéricos y cambios

de solvente.

2.1.1.1. Sistema reductor H2,Pd/C. La estereoquímica de los productos hidrogenados

presenta adición cis (syn): los dos átomos de hidrógeno se adicionan a la misma cara del

doble enlace.

R1

R2 R2

R1 H2, Pd/C H

R2 R2

H

R1 R1

H2

PtO2

H

H

cis - 1,2 - dimetilciclohexano

H2

H

Pd

H

H

H

reducción exclusiva en la cara

inferior por bloqueo del metilo

a - pineno


El catalizador puede ser “envenenado”, para disminuir la disponibilidad de hidrógenos y así

obtener productos parcialmente hidrogenados como es el caso del paso de alquinos a

alquenos. Por otro lado, los grupos funcionales polares, como los hidroxilos, a veces dirigen

el lugar de reacción del H2.

H2, Pd/C

O

O

COOMeMeO

O

O

COOMeMeO

H

H2, Pd/C

O

O

OHMeO

O

O

OHMeO

H

Et3N, HCOOH,/Pd,C, 3 h

indolina, 5% /Pd,C, 1 h

También se ha reportado que el complejo de paladio-fibroína, cataliza de forma quimioselectiva, la hidrogenación de acetilenos, olefinas y azidas, en la presencia de cetonas, aldehídos aromáticos y haluros, así como de los grupos protectores N-Cbz y ésteres de bencilo, que son fácilmente hidrogenados con Pd/C o Pd/C(en) como catalizadores. (T. Ikawa, H. Sajiki, K. Hirota, Tetrahedron, 2005, 61, 2217-2231)

R1

RR

2 2.5% Pd/Fibroína

H2 (botellón)

MeOH, r.t., 2 -- 48 hR

1

RR

2

R : COOH, COOR3,

CH2OR3, CH2CCbzR

3

2.1.1.2. El catalizador de Lindlar. Este catalizador (Pd/BaSO4/quinolina) se halla parcialmente

envenenado para reducir la actividad del hidrógeno, razón por la cual, sólo se reducen los grupos funcionales más activos de la molécula en cuestión.

Reducción de Lindlar:

H2, Pd/BaSO4, quinolina

R SiMe3

R

SiMe3

TL 1976, 1539

OH

OH

H2, cat. LIndlar

CH2Cl2, MeOH, quinolina

OH OH

conrotatorio

8 p e---

OH OH

H

H

OHH OH

6 p e---

disrotatorioJOCS 1982, 104, 5555

H2, Pd/BaSO4

O

COOMe

O

COOMe

JOC 1982, 47, 4254

piridina

Reducción de Rosenmund. Esta es una reacción estudiada sobre la reducción de

alcanoílos, donde se obtiene aldehídos como producto de la reducción y también es

aplicable a la reducción parcial de alquinos. Reacción en la que se forman los alquenos cis.

(Org. Rxn. 1948, 4, 362)

Aceti lenos

H2, Pd/BaSO4, quinolinacis olefinas

2.1.1.3. Níquel Raney. El níquel Raney es un catalizador sólido compuesto por granos porosos

y muy finos de una aleación de níquel-aluminio, se ha utilizado mucho como catalizador heterogéneo en una gran variedad de síntesis orgánicas, generalmente hidrogenaciones, gracias a su estabilidad y gran actividad catalítica a temperatura ambiente.

El níquel Raney se produce tratando un bloque de aleación Ni-Al con una solución concentrada de hidróxido de sodio. Este tratamiento, llamado "activación", disuelve la mayor parte del aluminio presente en el bloque, dejando una estructura de níquel porosa con una gran área superficial, lo que le confiere su gran actividad catalítica.

Se usa, en la reducción de compuestos con enlaces múltiples (insaturados), como alquinos, alquenos, nitrilos, dienos, compuestos aromáticos y carbonilos. Además reduce enlaces heteroatómicos, como el enlace N-O del grupo nitro NO2 y las nitrosoaminas

OH

ONa

H2, Ni Raney

OH

ONa60 atm

50ºC

OHO

OH

OH2, Ni Raney oxidación

ác. adípico

Asimismo, es utilizado en la alquilación reductiva de aminas y en la aminación de alcoholes.

NH

N

NH

N

(95%)

H2

Ni - Raney

ciclohexano

160ºC, 1h

H2, (96%)

Ni - Raney

En la reducción de un doble enlace C=C (alqueno), el níquel Raney adiciona el hidrógeno con una geometría sin.

2.1.1.4. Catalizadores de Wilkinson. La hidrogenación catalítica, puede ser también

homogénea, eso sucede cuando se utilizan los denominados catalizadores de Wilkinson:

[(C6H5)3P]3RhCla) , [(C6H5)3P]3RuHClb) .

http://es.wikipedia.org/wiki/Catalizador

http://es.wikipedia.org/wiki/Aleaci%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/N%C3%ADquel

http://es.wikipedia.org/wiki/Aluminio

http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADntesis_org%C3%A1nica

http://es.wikipedia.org/wiki/Hidr%C3%B3xido_de_sodio

http://es.wikipedia.org/wiki/Alquino

http://es.wikipedia.org/wiki/Alqueno

http://es.wikipedia.org/wiki/Carbonilo

http://es.wikipedia.org/wiki/Amina

http://es.wikipedia.org/wiki/Alcohol


En estos procesos, la hidrogenación es:

Más selectiva para el doble enlace,

Sin isomerizaciones,

Altamente estereoespecífica,

Una adición SYN y

Un medio donde los catalizadores no presentan envenenamiento.

Otro aspecto ventajoso de la utilización de los catalizadores de Wilkinson, radica en que éstos, no afectan a los grupos: -COOH, -CO-, -CHO, -CN, -NO2 y -COOR’.

[(C6H5)3P]3RhCl

CN CN

O

O

O

O[C6H5)P]RhCl

[(C6H5)3P]3RhCl

NO2 NO2

Si en la molécula existen triples y dobles enlaces, estos últimos se reducen

preferentemente, quedando sin modificación los triples enlaces:

[(C6H5)3P]3RhCl

CHO

[C6H5)P]RhCl

CHO

[C6H5)P]RhCl

CN CN

2.1.2. Reducción con NBSH (2-nitrobencenosulfonilhidracida).

La reducción de alquenos a los alcanos respectivos, ha sido encarada satisfactoriamente y con mucha quimioselectividad, con el 2-nitrobencenosulfonilhidracida (NBSH), preparado a partir de reactivos comerciales, (B. J. Marsh, D. R. Carbery, J. Org. Chem., 2009, 74, 3186-3188).

R2

R1

R

NO2

SO2Cl

2 eq.

4 eq. H2NNH2, H2O

MeCN, 0ºC, luego reflujoR

2

R1

R

R : alquil, aril, -CH2OBn, -COOR’’, -CH2NHCbz

R1: H, alquil, aril, ArHN R2; H, alquil

Sustrato Producto Rendto (%)

OOH

O

O

OH

O

72

NHCbz

NH

Cbz 100

OH

OH

65

OHOH

OHOH

100

70

Ph

Ph 65

Ar-NH

OH

O

Ar-NH

OH

O

87

Ar-NH

O

O

Ar-NH

O

O

100

Tabla Nº 3. Reducción de olefinas con NBSH

Ma

yor

facili

dad

de

re

du

cció

n

No Sustrato Producto

01 RCOCl RCHO

02 RNO2 RNH2

03 R R1 R CH CH R1 cis 04 RX RH

05 RCHO RCH2OH

06 R CH CH R1 R CH2CH2R1 07 RCOR’ RCHOHR’

08 ArCH2OR ArCH3 + ROH

09 R C N RCH2NH2

10

11 RCOOR’ RCH2OH + R’OH

12 RCONHR’ RCH2NHR’

13

requiere temp. y

presiones altas

14 RCOO-Na+ No reacciona

Tabla Nº 4.Grupos funcionales sensibles a la hidrogenación catalítica Moderne Synthetic Reactions. H.O. House


Los ejemplos que se mencionan en la tabla Nº 3, muestran que el proceso es compatible con los grupos ésteres, aminas, amidas, alcoholes, ácidos carboxílicos y que no reduce los dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo y presenta preferencia por los dobles enlaces menos sustituidos. Se supone, que es la diimida intermedia formada, el responsable de la reducción

Finalmente, es posible reducir los grupos funcionales selectivamente, debido a las diferencias de sensibilidad que muestran estos grupos funcionales hacia la hidrogenación catalítica, como puede concluirse de la tabla Nº 4.

2.1.3. Otras reducciones catalíticas de alquenos:

PhRhCl(PPh3)3, H2

PhH, 25 ºCPh

IrCl(CO)(PPh 3)2

H2, PhH, 50ºCPh

O

Ni-Raney/H2

O

H

O

PtO2/H2

O

Pd/CaCO3, H2

2.1.3.1. Metales disueltos en amoníaco líquido. Este es el caso particular de metales

activos en solución, donde liberan electrones que se estabilizan por solvatación, mientras ellos se transforman por oxidación en los correspondientes cationes y por otra parte se forma sal con desprendimiento de hidrógeno

Na(s) + NH3 (l) Na+ + e- (1) M (II) + 2HA MA2 + H2 (2)

Estos sistemas tienen un fuerte carácter reductor, no por el hidrógeno desprendido (2), que carece de presión suficiente para actuar y debido a que no se halla presente un catalizador, pero si, por la capacidad de transferencia de electrones del metal en su oxidación (1).

En relación a este proceso, a través de la experimentación se han encontrado parejas útiles de Metal-Donador de protones, con actividad reductora suave y controlable, entre componentes de actividad metálica y acidez complementarias, como es el caso de las siguientes parejas:

Actividad metálica Li/NH3 Na/NH3 K/ROH Zn/AcOH Fe/HCl

Fuerza ácida

Las parejas con actividades similares de sus componentes, por ejemplo débiles (Fe/NH3), no presentarían actividad reductiva, por otro lado, si los pares presentan actividades fuertes (Na/HCl), la reacción sería violenta o explosiva,

2.1.3.2. Soluciones de Na o Li en amoníaco líquido (NH3). Sólo en algunos casos se

añade alcohol como fuente de protones y para tamponar la acumulación del amiduro formado. Las reacciones se suelen realizar a la temperatura de ebullición del amoníaco (-35ºC) y como la solubilidad de muchos compuestos orgánicos en amoniaco líquido a esta

temperatura es baja, se suelen añadir co-disolventes como éter, tetrahidrofurano o dimetoxietano para facilitar la solubilidad.

El Na en amoníaco líquido reduce los alquinos estereoespecíficamente a trans

alquenos:

(CH2)3CH3H3C(CH2)3

Na

NH3 líq

H3C(CH2)3

H (CH2)3CH3

H85%

R R1

R

R1

H

H

EBirch

Comparado con:

C(CH2)3COOEtEtOOC(CH2)3C

H

C(CH2)3COOEt

H

EtOOC(CH2)3CH2 / Pd

quinoleina 95%

R R1

R

HH

R1

ZLindlar

Dienos conjugados 1,4 – dihidroderivados: Se reducen al 2-metilbuteno

2.1.3.3. La reducción de Birch. La reducción de anillos aromáticos, con soluciones de sodio

o litio en amoníaco líquido, constituyen un medio útil para la producción de ciertos

compuestos alicíclicos. Una reducción simple del benceno y bencenos sustituidos se logra

por el tratamiento con solución de electrones ricos de metales alcalinos, por lo general de

litio o de sodio, en amoníaco líquido.

H HH H H H

H H

Na H+ Na H

+

COOH

OMe

COOH

OMe

Electroactractores

Estabilizan y activan

Electrodonadores

Destabilizan y desactivan

Tomado de Juan A. Palop

Esta reacción, se llama Reducción de Birch, en honor al químico australiano A.J. Birch.

También está relacionada con la reducción de alquinos a alquenos trans. La reducción se cree que se produce por una adición por etapas de dos electrones en el anillo de benceno, seguido por una protonación en cada etapa, como se ilustra en el diagrama siguiente.


Na

éter

sodionaftaleno

etc. Na EtOH

1,4 - Dihidronaftaleno

En el caso de compuestos aromáticos

condensados como el naftaleno, uno

de los bencenos es reducido, para

reducir ambos anillos se hace

necesario agregar como solvente un

alcohol.

Na, NH3 (liq)

C2H5OH

Cuando el amoníaco líquido se reemplaza por aminas alifáticas, en una variante de la reducción de Birch, los productos formados difieren a los esperados cuando la reacción ocurre con NH3 líquido.

Li+

NHEt2

OH1) Li, NHEt2

2) H2O

OH

Estando presentes, sustituyentes en el benceno, los mismos influyen en la regioselectividad de la reducción de Birch. El producto está determinado por el sitio de la primera desprotonación, ya que la segunda desprotonación ocurre siempre en la posición contraria a la primera.

Si el sustituyente ubicado en el anillo bencénico, antes de la reducción, es un donador de electrones, tal como éteres, aminas y grupos alquilo, los dobles enlaces que se forman, se hallarán en posiciones contrarias en el anillo, teniendo que estar ubicado uno de ellos unido a uno de los grupos donadores de electrones.

Finalmente los grupos alcoxi (-OR) tienen una influencia mayor que los alquilo en la dirección de los sustituyentes.

OMeNa/NH3, EtOH

H2O

OMe

(85%)

Li, NH3 (liq)OMe

THF

OMeH3O

+

dil

O

N

CN

NaBH4

piridina

NaBH4

EtOH

NH

CN

NH

CN

MeO ONa/NH3

MeOH

OMe

1) Li/NH3, THF

2) HCl

O

En la siguiente reacción, se observa que existe una preferencia por la protonación en los sitios sin ningún sustituyente (tenga en cuenta que los enlaces dobles aislados no se reducen a bajas temperaturas de reflujo en amoníaco líquido, -33 º C). Un grupo de aniones oxígeno, como en la base conjugada del fenol, impide que la reducción de Birch se produzca.

OH

OEt

Li, NH 3(liq)

THFO

OEt

NH4Cl

H2O

OH

O

La influencia de un grupo carboxilo (atractor de electrones) ocasiona que los dobles enlaces formados, no estén ubicados sobre el átomo de carbono que contiene al grupo atractor de electrones.

Li, NH 3(liq)

THF

COOHOO

NH3

OO

H

H3O+

diluido

H

H COOH

La reacción siguiente muestra una aplicación muy útil de la reducción de Birch. Éteres de arilo se reducen a 1,4-dienos, como se esperaba, pero uno de los dobles enlaces es un enol éter y se hidroliza e isomeriza rápidamente a la cetona correspondiente si se produce una catálisis ácida suave. Sin embargo, el doble enlace no vinculado a la cetona se mantiene igual

Li, NH3 (liq)

N OMe

OMe

t - C4H9OHN OMe

OMe

H3O+

N O

O

Li, NH 3 (liq)

THF

MeO

MeO

OMe

COOHMeO

MeO

OMe

O

O

H

MeO

H

OMe

O

O

+MeO-

LiMeO

H

OMe

O

O

H

1) CH 3I

2) H3O+

MeO

H

OMeH

COOH


La reducción de Birch de un ácido carboxílico aromático, que además contiene varios grupos éter, ilustra una vez más la influencia regio-directiva dominante de un grupo carboxilo, incluso en forma de carboxilato.

El alfa-anión es lo suficientemente estable que puede inducir incluso una reacción de eliminación (primera etapa) y en la regeneración ser alquiladas por un haluro de alquilo reactivo (segunda etapa).

En el último ejemplo, se muestra que la reducción de Birch de la piridina, forma una bis-enamina, la cual por hidrólisis ácida produce una dicetona, un compuesto 1,5-dicarbonilo.

Na, NH3 (liq) H3O+

N EtOH NH

O O

2.1.4. Metalación reductora de 1,2- diaril etenos

La reducción de estilbenos con el metal Na en THF seco permite un fácil acceso a diversos 1,2-diaril-1,2-diisodioetanos. Estos intermediarios diorganometalicos producen 1,2-diariletanos cuando son tratados con agua. (U. Azzena, G. Dettori, C. Lubinu, A. Mannu, L. Pisano, Tetrahedron, 2005, 61, 8663-8668.)

ArAr'

1) 3- 9 eq. Na

THF, -20ºC a 0ºC, 7-12 h

2) H2OAr

Ar'

Producto T1 (ºC) t1(h) %

Ph N

0 12 78

Producto T1 (ºC) t1(h) %

OMe

MeO

0 12 78

Alternativamente, estos procesos, tienen una utilidad sintética importante, cuando los 1,2-diaril-1,2-diisodioetanos se tratan con 1,3-dicloropropanos, se producen, trans-1,2-diarilciclopentanos con buenos rendimientos

ArAr'

1) 3- 9 eq. Na

THF, -20ºC a 0ºC, 7-12 h

2) 2 eq. Cl(CH2)3Cl

-80ºC - 0ªC, 12 hAr Ar'

Producto T1(ªC) t1(h) % Producto T1(ªC) t1(h) %

Ph

N

0 12 78 MeO OMe

0 7 62

2.2. Reducción con Diborano (B2H

6)

La acción reductora del diborano (B2H6) disociado a BH3 en éter o THF, se observó por primera vez en las reacciones de adición a alquenos y alquinos. Esta sigue siendo una principal aplicación de este reactivo. Por otro lado, debido a los efectos de reducción rápida y completa de los ácidos

carboxílicos, amidas y nitrilos, proporciona uno de los mejores métodos para reducir los ácidos carboxílicos a alcoholes primario, aparte del LiAlH4.

Alquenos: El diborano disuelto en THF, se adiciona reversiblemente a los alquenos y el compuesto

de adición formado cuando se calienta en ácido acético (HAc), da origen a un compuesto saturado. Los compuestos, de adición de borano se pueden oxidar también como ya se vio con anterioridad en la formación de alcoholes.

Los alquinos, pueden también reducirse a olefinas mediante el diborano. La reacción da productos

es del tipo cis.

31) B2H6

2) CH3COOH, 0º H H3 98%

El diborano, puede asimismo, promover una hidroaminación en los alquinos, para formar aminas alifáticas y aromáticas.

R1

R + Ar NH2R

R1

NHAr2,2 eq. BH 3/THF

2,2 eq. ác. o - ftálico, -20ºC, 2h

La misma transformación puede producirse con excelentes rendimientos, según Duan y colaboradores, con la utilización del H3PO4(WO3)12 y un catalizador de Au (como puede verse a continuación:

R1

R + Ar NH2

0.1 - 1 mol % cat.2 mol % H 3PO 4 (WO 3)12

Tolueno 80ºC, 5 - 24 h RR

1NHAr

cat.:

N

NN

Au

PPh3

Duan H., S. Sengupta, Petersen JL, NG Akhmedov, X. Shi, J. Am. Chem. Soc. , 2009, 131 , 12100-12102),

2.3. Los hidruros metálicos como reductores

Son especies que contienen H(-), con acción reductora vía transferencia de hidruro (H-). Generalmente no atacan los enlaces olefínicos en condiciones de reacción normales. Sin embargo se han producido algunos hidruros metálicos, para un uso selectivo.

2.3.1. Hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL): Al[CH(CH3)2]2H.

Este hidruro, presenta una baja capacidad reductora y se caracteriza por poseer un gran volumen, sin embargo, es capaz de transformar los alquinos en alquenos, con estereoquímica Z.

En cambio, actúa también sobre los ésteres, lactonas, nitrilo y amidas, transformándolos en aldehídos.

R R1 R CH CH R1 Z R CH CH COR 1 R CH CH CH(OH)R 1

2.3.2. Silanos.

Una variedad importante de compuestos del silicio, denominados en general silanos, son una alternativa de reducción, para alquenos y alquinos, a través de dos mecanismos diferentes que utilizan por una parte la donación de hidruros (H-) o por otra el aporte de radicales (H.). Como puede verse en los siguientes ejemplos, con el trietilsilano (Et3SiH):


RR1

Et 3SiH RR1

Pd/C, MeOH

Et 3SiHR

R1R R1Pd/C, MeOH

Et3SiH

CF3COOH

Et3SiH, TFA

En estas dos últimas reacciones, se muestra que el trietilsilano, en presencia de ácido trifluoroacético, reduce selectivamente a los dobles enlaces más sustituidos, de manera que por ejemplo, en las condiciones de la reacción no podrá reducirse 1-penteno.

Los ejemplos muestran cómo el tri-Etilsilano dispone de hidruros a través de una catálisis, por lo que puede hidrogenar tanto alquenos como alquinos hasta el correspondiente alcano. Estas son esencialmente reacciones de hidrosilación, en el que se elimina en un segundo paso el sustituto sililo con el solvente protonado.

2.3.3. Acción del Hidruro de aluminio.

Los compuestos alílicos, sufren una isomerización o reordenamiento del punto de insaturación, cuando son tratados los iluros de fósfor con AlH3, como puede verse a continuación:

Ph PPh3

Ph

AlH3

Ph

Ph

(90%)

2.3.4. Resina de intercambio de borohidruro (BER).

La resina de intercambio de borohidruro (BER) es un reactivo conveniente para la reducción quimioselectiva de compuestos carbonílicos y también para la aminación reductora. Sin embargo la combinación BER–Ni2B ha demostrado ser un excelente agente quimioselectivo para la reducción de olefinas, halogenuros, azidas y los compuestos nitro en presencia de muchos otros grupos funcionales, tales como epóxidos, ésteres, amidas y nitrilos.

Por otra parte, la combinación BER-Cu es un reactivo elegido para la reducción de derivados del ácido alfa, beta-insaturados y N-óxidos de amina.

BER - Ni2B en metanol. Reducción selectiva de olefinas (N. M. Yoon, J. Choi y H. J. Lee,

Bull Korean Chem. Soc. 14, 543 (1993)):

Se ha encontrado que el BER – Ni2B disuelto en metanol, presenta una hidrogenación selectiva de olefinas estructuralmente diferentes. Por ejemplo las olefinas monsustituidas se hidrogenan a 0ºC en presencia de olefinas disustituidas y/o trisustituidas y los ésteres insaturados se hidrogena a 65ºC sin afectar a las olefinas trisustituidas.

BER - Ni2B

Metanol, 0ºC

O

O

BER - Ni2B

Metanol, 65ºC

O

O

+BER/ Ni(OAc)2

MeOH/0ºC/1h +100%

100% 2.3.5. Reducción catalizada por Rh/C.

Una hidrogenación completa de anillos aromáticos, en codiciones suaves, se logra utilizando como catalizador heterogéneo, 10% Rh/C, a una temperatura de 80°C en agua y a 5 atm de presión de H2. Este sistema reductor es aplicable a la hidrogenación de diversos compuestos heteroaromáticos

como alquilbencenos, bifenilos, piridinas y furanos (Maegawa, A. Akashi, H. Sajiki, Synlett, 2006,

1440-1442).

YR

10 wt % Rh/C (10%)

H2 ( 5 atm)

H2O, 80ªC, 1.5 - 3 h

YR

Y : CH, N

2.3.6. Reducción, catalizada por complejos de Ru.

2.3.6.1. NaH/Complejo de Ru. Complejos de carbeno de rutenio, son utilizados como

catalizadores de metátesis y una hidrogenación posterior con hidruro de sodio, produciendo el cierre de anillo (RCM).

OH R 1) 1.7 - 2.7 mol cat.

tolueno, 20ªC, TLC

2) 0.2 - 3 eq. NaH

H2 (1 bar), 20ªC, 16 h

OH R cat.:

N NMes Mes

RCl PCy3

PhCl

La hidrogenación de cyclopentenols se produce más fácilmente a temperatura ambiente y

bajo 1 atm de hidrógeno en tolueno. B. Schmidt, M. Pohler, Org. Biomol. Chem., 2003, 1,

2512-2517.

2.3.6.2. H2/Ru(PPh3)2Cl2. Los catalizadores de rutenio se han utilizado en la preparación de

haluros de alquilo lineales de cualquier longitud, a partir de haluros de alquenilo y materiales de bajo costo. Las reacciones utilizadas son transformaciones orgánicas estándar de olefinas de cadena lineal, con excelentes rendimientos, sin isomerizaciones y

recuperación completa de los materiales de partida sin reaccionar.(T. W. Baughman, J. C.

Sworen, K. B. Wagener, Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948)

BrBr

99

0.125 mol % Ru(PPh3)2Cl2

H2, 5.5. bar

toluwnoi, 50ºC, 24 h

BrBr

1886%

2.4. Halogenuros de alquilo y arilo como sustratos

La reducción de halogenuros de alquilo a los alcanos es una transformación práctica frecuente en muchas síntesis. El reactivo más común utilizado, es el Bu3SnH, que actúa a través de un mecanismo de radicales. Debido a la alta toxicidad de los reactivos de estaño y los problemas de separación de subproductos de estaño, formado conjuntamente los productos orgánicos deseados, se han buscado procedimientos alternativos de reducción, más amigables.

Los halógenos de una molécula orgánica se pueden sustituir por hidrógeno (reducción) de manera directa o indirecta. Así los procesos reductivos más comunes, son el uso de metales activos en medio ácidos o alcohólicos, las reacciones de sustitución nucleofílica de haluros, las reducciones con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), la acción directa de la aleación Ni-Al (Niquel – Raney), y la hidrogenación catalítica.


El orden de deshalogenación en los haluros de alquilo va paralelo a la energía del enlace entre el C-halógeno. Siendo por lo tanto rápida y con aplicación de poca energía para los ioduro de alquilo y sumamente difícil, para los fluoruros. Por otro lado la reactividad de los haluros de alquilo 1º, 2º y 3º, dependen de los reactivos empleados.

2.4.1. Descomposición de un compuesto de Grignard.

Se procede a la formación inicial de de un compuesto de Grignard con el haluro respectivo y la descomposición posterior del mismo con agua, para generar el hidrocarburo deshalogenado.

Br

Mg, éter

MgBr

D2O

D

2.4.2. Reducción con metales (Método de la disolución de metales).

Los haluros orgánicos son reducidos por la reacción de un metal en presencia o ausencia de donadores de protón. Los metales comúnmente utilizados son los metales alcalinos (Li, Na, K, aleación de Na-K), los alcalinotérreos (Mg, Ca, Ba) y otros metales como el Zn, Fe, etc..

El método clásico que utiliza Na o Li en amoníaco líquido (Reducción de Birch) es efectivo para la deshalogenación reductora de haluros de arilo y vinilo. Este sistema igualmente es utilizado con buenos rendimientos, en la deshalogenación de haluros de ciclopropilo y haluros bicíclicos con puente.

2.4.2.1. Li o Na en Alcohol. Un método conveniente empleado para la deshalogenación de

haluros de alquilo, es el uso del sistema: Li o Na en alcohol. Este método es efectivo no sólo para la reducción de halogenuros de alquilo simples, sino que también se utiliza para la reducción de halogenuros que contienen enlaces C=C, sin que los mismos sean afectados.

Br

Li, EtOH

30 ºC

Se evita la utilización del NH3 líquido para la deshalogenación de los haluros de alquilo, en razón a que se presentan competitivamente las reacciones de acoplamiento de los grupos alquilo (reacción de Wurts).

2.4.2.2. Polvo de Zn en medio ácido o alcohólico. La reducción directa de un haluro de

alquilo con cinc metálico y ácido, implica la sustitución de un átomo de halógeno X por

un átomo de hidrógeno. En este proceso el esqueleto carbonado se mantiene intacto. Esta misma reacción puede efectuarse en medio de alcohol y catalizarla con cloruro de níquel (II), para mejorar los rendimientos.

N

OMeO

Br

Br O

Zn(Cu)

MeOH, NH 4Cl

N

OMeO

O

Br

O

Zn

CH3COOH

O

ClOH

O Zn/CH3COOH

OH

O

ClZn/KOH, EtOH

NiCl 2

El cinc metálico, en presencia de cloruro de níquel alcohólico, reduce exclusivamente los

haluros de arilo a los correspondientes arenos, esta reducción es acelerada si existe un

exceso de cinc:

X

R

Zn (polvo)/NiCl2

EtOH/H2OR

R = H, R, OR, OH X = F, Cl, Br y I

Cl

O

Zn/EtOH

NiBr2

O

Otro aspecto interesante, que se presenta con el cinc en alcohol y NiCl2, es la deshalogenación parcial de haluros geminales:

Zn/KOH, EtOH

NiCl2

O

Br

Br

O

Br

Cuando las condiciones de reacción son suaves y se realizan con el sistema Zn/NH4Cl (acuoso), ocurre la deshalogenación de haluros de alquilo y arilo.

X

R

Zn

NH4Cl(acuoso)R

X : Cl, Br, I, F

El Zn en ácido acético no afecta a los compuestos α, β -insaturado carbonilos

I

O

R2

R1

Zn

CH3COOHO

R2

R1

(90%)

2.4.3. Deshalogenación por hidrogenaciónc atalítica

Se puede afirmar que la mayoría de los sistemas de hidrogenación catalítica, son capaces de abstraer el halógeno de los haluros de alquilo y arilo y sustituirlos por hidrógeno, como puede evidenciarse en los siguientes casos:

2.4.3.1. Deshalogenación con el sistema H2/Pd/C y otros. Este sistema, es también eficaz

para reducir haluros de alquilo o cicloalquilo.

O

Br

OCH2Ph

Br

AcO

AcO H2/Pd - C

EtOH

O

OCH2PhAcO

AcO

O

F

AcO

H2

Pd - C

O

AcO


La reacción de un haluro de alquilo o arilo, con H2, catalizado por dicloruro de paladio fijado sobre la superficie de un polímero, poli (N-vinil-2-pirrolidona) (PVP-PdCl2), presenta una alta actividad catalítica para la reducción de haluros orgánicos a presión atmosférica normal y en presencia de una base. (Zhang Yiping, Shijian Liao y Xu Yun 1994).

R XPVP - PdCl2, base, EtOH

60ºC, presión normal+ H2 R H

R = Alquil, Aril

También es posible reducir haluros de arilo, utilizando como donador de protón al limoneno y calentando directamente con Pd/C. En estas condiciones es afectado el grupo -CN.

X Pd/C

limoneno, 50 - 100ºCX: halógeno

Los haluros de haluro, también pueden sufrir reacción de acoplamiento cuando se utiliza Pd metálico y una aleación de Cu, por ejemplo bronce, lo que se denomina reacción de Ullman.

OI

OHN

NHO

OH2 ( 760 mmHg)

Pd/C, NaOH, EtOH

O

OHN

NHO

O

Cl

O

Pd

BronceO

O

2

O

AcO

OAc

OAc

OAc

Br

H2 ( 760 mmHg), Pd/C

Et2NH, ciclohexano, 0 ºC

O

AcO

OAc

OAc

OAc

Br

+H2

Pd/CaCO3

KOH/EtOH+ HBr

2.4.3.2. Deshalogenación catalizada por platino

Br

H2, Pt

25ºC + HBr

Br H2/Pt

200ºC + + C6H12

2.4.3.3. Reducción con Niquel–Raney. El uso directo de esta aleación en medio básico, es

capaz de separa los halógenos de los compuestos aromáticos, sin necesidad de una fuente de H2.

OH

Br

+H2SO4

OH

Br

Ni - Al

NaOH

OH

Este reactivo ha sido utilizado como catalizador en la reducción de bromuros y ioduros de alquilo, así como en la reducción de cloruros bencílicos.

O

Br

OCH3

OH

H2

Ni - Raney

O

OCH3

OH

H2 ( 760 mmHg), Niquel- Raney

KOH, EtOH

O

OH

OH

OMe

O

OH

OH

OMe

Cl

Las anilinas halogenadas, pueden sufrir deshalogenación, con Níquel - Raney en medio acuoso básico.

NH2

X

Ni - Raney

pH > 9, reflujo

NH2

2.4.3.4. Otras variantes de catálisis del niquel metálico. La exposición de cloruros de

arilo (funcionalizados) a cantidades catalíticas de níquel sobre carbón en presencia de cantidades estequiométricas de Me2NH • BH3/K2CO3 y reflujadas en acetonitrilo, conduce a la formación de los arenos deshalogenados con excelentes rendimientos. (B. H. Lipshutz, T. Tomioka, K. Sato, Synlett, 2001, 970-973).

Ar Cl

5 mol %, Ni/C, 0.2 eq. PPh3

1.1. eq. Me2NH. BH3, 1.1. eq. K2CO3

CH3CN, reflux. 5 - 10 hAr H

El catalizador heterogéneo de níquel en grafito es sumamente económico para la reducción quimioselectiva de tosilatos y mesilatos de arilo al correspondiente areno.

El catalizador puede ser usado bajo condiciones convencionales de calefacción y la radiación de microondas siendo reciclable, sin pérdida de actividad. (B. H. Lipshutz, B. A. Frieman, T. Butler, V. Kogan, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 800-803)

Ar OTs

5 mol %, Ni/C(grafito), 0.27 eq. PPh3

1.1. eq. Me2NH. BH3, 1.1. eq. K2CO3

DMF, 120ºC, reflux. 6 - 14 hAr H

2.4.3.5. Reducción con hidruros de cobre (CuH). Otro metal utilizado con mucha frecuencia

es el Cu. El sistema reductor se prepara con CuI y LiAlH(OMe)3, que origina in situ, a temperatura ambiente el hidruro cuproso (CuH) necesario para la reducción de los haluros. Otras variantes de estos sistemas reductores que también proporcionan CuH, son las siguientes: LiCuH(n-C4H9), (KCuH2)n, LinCuH(n+1), utilizando como solvente THF. El sustrato


en estos procesos de reducción mantiene su estructura sin ninguna variación, lo que no ocurre por ejemplo en la reducción de alcoholes o sus ésteres tosilatos.

Br

H LiAlD(OMe)3 - CuI

D

H LiAlD(OMe)3-CuI

H

OTs

H

BrLiAlD(OMe)3 - CuI

H

DLiAlD(OMe)3

-CuI

OTs

H

2.4.3.6. HI catalizada por P4 (rojo).

Actúa sobre haluros de alquilo 1º y 2º.

I2 HI

P4

+ HI + I2

2.4.4. Reducción con cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN).

Los haluros de alquilo 1º y 2º, pueden ser reducidos al alcano correspondiente con NaBH3CN, disuelto en Hexametilfosforico triamida (HMPA), este mismo sistema puede también reducir a los tosilatos, ésteres de los alcoholes a los correspondientes alcanos.

I

NaBH 3CN

HMPA, 70ºC

Br NaBH 3CN

HMPA, 70º

NaBH 3CN

HMPA, 70ºCl

La selectividad superior de esta reacción de desplazamiento reductor se demuestra por la inercia de casi todos los otros grupos funcionales como éster, amida, nitro, cloro, ciano, alqueno y aldehídos al reactivo utilizado.

Esta selectividad se vuelve aún más pronunciada cuando se utiliza cianoborohidruro de tetrabutilamonio.

O

Br

O

NaBH 3CN

HMPA, 70º

O

O

NaBH3CN

HMPA, 70º

Br

NaBH3CN

HMPA, 70º

Br

O2N O2N

NaBH3CN

HMPA, 70º

O

Cl

H H OH H

NaBH3CN

HMPA, 70ºBr CN CN

Si además se utiliza, sales de rutenio como catalizador, se puede deshalogenar compuestos orgánicos, alquílicos o arílicos, que contengan: cloro, bromo, -NO2, policloro o polifluorobencenos:

X

R

NaBH3CN

HMPA, RuCl3 RX: halógeno

2.4.5. Reducción con Silanos.

De hecho, una variedad de derivados del silano han demostrado ser eficaces reductores, no sólo como donantes de hidruro, sino también como agentes de transferencia de átomo de hidrógeno en reacciones de radicales.

Algunos de los silanos que se han empleado para reducir varios grupos funcionales son: trietilsilano, fenilsilano, difenilsilano, difenilclorosilano, triclorosilano, tetrafenildisilano (TPDS) y tris (trimetilsilil) silano (Me3Si)3SiH (TTMS).

SiMe3

Si

SiMe3

SiMe3

H

Si Si

Ph

H

Ph

H

Ph

Ph

TTMS TPDS

No Nombre Fórmula t1/2

1 Peróxido de Dibenzoilo PhC(O)OOC(O)Ph 1 h a 95 ºC

7 h a 70 ºC

2 tert-Butilperbenzoato PhC(O)OOBu-t 1 h a 125 ºC

3 ditert-Butilperóxido t-BuOOBu-t 1 h a 147 ºC

4 Trialquilborano + O2 del aire R3B + O2 ___ R2BOO* + R*

Tabla Nº 5. Peróxidos iniciadores de radicales

El proceso requiere de un iniciador de radicales y un catalizador. Los iniciadores de radicales tradicionalmente utilizados, se los consigue a través de la termólisis de varios peróxidos, como puede verse en la tabla 6. Se han desarrollado varios iniciadores de radicales modernos, para mejorar los rendimientos de las síntesis, de los cuales se mencionan a un grupo importante de compuestos:

No Acrónimo Nombre t1/2

1 AIBN 2’,2’-azobisisobutironitrilo 1 h a 81 ºC

10 h a 65 ºC

En tolueno

2 AMVN 2’,2’–azobis–(4–metoxi)–3,4-dimetil valeronitrilo

1 h a 56 ºC

10 h a 33 ºC

En tolueno

3 APPH 2’,2’-azobis-(2-metilpropionamidina)dihidro clorhídrico

10 h a 56 ºC

en agua

Tabla No 6. Inciadores de radicales modernos


N N

CNCN

AIBN

N N OMe

CNCN

MeO AMVN

N N

NH

NH2

NH2

NH. 2 HCl

APPH

2.4.5.1. Trietilsilano (Et3SiH). Halogenuros de alquilo primario, secundario y terciario RX (X =

Cl, Br o I) saturados, se reducen a las correspondientes alcanos RH con rendimientos esencialmente cuantitativos con trietilsilano, reflujando con hexano o ciclohexano en presencia de un iniciador de radicales y un catalizador adecuado como un alcanotiol (RSH).

+Et 3SiH, n - hexano

(AIBN), EtSHBr

La reducción del 6-bromohexeno forma una mezcla de isómeros, el 1-hexeno y el metilciplentano.

OEt

O

Br

Et 3SiH, n - hexano

(AIBN), EtSH

OEt

O

H

En cambio, la deshalogenación del 4-bromobutanoato de etilo, transcurre con la sustitución del bromo por H, sin que el grupo éster (–COOEt) sea afectado y se forme el butanoato de etilo. Si la deshalogenación de haluros de alquilo o arilo con trietilsilano, se lleva a cabo con la catálisis de PdCl2 en condiciones leves, la reducción es más eficaz y la presencia de otros grupos funcionales como éteres o ésteres no interfieren en el resultado de la reacción.

R XEt 3SiH

PdCl 2

R H

X : Cl, Br ó I Los trieetilsilanos, también son catalizados por ácidos de Lewis, para mejorar los rendimientos de la reducción:

Et 3SiH

AlCl 3

Cl (87%)

R XEt 3SiH/AlCl 3

0 - 40 ºCX = Cl, Br, I ó F

R H

BrEt3SiH

AlCl3

Por otro lado, Jian Yang y Maurice Brookhart, de la Universidad de Carolina del

Norte, han descubierto y desarrollado un procedimiento muy eficiente y amigable del medio ambiente para la reducción de los diferentes halogenuros de alquilo, utilizando Et3SiH acompañado de catalizadores catiónicos de Iridio. Así por ejemplo el diclorometano es reducido rápidamente a metano. Además, este procedimiento, prácticamente no requiere de solventes y la carga del catalizador no sobrepasa en peso el 0.03%

2.4.5.2. Tris-(trimetilsilil)silano. (Me3Si)3SiH(TTMS). Este silano es un buen agente de

transferencia de hidrógeno en las reacciones de radicales, debido a la baja energía de

disociación (79,0 Kcal/mol) del enlace (TMS)3Si–H.

R X(Me 3Si) 3SiH

hv ó (PhCOO) 2

R H X : Cl, Br ó I

Algunos ejemplos de reacciones de sustitución de radicales en las que participa este silano, se muestran a continuación:

(TMS) 3SiH

OOR

OR

Br

N

NH

CN

O

O

AIBN, 80ºC OOR

OR

N

NH

CN

O

O

N

N

O

O

OCOOEt

HI

(TMS)3SiH

AMVN, 50ºC N

N

O

O

OCOOEt

H

Los ejemplos, muestran que el sistema reductivo (TMS)3SiH/iniciador de radicales, no afecta a otros grupos susceptibles de reducción como los enlaces olefínicos, grupos aromáticos, amidas, nitrilos y ésteres.

(TMS)3SiH

AIBN, 70ºC

R N

O

O

O

R

Br

R N

O

O

O

R

2.4.5.3.Polimetilhidrosilano (PMHS)/Pd. En contraste con la mayoría de los reactivos silano

descritos anteriormente, el polimetilhidrosilano (PMHS) es un reactivo relativamente barato y no tóxico; estable al aire y la humedad ambiente, que ha demostrado ser un eficaz agente reductor hidruro para muchos grupos funcionales comunes.

El PMHS tiene la siguiente estructura:

S(H3C)3SiO

H

CH3

O Si(CH 3)3

n

X

RR

PMHS/Pd

X: Halógeno


2.4.5.4. Reducción de haluros con hidrosilanos catalizada por sales de Indio. Los

hidrosilanos acompañados por la acción catalítica del acetato de indio, producen la deshalogenación de los haluros de alquilo, esta reacción de reducción procede por radicales, la misma ha sido comunicada por: K. Miura, M. Tomita, Y. Yamada, A. Hosomi, J. Org. Chem., 2007, 72, 787-792.

R X + PhSiH3

0.2 eq In(AcO)3

0.2 eq. Et3B ( 1 M en Hexano)

aire (10 ml/mmol R- X)/N2

R H

X : I, Br R : Alquil

2.4.6. Reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL).

Los bromuros de alquilo secundarios se reducen con hidruro de diisobutilaluminio y cloruro de etilmagnesio, en presencia de catalizadores de Pd metálico con difosfina (H2PPH2).

Extrañamente, complejos de paladio y fosfina generados por otros medios no son viables como catalizadores para la reacción en ausencia de DIBAL y cloruro de etilmagnesio.

BrDIBAL, EtMgBr

Pd/ H2PPH2

2.4.7. Agentes reductores derivados de Indio

2.4.7.1. Acetato de indio: In(AcO)3 . En cambio el acetato de indio, se utiliza como catalizador

en la reducción de bromo y iodoalcanos con PhSiH3 en THF a 70º C con rendimientos altos en la formación de alcanos en presencia de Et3B y aire.

Asimismo se ha probado la acción de la 2,6-lutidina como aditivo, permitiendo una reducción eficaz de iodoalcanos simples y funcionalizados en EtOH.

Finalmente también se probó que el GaCl3 resultó ser un catalizador eficaz para la reducción de haloalcanos con poli (metilhidrosiloxano).

Sustrato X % Sustrato X %

Ph X

Br 91

Ph O

O

X

Br 82

I 90 I 93

X

Br 86 X

11

Br 93

I 90 I 81

Cl 36

Tabla No. 7 Reducción de haluros con PhSiH3 cat. por In(AcO)3.

2.4.7.2. Hidruro de dicloro indio (Cl2InH). El Hidruro de Dicloro indio (Cl2InH) generado in situ

a partir de la combinación de una cantidad catalítica de indio (III), cloruro y borohidruro de sodio en acetonitrilo, reduce a los vic-dibromuros activados, al correspondiente (E)-alquenos, con excelentes rendimientos.

Este reactivo, es muy conveniente para la reducción estereoselectiva de vic-Dibromuros a (E)-alquenos (B. C. Ranu, A. Das, A. Hajira, Synthesis, 2003, 1012-1014.)

Br

R Br

R1

1.5 eq. NaBH4

0.2 eq. InCl3

MeCN, -10ªC

2.75 - 5 h

R

R1

Producto Sustrato t (h) % Producto Sustrato t(h) %

PhPh

meso 2.75 85 O

COOMe

eritro 3.5 74

d 3.0 80

MeO COOEt

eritro 3.0 85 CN

eritro 3.25 80

EtOOC COOEt

meso 2.75 78 MeO OMe

eritro 5.0 85

d 3.0 80

Tabla No.8. Productos de reducción de vicdihaluros con NaBH4 cat. por InCl3

2.4.8. Reducción con resina de intercambio de borohidruro (BER).

La resina de intercambio de borohidruro (BER) combinada con sales de níquel, como por ejemplo acetato de níquel BER–Ni(AcO)2 es un excelente agente quimioselectivo para la reducción de halogenuros de alquilo y arilo y grupos nitro en presencia de muchos otros grupos funcionales

sensibles a otros reductores, tales como epóxidos, ésteres, amidas, y olefinas.

BER / Ni(AcO)2

MeOH, reflujo, 1hBr NO2

NH2

BER / Ni(AcO)2

MeOH, 0 ºc, 1h

Br NH2

(96%)

(94%)

BER / Ni(AcO)2

MeOH, reflujo, 1h

Cl

COOEt COOEt

(98%)

BER / Ni(AcO)2

MeOH, 65 ºC, 1hBr

Br BER / Ni(AcO)2

MeOH, reflujo, 3h

(95%)

2.4.9. Reducción con Ioduro de Samario (SmI2).

Los haluros de alquilo, alquenilo y arilo, pueden sufrir sustitución de sus átomos de halógeno, por hidrógeno, cuando estos haluros se hacen reaccionar con ioduro de samario (II) en presencia de un alcohol, como solvente y donador de protón y como co-solvente HMPA.

R1

R

X

SmI2

R2OH

R1

R X = halógeno, -SO2Ar

Preparación: Sm + ICH 2I SmI 2 + CH 2=CH 2

THF Solventes: HMPA, TPPA


SmI2

R2OH

X

O

Y X

O

H

X = R, OR

Y = -OH, -OR, -OOCR, -haluro, -OSiR3

El THF, es uno de los disolventes, que permite que la reducción transcurra a través de intermediarios radicales. El HMPA utilizado como co-solvente, normalmente coadyuva a la formación de mayor producto. Un probable mecanismo de la reacción puede ser el siguiente:

R XSmI2 R

SmI2RSmI2

R X

R H+ SmI2X

-SmI2XR = Alquil

solv - H

- SolvR = Aril, Alquenil

Si un sustituto está en la posición β de los halogenuros de alquilo, puede ocurrir la fragmentación reductora en una mezcla de diastereoisómeros alquenos. La β-eliminación de la especie intermedia organosamario, conduce a los productos olefínicos.

R

Y

SmI2X

R

X = haluro, -SO2Ar

Y = -OH, -OR, O 2CR, SO2Ar, -CH2COR

Los haluros de alquilo son reducidos por ioduro de Samario. Las condiciones de la reducción son compatibles con una variedad de grupos funcionales, incluyendo alcoholes, arenos, alquenos y ésteres.

Los haluros de arilo son reducidos al correspondiente compuesto aromático, libre de halógenos.

Br

OAc

SmI2

THF, HMPA, reflujo, 2H

OAc

(98%)

2.4.10. Reducción con éster de Hantzch, por catálisis fotoreductiva.

Un método de reducción conveniente de haluros de alquilo, que no utilice el estaño en dicho propósito, lo constituye la fotoreducción de un haluro de alquilo. La transferencia electrónica se produce por la acción catalítica de la radiación y Ru(bpy)3Cl2. Como fuente de hidrógeno se utiliza el ácido fórmico o el éster de Hantzch.

R R1

X

hv (14 w fluorescente bulb)

2.5 mol%, Ru(bpy)3Cl22 - 10 eq. DIPEA

10 eq HCOOH, o 1.1. eq. Hantzsch ester

DMF, r.t. 4 - 24 h

R R1

X Br, Cl R : Ar, COR"

El ester de Hantzsch, es una buena fuente de hidruros, en cantidades moderadas, para reacciones quimioselectivas.

NH

EtOOC COOEt

Este nuevo método de reducción de haluros alifáticos y de areno, corresponde al trabajo realizado por

J. M. R. Narayanam, J. W. Tucker, C. R. J. Stephenson, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 8756-8757.

Sustrato Producto método %

NNBoc

Br

H

Boc

NNBoc

H

Boc

10 eq. HCOOH

10 eq. DIPEA

90

Eq. H, Ester 2.0 eq. DIPEA

95

NN

H

Boc

BrBr

COOMe

COOMe

NN

H

Boc

Br

COOMe

COOMe

10 eq. HCOOH

10 eq. DIPEA

92

O N

OO

Br

OTBS

Ph

O N

OO

OTBS

Ph

10 eq. HCOOH

10 eq. DIPEA

79

Br

O

O

Cl

Ph

Br

O

O

Ph

1,1 eq. H. Éster

2.0 eq. DIPEA

78

IO

Ph

O

Cl

IO

Ph

O

1,1 eq. H. Éster

2.0 eq. DIPEA

81

Tabla No.9. Reduccción quimioselectiva de haluros de alquilo y areno

2.4.11. Reducción con HCOONH4, catalizado por PdMCM–41.

El MCM-41 (Material móvil cristalino), es un silicato (SiO2) amorfo de porosidad excepcional (mesoporoso), que forman canales hexagonales, los cuales pueden variarse de acuerdo a los requerimientos de la reacción, de 2 a 10 nm. El Pd metálico se extiende sobre el silicato, (PdMCM–41), para formar tamices moleculares mesoporosos y así, mejorar sus propiedades catalíticas, proporcionado de este modo un nuevo método eficiente y respetuoso del medio ambiente.

El catalizador PdMCM-41 se utiliza para reducir eficientemente halogenuros de arilo, nitroarenos y propiciar la fragmentación de compuestos azoicos, por el método denominado hidrogenación catalítica de transferencia (CTH). Este catalizador puede ser utilizado hasta tres veces sin disminuir sus rendimientos y su recuperación es también simple, según indican P. Selvam, S. K. Mohapatra, S. U. Sonavane and R. V. Jayaram, en su comunicación del 2003, en una publicación del Departamento de Química del Instituto de Tecnología de Bombay, Powai, Mumbai de la India.

Cl

NH2

PdMCM - 41

HCOONH4, MeOH NH2

PdMCM - 41

HCOONH 4, MeOH

F

NO2NH2

PdMCM - 41

HCOONH4, MeOH

OH

Br

OH

PdMCM - 41

HCOONH 4, MeOH

COOH

Br

COOH


NO2

PdMCM - 41

HCOONH 4, MeOH

NH2

FeHMA

reflujo

NH2

X XX : Halógeno

PdMCM - 41

HCOONH 4, MeOH

Cl

CHO CHO

2.4.12. Reducción con Hidruro de litio y aluminio (LiAlH4).

Es un compuesto inorgánico que fue descubierto por Finholt, Bond y Schlesinger en 1947, se utiliza como agente reductor en síntesis orgánica, especialmente para la reducción de los ésteres, ácidos carboxílicos y amidas. El sólido es peligrosamente reactivo hacia el agua, liberando gas de hidrógeno (H2). El hidruro de litio y aluminio, fue preparado por primera vez, de la reacción entre el hidruro de litio (LiH) y cloruro de aluminio: 4 LiH + AlCl3 → LiAlH4 + 3 LiCl. El Hidruro de Litio y Aluminio también puede ser preparado con altos rendimientos por una reacción de metátesis: NaAlH4 + LiCl → 4 LiAlH4 + NaCl

Debido a que casi todos los grupos funcionales, son afectados por el LiAlH4, el desplazamiento de los halógenos de las estructuras alquílicas por hidruros, es directa y fácil para el LiAlH4.

Por otro lado, los trifluorometil arenos, son reducidos por LiAlH4 al derivado de tolueno correspondiente con excelentes rendimientos, catalizado por cloruro de Niobio (V).

Ar-

CF3

5 mol % NbCl53 - 10 eq. LiAlH4

DMF, 85ºC, 4 - 8 h

Ar-

CH3

Sustrato Producto LiAlH4 (eq.) t(h) (%)

Ph CF 3

Ph

4 4 96

Ph

CF 3

Ph

5 4 82

Ph

F

CF 3

Ph

F

3 4 quant

Ph Cl

CF 3

Ph

6 4 81

Ph

CF 3

CF 3

Ph

3 4 77

Tabla No. 10. Reducción de haluros de alquilo o arenos

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Inorganic_compound&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bwith%2Bsodium%2Bhydride%26start%3D10%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3Dz72%26sa%3DN%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divns&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhhmFGCwVkYrj55uj6mYdH2tVptZCw

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Water&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bwith%2Bsodium%2Bhydride%26start%3D10%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3Dz72%26sa%3DN%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divns&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhg12MoVQeslIVdMBy01U4CyZMhycA

R XLiAlH4

THFR H

Br

Br

OEt

O

LiAlH4

THF

OH

O

O

N

O

F

F

LiALH4 , AlCl3

Et2O

O

O

N

También, en las mismas condiciones de reacción, se produce una reducción parcial de los bis(trifluorometil) arenos, como lo demuestran K. Fuchibe, Y. Ohshima, K. Mitomi, T. Akiyama, en el Org. Lett., 2007, 9, 1497-1499.

Reducción de haluros de arilo

En cambio, en los haluros de arilo, sólo el cloro (Cl), puede ser desplazado por el sistema LiAlH4/THF. Para sustituir los otros halógenos incluido el cloro por hidrógeno, se utiliza el LiAlH4 en medio básico acuoso.

XLiAlH4

NaOH, H2O

H

X : Halógeno

2.4.13. Reducción con NaBH4.

El borohidruro de sodio, descubierto en la década de 1940 por H. Schlesinger, es un compuesto inorgánico que se presenta en forma de polvo blanco. Es un agente reductor moderado muy utilizado a escala de laboratorio, insoluble en éter y soluble en alcohol y dimetoxietano (glyme o glicol de dimetoxietano). El borohidruro de sodio es preparado por dos rutas de importancia industrial. En uno de los métodos, el hidruro de sodio se trata con trimetil borato a 250 – 270 ºC.

B (OCH 3) 3 + 4 NaH → NaBH 4 + 3 NaOCH3

El NaBH4 puede recristalizarse por disolución en agua tibia (50 ° C) seguido de un enfriamiento de la solución; mayormente se utiliza en el laboratorio para la conversión de cetonas y aldehídos a alcoholes y también reducir los cloruros de acilo y ésteres tiol. A diferencia del LiAlH4 el borohidruro de sodio, no reduce ésteres, amidas, ácidos carboxílicos, haluros de alquilo, nitrilos, nitroderivados, oximas, epóxidos, tosilatos y acetilalcoholes.

2.4.13.1. NaBH4/DMSO. Por otra parte, en solventes apróticos, los haluros aromáticos se reducen

cuantitativamente en presencia de muchos otros grupos funcionales, tales como

hidroximetil, fenol, éster, ciano y grupos amino.

Cl

NaBH4

S

O O

I

Cl

OHNaBH4

DMSO, 20ºC

OH

(95%)

2.4.13.2. Reducción selectiva con NaBH4-ACVA. Roopa Rai y David Collum B., constataron

que el NaBH4 conjuntamente una base de dialquilestaño soluble y el 4,4'-azobis (ácido 4-


cyanovaleric) (ACVA), producían el alejamiento de los bromuros de las estructuras

orgánicas, al mismo tiempo que se producían ciclaciones intramoleculares.

Por otro lado, los bromuros de arilo se reducen a velocidades menores y no existe la ciclación en condiciones libres de estaño utilizando simplemente NaBH4-ACVA.

O

Br

COOH NaBH4/KOH/H2O

(HO)nSn(CH 2CH2COO-K

+)2 O

COOH

Sustrato Producto %

Br

COOH COOH

90%

O

Ar

Br

OEt

O

Ar

OEt

62%

O

Br

OEt

Ar

O

OEt

Ar

68%

Br

O

COOH

O

COOH

75%

Br COOH

Cl

COOH

Cl

90%

Tabla Nº 11. Reducción de aril y alquil bromuros por NaBH4 – ACVA acuoso

2.4.14. Reducción selectiva con BER y Ni(AcO)2.

Aunque la reducción de los halogenuros de alquilo es fácil de llevar a cabo por LiAlH4 y LiEt3BH. Nung Min Yoon (1996) encontró que el NaBH4 y NaBH3CN en disolventes polares apróticos tienen ventajas sobre los hidruros fuertes ya que muestran una mayor selectividad hacia otros grupos reducibles en el mismo. Min, reportó que el sistema reductor formado por el polímero BER junto al Ni2B en metanol es un excelente reductor selectivo, tanto para haluros alifáticos y aromáticos. Así, los bromuros y yoduros primarios se reducen cuantitativamente en 3 horas a temperatura ambiente usando BER (5 eq) y Ni(AcO)2, (0,1 eq).

Esto es notable ya que en una típica SN2 de la reducción con LiAlH4, se observa que la reducción es de sólo 16% en 24 h.

BER/Ni(AcO)2

MeOH/ rt / 1h

Cl

COOEt COOEt(99%)

Sin embargo, el bromuro de ciclohexilo y yoduro de ciclohexilo se reducen casi al mismo ritmo, e incluso el bromuro terciario, 3-bromo-3-metilpentano, se reduce cuantitativamente en 3 horas utilizando una mayor cantidad de BER y Ni (AcO)2.

2.4.15. Reducción radicalaria, con reactivos orgánicos de estaño. (Laboratorie de

Synthese Organique. UCO2M. UMR, CNRS 6011, UNiversité du Maine, 2009)

Los reactivos orgánicos iónicos de estaño en solución líquida se preparan con buen rendimiento y los mismos producen una reducción catalítica óptima por un proceso de radicales libres de halogenuros de alquilo

N+ SnBu 2Cl

I-

6

N+ SnBu 2Cl

I-

6

cantidad catalítica:

1 - 25 mol %

R H

R X

R : alquil, aril

X : Cl, Br

NaBH 4

En cierto modo, una variedad amplia de halogenuros de alquilo y arilo se podrían reducir con rendimientos excelentes y de forma selectiva, para producir los productos deseados con un simple procedimiento de trabajo, como puede verse en el esquema anterior.

2.4.16. Cloruro de Trietilsilano-indio (III) como sistema reductor.

El mecanismo que se indica, muestra la gama de posibilidades de reducción de haluros de alquilo y arilo. N. Hayashi, I. Shibata, A. Baba, Org. Lett., 2004, 6, 4981-4983.

0.1 eq. InCl3

2 eq. Et3SiHI

0.1 eq. Et3B (1M)

MeCN, r.t. 2 h67%

Br

0.1 eq. InCl3

2 eq. Et3SiH

CH2Cl2, r.t. 2 h83%

HInXn(AcO)2-n

HInXn + 1(AcO)2 -n

R X

R HPhSiH3

PhSiH2(AcO)

ó PhSiH2X

transmetalaciónreducción

radicalaria

2 eq. InCl3

2 eq. Et3SiH

I

O O0.1 eq Et3B (1M n hexano)

MeCN, ºC, 2 h.

2.4.17. Reducción con Dimetilformamida (DMF)/Pd.

(Anna Maria Zawiszaa y Jacques Muzart). Los halogenuros de arilo, pueden ser reducidos con dimetilformamida (DMF) como la fuente de hidruro en soluciones básicas y catalizadas por Pd metálico o sales de Pd (II). Lamentablemente, pese a los rendimientos altos, la deshalogenación de

los bromuros de arilo, va acompañada por la reacción secundaria de acoplamiento de la molécula.

BrPdCl2, dppf

NaHCO3, DMF, 120ºC+

2

mayor menor


Ar X

0.6 - 1.5 mol %

Pd/C (10 wt %)

6.4 eq. NaHCO3, H2(1atm)Ar H

MeOH, r.t. 22 - 60 min

El bromo y cloro como sustituyentes sirven como “grupos de bloqueo” excelentes en los anillos aromáticos. El halógeno puede ser removido por hidrogenación catalítica en condiciones neutras.

Como era de esperar, los bromuros se reducen más rápidamente que los cloruros y la reacción requiere el uso de menos catalizador. Los bromuros pueden ser selectivamente reducidos en presencia de otros grupos como el nitro, cloro, ciano, cetonas, o ácido carboxílico (A. Ramanathan, L.S. Jimenez. Synthesis, 2010, 217 – 220).

2.5. Reducción de arenos

La reducción del anillo bencénico, requiere condiciones extremas de presión para poder adicionar hidruros. Sin embargo se han estudiado alternativas, que proponen la reducción del anillo bencénico por sistemas mucho más asequibles para el trabajo en un laboratorio.

En los siguientes ejemplos, podrá evaluarse las alternativas diversas que se han generado, para adicionar iones hidruro en el anillo bencénico de un areno, buscando no afectar a otros sustituyentes presentes en la molécula.

COOH

OMe

H2, 5% COOH

OMe

90%

Rh/alúmina

OH

NHMe

RuO2, H2

8,3 MPa,

OH

NHMe90ºC, 90 min

S

NHCOOMeMeOOCHN

COOHPd/C, AcOH, 50ªC, H2

4 103 MPa S

NHCOOMeMeOOCHN

COOH

4

NH

COOEt

NO230% Pd/C, H2

AcOH

NH

COOEt

NO2

.

O

RuO2, H2

6.9 KPa, 100ºC

O

Pd, 690 KPa, H2, 15 h

O

(100%)

O

Pd/C, 100ªC, H2

O

NH

O

PtO2/Xileno, H2

AcOH NH

O

NH

O

RuO2/3 atm, H2

AcOHNH

O

RhCl3 en polímero, 340 KPa, H2

25ºC, 18 h

OMe

Rh(CO(2C5H4, polímero

4.5 MPa, H2, 100ªC, 38 h

OMe

OMe

Li/NH3, THF

ButOH, 1h

OMe

2.6. Reducción de Alcoholes

Existen muchos agentes reductores que permiten reducir los alcoholes, por tal razón se hace imprescindible conocer los alcances de estos reductores y la acción que presentan sobre el resto de grupos funcionales, así como la selectividad de los mismos.

2.6.1. Reducción indirecta de alcoholes.

En general, una forma indirecta de remover los –OH de los alcoholes, pasa por una primera etapa de deshidratación del alcohol, seguido de una hidrogenación catalítica. Ejem.

OH

H2SO4 conc. H2/Pd

OH H2SO4 conc. H2/Pd

Otro procedimiento es el de transformar el alcohol en el haluro correspondiente, luego el mismo hacer reaccionar con Mg metálico en medio de éter y posteriormente agregar agua para descomponer el Grignard formado:

OHPBr3

Br Mg/éter MgBrH2O

Una tercera opción indirecta, de remoción del –OH, de los alcoholes, radica en transformar los mismos en ésteres del tosilato y posteriormente este grupo es desplazado de la estructura orgánica con un reductor.

OHTosCl

OTos(reductor)

OTsNaBH3CN

HMPA, 80ºC

2.6.2. Reducción directa de alcoholes.

Existen varios procedimientos selectivos, para reducir directamente los alcoholes primarios, secundarios y terciarios al alcano correspondiente.

2.6.2.1. Reducción con Silanos. Los silanos son buenos agentes reductores y son utilizados

para retirar el grupo –OH de los alcoholes y formar alcanos en presencia de ácidos de

Lewis fuertes; los ácidos de Bronsted generalmente originan reordenamientos del esqueleto

carbonado. Los silanos pueden ser donantes del radical H., para lo cual se utilizan en la

reacción, iniciadores de radicales, o por el contrario pueden ser donantes de hidruros y

propiciar una sustitución nucleofílica en el sustrato. Los alcoholes primarios requieren un

exceso del silano correspondiente.


La gama de compuestos silanos que se utilizan como agentes reductores, se extiende desde los alquilsilanos simples (EtSiH3), pasando sobre diferentes fenilsilanos, como PhSiH3 y silanos halogenados (tales como triclorosilanos), hasta arribar a los tris(trimetilsilil)silanos.

. Sustituciones nucleofílicas:

El agente reductor es uno de los silanos generador de hidruros

Trietilsilanos: (Et3SiH).

PhOH

Et3SiH, B(C6F5)3

CH2Cl2, reflujo, 20 hPh 95%

Ph

OH

R3SiH, TFA

CH2I2

Ph

H

100%

OH

Et3SiH, BF3.OEt2

CH2Cl2H

100%

Los alcoholes alílicos pueden ser desoxigenados preferentemente en presencia de

alcoholes secundarios y terciarios, cuando se utiliza perclorato de litio como catalizador en

solución etérea.

OH

OH

Et3SiH, LiClO4

Et2O. reflujo, 16 h

OH

70%

La hidrogenólisis de alcoholes bencílicos utilizando Et3SiH y una cantidad catalítica de

paladio (II) (Cloruro de paladio), tiene lugar en condiciones suaves, tiempos cortos y altos

rendimientos del producto.

Ph R

OH Et3SiH/EtOH

cat. PdCl2

Ph R

70 - 100%

Maryam Mirza - Aghayan (2009)

El ácido trifluoroacético, es también un buen catalizador del Et3SiH, en la reducción de

alcoholes bencílicos y alílicos.

R1

OH

Et3SiH

CF3COOH

R1

OEt

O

OBn

BnO

OH

EtOEt3SiH/TFA

CH2Cl2, reflujo

OEtO

OBn

BnO

EtO (76%)

Clorodifenilsilanos (Ph2SiHCl). Este reactivo en presencia catalítica de InCl3,

genera hidruros y muestra una alta quimioselectividad en la reducción de alcoholes

bencílicos, alcoholes secundarios y alcoholes terciarios, mientras que no reduce alcoholes

primarios y a los grupos funcionales que son fácilmente reducidos por los métodos

normales, tales como ésteres, bromo, cloro y los grupos nitro. (M. Yasuda y colb. A.J. Org.

Chem 2011, 7741 – 7744).

R

OH

R1

2 eq. Ph2SiHCl

5 mol % InCl3

CH2Cl2, reflujo, 5 - 6 h

Ph PhR, R

1,: Alquil o aril

Ph OH

OH

Ph OH (99%)86 ºC, 5 h

Ph2SiHCl/InCl3

Ph OEt

OH O

Ph2SiHCl/InCl3

CH2Cl2, reflujo, 3h

Ph OEt

O

Ph

OH

NO2

Ph2SiHCl/InCl3

CH2Cl2, reflujo, 3hPh

NO2

Reducción con Trimetilsilil yoduro (TIS). Debido a que el Me3SiI (TIS) es

relativamente caro y muy sensible a la luz, aire y humedad, usualmente es preparado in

situ a partir del trimetilsilil cloruro (TCS) y NaI en acetonitrilo u otros solventes como el

CH2Cl2, DMF, benceno o hexano. I2

solvente2 Me3SiIMe3Si - SiMe3

-NaCl

Me NMe3SiCl+NaI Me3SiI+ MeCN + NaCl

Las moléculas hidroxilbencílicas y el alcohol bencílico mismo, son convertidas en yoduro de

bencilo y HMDS, si la reacción ocurre en cantidades equimolares. Sin embargo un exceso

del TIS, permite retirar el –OH y sustituirlo por H.

OHMe3SiCl/NaI

MeCN, 24 h, 0 - 25 ºC

Iexc. Me3SiCl/NaI

MeCN. 10 min, 0 - 25 ºC98%

OH

Me3SiCl/NaI

MeCN, 24 h, 0 - 25 ºC

I

exc. Me3SiCl/NaI

MeCN. 10 min, 0 - 25 ºC75%

FS

OH

4 Me3SiCl / NaI

12 h - 10 - 25ºC, MeCNF

S

90%

O

OH R

4 Me3SiCl / NaI

0.1 - 1 h - 10 - 25ºC, MeCN O

R

a) R = H; b) R = COOH Finalmente, existen otros reactivos que también actúan preferentemente sobre los alcoholes bencílicos y alílicos, para transformar el carbono que contenía el –OH en un metileno:

Ph R

OH

Ph R

NaBH3CN

Zn

Los alcoholes terciarios también pueden ser hidrogenados y desplazar el –OH, con ácido


trifluoroacético en presencia de un catalizador de óxido de platino (IV) (cuando el intermediario es un alqueno, la reacción se efectúa en presencia de níquel-Raney).

COOH

OH

H2 ó HCOOH

Pd - C

Hexano

COOH

2.6.2.2. La reducción de Mitsunobu. Más conocida como la reacción de desplazamiento de

Mitsunobu de un alcohol con o-nitrobencensulfonilhidrazina, seguido de la eliminación in

situ del ácido o-nitro bencensulfinico, genera diazenos monoalquílicos, que se

descomponen por un mecanismo de radicales libres para formar productos desoxigenados

(A. G. Myers, M. Movassaghi, B. Zheng, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8572-8573).

R OH +

O2N

SNH

NH2

O O

2 eq. DEAD

2 eq. PPh3

THF ó NMM

- 30ºC, 140 min

O2N

SNH

N

O O

R

H

32 ºC, 2 hR H

R : alqui l

Sustrato Producto Solvente (%)

N

O

OHMeO

Cl

N

O

MeO

Cl

THF 87

OHMeO

MeO

MeO

MeO

NMM 86

PhOH

Ph

NMM 80

Bu

OH

Bu

NMM 71

O N

OH

O N

THF

65

Tabla. No. 10. Reducción directa de alcohol por Mitsunobu

La reacción es compatible con varios otros grupos funcionales, como puede verificarse en los ejemplos reportados:

El mecanismo de la eliminación del nitrógeno intermedio, puede postularse del siguiente modo:

O2N

SNH

NO O

R

H

R H> 0ºC

O2N

SOH

O

N NHR - N2

2.7. Reducción de compuestos sulfónicos

2.7.1. Reducción con ácido 3-mercapto propiónico y NBS o I2/MeCN

Varios alquil y aril sulfóxidos han sido exitosamente desoxigenados con ácido 3-mercapto propiónico como agente reductor y una cantidad catalítica del N-Bromosuccinimida (NBS) ó iodo (I2 ) en MeCN a temperatura ambiente.

Bajo las condiciones de reacción descritas, grupos sensibles a ácidos como los acetales se mantienen intactos. (B. Karimi, D. Zareyee, Synthesis, 2003, 1875-1877). R

1SR

O 2.1 eq. OH SH

O

5 - 10 mol%, NBS ó I 2

CH3CN, reflujo 15 min - 24 h

R1S

R

Producto

I2 NBS

mol %

t (min)

(%) mol %

t (min)

(%)

PhS

5 22 91 5 15 95

S PhPh 5 90 92 5 80 98

BuS

Bu 5 25 93 5 20 90

S

10 240 83 10 200 89

S

10 300 95 10 180 91

S

O2N

10 24 h 55 10 24 65

Tabla Nº 11. Reducción de compuestos sulfónicos a sulfuros

2.7.2. Reducción de alquil, vinil y sulfonatos con el sistema CuCl2·2H2O-Li-

DTBB(cat) (G. Radivoy*, F. Alonso, Y. Moglie, C. Vitale and M. Yus Tetrahedron, 2005,

61, 3859-3864) La reducción de una serie de alquil sulfonatos al correspondiente hidrocarbono ha sido eficientemente trabajado usando un sistema reductor compuesto por CuCl2.2H2O y un exceso de sal de litio y una cantidad catalítica de 4,4’ –di-tert-butilfenil (DTBB) en tetrahidrofurano a temperatura ambinete. El proceso es también posible aplicarlo al enol y dienol de triflates formando alquenos y dienos

respectivamente.


R OSO2R'

1-2, eq. CuCl2.2H2O

(eq. Li, 0.1 eq. DTBB

RHF, r.t., 4-12 h

R H R. Alquil, vinil

OMs

11

CuCl2.2H2O

8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB

THF, rt, 10h

H10

CuCl2.2H2O


THF, rt, 10hOMs

2 CuCl2.2H2O


THF, rt, 6h

Bu

TfO n

Bu

H n

CuCl2.2H2O


THF, rt, 6h

OTf

CuCl2.2H2O


THF, rt, 6h

OTf

CuCl2.2H2O


THF, rt, 8h

TfO

2.8. Reducción de Epóxidos

El catalizador de paladio magnético, es muy activo y selectivo para la hidrogenólisis de epóxidos a temperatura ambiente. La fuente de hidrógeno es el H2 gaseoso a 1 atm de presión.

El catalizador puede ser reciclado sin pérdida de actividad, se prepara a través de un proceso sol-gel de la incorporación de nanopartículas de paladio y nanopartículas de óxido de hierro

superparamagnético en la matriz de hidróxido de aluminio. (M. S. Kwon, I. S. Park, J. S. Jang, J. S.

Lee, J. Park, Org. Lett., 2007, 9, 3417-3419).

R O

R1

Pd/Fe2O3, nanopartículas

(1 - 2 mol%, Pd)

H2 (1 atm)

CH3COOEt, 23ºC, 0.5 - 20 h

R

R1

OH

El hidruro de aluminio, puede selectivamente hidrogenar un epóxido en presencia de dobles

enlaces, produciéndose el alcohol más sustiuído:

O

AlH385%

OH

2.9. Reducción de Aldehídos y cetonas

2.9.1. Reducción del C=O de aldehídos y cetonas a alcohol

La reducción de carbonilos de aldehídos y cetonas a alcoholes, es una de las transformaciones simples más importantes, que regularmente se efectúa con NaBH4 y LiAlH4 a partir de la década de los 40.

El primero es un reductor suave y el segundo, es uno de los más potentes reductores y consiguientemente su accionar no es selectivo, razón por la cual se han estudiado entre estos extremos, diversos agentes reductores en medio acuoso y en solventes orgánicos que puedan ser

utilizados con mayor selectividad, en función de los grupos presentes en la molécula orgánica, donde se desea realizar una reducción.

2.9.1.1. Reducción con LiAlH4 o NaBH4. Como se tiene dicho, dos fuentes prácticas de la

reactividad de hidruros, son los complejos metálicos: hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) y

borohidruro de sodio (NaBH4).

Ambos son blancos (o casi blanco) sólidos, que son preparados a partir de hidruros de litio

o de sodio por la reacción con haluros de aluminio o boro y ésteres.

El hidruro de litio y aluminio es de lejos el más reactivo de los dos compuestos,

reaccionando violentamente con el agua, alcoholes y otros grupos ácidos con la evolución

de gas hidrógeno.

Reactivo Solventes

preferidos

Funciones que reducen Trabajo que se

lleva a acabo

Borohidruro de Sodio

(NaBH4)

Etanol Etanol acuoso 15% NaOH Diglima15% NaOH Evitar ácidos fuertes

Aldehídos a alcoholes 1º

Cetonas a alcoholes 2º

NO actúa sobre otros grupos funcionales

1) Neutralización simple

2) Extracción del producto

Hidruro de litio y aluminio

(LiAlH4)

Éter dietílico, THF

Evitar alcohol y aminas

Evitar compuestos halogenados

Evitar ácidos fuertes

Aldehídos a alcoholes 1º Cetonas a alcoholes 2º Ac. Carboxílicos a alcoholes 1º Ésteres a alcoholes 1º Epóxidos a alcoholes Nitrilos y Amidas a aminas Haluros y tosilatos a alcanos También reacciona con otros grupos funcionales

1) Tener cuidado con la adición de agua

2) Separar sales de aluminio

3) Extracción del producto

Tabla Nº 12. Características del NaBH4 y LiAlH4.

Algunos ejemplos de la reducción de aldehídos y cetonas, utilizando los reactivos descritos anteriormente, se presentan a continuación:

OLiAlH4

THF

O-M

+

M = Li o Al

H3O+

OH

+ sales de M4

4 4

ONaBH4

EtOH/H2O

O-M

+

M = Na o B

H3O+

OH

+ borato de sodio4 4 4

NaBH4

EtOH/H2O+ borato de sodio

CHO

OO

OH

44

M = Li o Al

H3O+

NaBH4

EtOH/H2OH

O

O

O

O

O

O-M

+

OH

O


Las primeras tres reacciones muestran la estequiometría de la reacción y el último ejemplo, muestra la resistencia de los acetales cíclicos al LiAlH4, aspecto que muchas veces se utiliza como método de protección de una parte de la molécula mientras en otra actúa el reductor.

2.9.1.2. Reducción con cianoborohidruro de sodio NaBH3CN. De una excelente revisión

de la selectividad del cianoborohidruro de sodio, efectuada por Clinton F. Lane (1974), se tomará la correspondiente a la reducción selectiva de aldehídos y cetonas por este versátil agente reductor. El cianoborohidruro de sodio es altamente soluble en una variedad de solventes como el agua, alcoholes, aminas y THF, pero es insoluble en hidrocarburos.

Uno de los métodos de preparación de este agente reductor, se lo efectúa de acuerdo a la siguiente reacción:

NaCN+ B2H6

1) H3COCH2CH2OCH3

2) O O

NaBH3CNBH3.2 O O

El cianoborohidruro de sodio es un agente reductor muy versátil, debido a que una variedad de grupos funcionales tienen remarcable selectividad por este reactivo.

Sustrato pH tmpo Producto (%)

CHO

4 2h OH

87

O

4 1 h

OH

88

O

4 4 h

OH

84

O

3 2 h OH

86

O

3 1 h

OH

93

O

4 1 h

OH

67

Tabla No. 13. Reducción de aldehídos y cetonas con NaBH3CN

Por ejemplo, se ha observado la reducción selectiva mucho más rápida que la de un grupo carbonilo de aldehídos o cetonas, en estructuras que a su vez pueden tener otros grupos que han demostrado ser inertes a la acción del reactivo, como por ejemplo: amidas, éteres, lactonas, nitrilos, nitrocompuestos y epóxidos.

En condiciones neutras en agua o metanol hay una reducción insignificante de aldehídos y cetonas. Sin embargo, a un pH 3-4, el porcentaje de reducción es suficientemente alto y rápido para ser sintéticamente útil. Dado que la reducción consume ácido, se requiere de un sistema amortiguador o se requiere agregar ácido para mantener el pH bajo.

O + BH3CN- + 3ROH + H

+ OH3 3 + B(OR)3 + HCN

También se ha reportado una reducción selectiva del aldehído en presencia del éster tiol:

HOH

O

S

HO

O

S NaBH3CN

EtOH/AcOH, pH 5.5

OH

O

S

Al cambiar el catión y el disolvente es posible llevar a cabo una reducción aún más selectiva. Por lo tanto, el cianoborohidruro tetrabutilamonio en triamida acidificada con ác. Hexametilfosfórico, reduce selectivamente aldehídos en presencia de casi todos los demás grupos funcionales que incluyen ciano, éster, amida, nitro, e incluso cetonas.

Los aldehídos y cetonas alifáticas, pueden ser también desoxigenados al correspondiente grupo metileno, con el cianoborohidruro de sodio, para ello aldehídos y cetonas deben previamente ser trasformados en las tosilhidrazonas y éstas que contienen el enlace imínico son las que verdaderamente se reducen. El medio de reacción es una mezcla (1:1) dimetilformamida /sulfolano. Este nuevo procedimiento selectivo, que requiere de condiciones suaves y de alto rendimiento, se constituye en una alternativa superior a las reducciones de Wolff-Kishner y de Clemmensen.

La preparación previa de la tosilhidrazona es innecesaria en muchos casos, ya que la

lentitud de la reducción de carbonilo permite la generación in situ de tosilhidrazina y el

compuesto carbonílico.

O

O O

5

H2NNHTos/NaBH 3CN/

DMF/Sulfona, 100ºCO

O

587%

N CH2O N CH2

H2NNHTos/NaBH3CN/

DMF/Sulfona, 100ºC

56%

O

OO

7

H2NNHTos/NaBH 3CN/


O

765%

O

O

CN

O

4

H2NNHTos/NaBH 3CN/


O

CN475%

O1) H2NNHTos/CeH5OH, calor

2) NaBH3CN/DMF/sulfona, 110ºC

92%

O

2 etapas

79%

Los carbonilos de compuestos arilo han demostrado ser bastante resistentes a la reducción por este método, independientemente del procedimiento utilizado. Sin embargo, esto puede llegar a ser útil porque las cetonas y aldehídos alifáticos probablemente podrían ser eliminados de forma selectiva en la presencia del grupo carbonilo arilo.


2.9.1.3. Reducción de aldehidos y cetonas con H2/Complejo de hierro. El complejo

de hierro que contiene acoplados electrónicamente hidrógenos ácidos, cataliza la

hidrogenación de cetonas en condiciones suaves y muestra quimioselectividad alta de

aldehídos, cetonas, e iminas.

Los enlaces de carbono dobles y triples aislados, haluros de arilo, nitratos, epóxidos y las funciones éster se ven afectados por las condiciones de hidrogenación. (C. P. Casey, H. Guan, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5816-5817).

R1

R

O2 mol%, catalizador

H2 (3 atm)

Tolueno25ºC, 1 - 72 h

R1

R

OHR : Aril, alquil

R1: alquil, H, aril

alquenil, alquinil

Catalizador:

SiMe3

FeOC

COH

2.9.1.4. Reducción de aldehídos con Decaborano (B10H14) (Seung Hwan Lee, Mi Hye

Nam y Min Young Chiol) Japan november 24, 2005.

Sustrato Producto t (h) % Sustrato Producto t(h %

O2N CHO

O2NOH

1- 9

99

CHO

OH OH

OH

6

84

NC CHO

NCOH

0.5

95

CHO

OMe OMe

OH

1

82

Br CHO

BrOH

0.3

99

CHO

OH

0.5

84

O

O

CHO

O

O

OH

0.5

97

CHO

OH

0.5

94

MeO CHO

MeOOH

0.5

95

N

CHO

N

OH

0.5

76

Tabla No 14. Reducción de aldehídos usando Decaborano (B10H14)

El Decaborano en medio acuoso y a temperatura ambiente, presenta una acción quimioselectiva sobre los aldehídos, para transformarlos en los respectivos alcoholes. Los grupos nitro, ciano, cetonas, ésteres, amidas y halógenos no son afectados por el Decaborano. Por tal razón el grupo aldehído puede

ser reducido selectivamente en

presencia de los grupos citados. Tabla

14

R CHOB10H14

THF/H 2O, a.t., r.t. R CH 2OH

R : alquil o aril

.Sustrato Producto t (h) %

OCHO

O

OH

1

83

CHO

O

O

O

O

OH

1

83

O

O2N

O

O2N

1.5

80

O2N CHO

O2NOH

1.5

97

Tabla No. 15. Reducción quimioselectiva de aldehídos

en presencia de cetonas

En conclusión, la reducción de aldehídos alifáticos y/o aromáticos usando Decaborano en

solución acuosa, con algunas gotas de THF como solvente y a temperatura ambiente, los

transforma quimioselectivamente al alcohol respectivo con buenos rendimientos. Tabla No.

15

Sin embargo, si las condiciones de reacción, se modifican y el Decaborano se disuelve en pirrolidina y cataliza la reacción con CeCl3.7H2O en MeOH, es posible reducir las cetonas quimioselectivamente a alcoholes como reportan:

R1

R

O

0.3 eq. B 10H14

0.1 eq. CeCl 3. 7H2O

0.1 eq. pirrolidina

R1

R

OHR, R. alquil o aril

MeOH, 50ºC, 1.5 - 8 h J. W. Bae, S. H. Lee, Y. J. Jung, C.-O. M. Yoon, C. M.

Yoon, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2137-2139.

Cetona Producto t(h) (%)

Ph

O

Ph

OH

6 95

O

O

4 92

BnO

OO

BnO

OOH

1.5 98

Br

O

Br

Br

OH

Br

2 92

Ph Ph

O

Ph Ph

OH

8 97

Tabla No. 16. Acción del catalizador CeCl3.7H2O/MeOH

2.9.1.4. Reduccióm de aldehidos y cetonas con AlH3. En química orgánica, el hidruro de

aluminio se utiliza principalmente para la reducción de varios grupos funcionales. En

muchos sentidos, la reactividad del hidruro de aluminio es similar a la del hidruro de litio y

aluminio.

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Lithium_aluminium_hydride&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhg7NbHzHlYTHWV9WNccL4Ue7TPGIQ



El hidruro de aluminio reduce aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, anhídridos, cloruros

ácidos, ésteres y lactonas a sus correspondientes alcoholes. En cambio las amidas,

nitrilos, y oximas se reducen a sus correspondientes aminas .

En términos de selectividad del AlH3 sobre los grupos funcionales, éste difiere de otros reactivos de hidruro. Por ejemplo, en la reducción de la ciclohexanona el hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) produce alcoholes con estereoquímica trans:cis en una relación de 1,9:1, mientras que el hidruro de aluminio da una trans:cis con relación relación de 7,3: 1

O

LiAlH4

AlH3

OH OH

+

Por otro lado el hidruro de aluminio, permite la hidroximetilación de cetonas en su carbini alfa, sin atacar propiamente al carbonilo de la cetona.

O

1) NaH, EtO2CH

2) NaH, AlH3

O

OH

2.9.1.5. Reducción de aldehídos y cetonas con resinas de intercambio (BER).

Estudios efectuado por Nung Min Yoon, en la República de Corea, han demostrado que la resina de intercambio BER, es mucho más eficaz y conveniente reductor que el NaBH4, debido a que la resina es selectiva para aldehídos aún en presencia de cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, ácidos carboxílicos, enlaces múltiples C-C y sulfóxidos.

El BER es un borohidruro de amonio cuaternario, que se coloca en una resina de intercambio iónico, Amberlite IRA-400, y es mucho más estable en disolventes alcohólicos que el borohidruro de sodio.

Asimismo se observó y comprobó que era posible otra aplicación del BER, la aminación reductiva de compuestos de carbonilo. De este modo se demostró también, que el BER es un reactivo alternativo bueno para NaBH3CN y el diborano disuelto en piridina.

CHO

+

O

BER

95% EtOH/rt/3h

OH

+

OH

99% 1%

BER/LiCl

95% EtOH/rt/3h

O

COOEt

OH

COOEt(92%)

2.9.1.6. Reducción de aldehídos y cetonas con: Dimetilsulfuro Borano y Complejo

Borano - Tetrahidrofurano). El diborano (B2H6), el más simple de los boranos, es un

reactivo útil con muchas aplicaciones, pero es pirofórico, gaseoso y no conveniente para su manejo. Existe una amplia gama de boranos utilizados como agentes reductores.

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Aldehyde&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhiEpjaELBZ7R-8XGnJPlVvZoj2D5A

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Ketone&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhgg0cit5CzEt4K9Rky_tbvqXaL3kg

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Carboxylic_acid&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhgDFYwuXJIgSdKQwVUW8n4OJx3Pwg

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Anhydride&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhgRRuWmOUKrmlsg7APoo8xO8jOljw

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Acid_chloride&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhhMkXg7jRThbi2g2vP0GLTyEN9BSA

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Acid_chloride&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhhMkXg7jRThbi2g2vP0GLTyEN9BSA

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Ester&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhhlbG7z4ZA3ypnIfmghJqA559BCpQ

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Lactone&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhg3P1gA9sfOoKCoBHk7RJ1axb0s2g

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Alcohol&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhg7Dl7lbf2OuA4HS3OY4mMqv60Q7w

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Amide&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhhmxVDyI7ZJEvyn9P38ZdrkurfxwA

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Nitrile&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhiadHOLDOzIe2iPihQxg29y6dki_w

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Oxime&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhism_DqO9r20Wczbd4Rmjob61xLng

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Amine&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhhfUZhvYpiTQ6DV7IGQtHdBg4d1UA



Complejos de la forma Borano-Ácido de Lewis, tales como el Borano-tetrahidrofurano

(BTHF) y sulfuro de dimetil borano (BMS, DMSB) se utilizan a menudo como una fuente de borano para la reducción.

BTHF y BMS se utilizan en hidroboraciones Ofrecen interesantes aplicaciones en la reducción de los diversos grupos funcionales

O+

BH3

BTHF

Me S+

BH3

Me

BMS

Ambos reactivos están disponibles en solución (1 M en THF), y por lo tanto son más fáciles de manejar que el diborano. Sin embargo la volatilidad e inflamabilidad son siempre un inconveniente. El BMS es más estable que BTHF pero tiene un olor desagradable.

La aplicación más interesante es como una fuente de borano en el catalizador oxazeborolidina en la reducción asimétrica de cetonas (Reducción de Corey-Bakshi-Shibatan). Asimismo es muy interesante, la reducción directa de ácidos carboxílicos a alcoholes con (BMS) y amidas a aminas con (BTHF). La Reducción de Corey-Bakshi-Shibata. (CBS), es como sigue:

R R1

O

N BO

H PhPh

R2

CBS

catalizador

BH3, THFR R

1

OH R = R'

R'' = H, Alquilo

BMS BMS:

Una reducción enantioselectiva práctica utilizando el catalizador oxazaboeolidina se presenta, cuando la misma es genera in situ, a partir de una lactama alcohólica quiral y borano. Tetrahedron 2003, 59, 8411 – 8414.

R1 R2

O NH

OH

Ph

Ph

O

1 eq. BH 3, THF/rt/ 10 minR

1R2

OH0.1 eq.

Otra ruta eficiente y enantioselectiva es la síntesis de CBS, y que permite preparar sustancias bioactivas, este hecho se observa en la siguiente reacción, reportada en J. Org. Chem. 1988, 53, 2861 -2963.

N BO

H PhPh

H

PhCl

O1 mol %

0.1 eq. BH 3 (1.1.M en THF)

THF, 20 -30ºC, 60 min

PhCl

OH

(97%)

Una nueva síntesis enantioselectiva de alcoholes, con el mismo tipo de catalizador, y a partir de cetonas se puede efectuar utilizando catecolborano en vez de BH3.

R CCl 3

ON B

O

H PhPh

Bu

R CCl 3

OH0.1 eq. catalizador

1.5 eq. catacolborano

Tolueno o DCM, -78 - 23ºC

1.3 a 48 h

catalizador A partir de

NHOH

H PhPh

BuB(OH) 2/toluenoreflujo

J. Am. Chem. Soc . 1992, 114, 1901 - 1908

2.9.1.7. Reducción de aldehídos y cetonas con: Et3SiH, (EtO)2MeSiH. Los silanos en

ciertas condiciones de reacción no actúan sobre aldehídos, cetonas y ésteres. Pero la gran


versatilidad de los derivados de silano se hace evidente cuando se modifican estas condiciones de reacción y los anteriores grupos resultan ser afectados y reducidos al alcohol correspondiente como se puede observar en los siguientes ejemplos:

R

O

R : Alquil, aril o H

+ Et3SiH + H2OH* (HCl o H2SO4)

éter ó CH3CNR

OH

+ Et3SiOH

Ph

O

Br

Ph

OH

Br

Si, el solvente (agua en el anterior ejemplo) se sustituye por alcohol, se observará que el producto resultante es un éter.

R

O

R : Alquil, aril o H

+ Et3SiH + R'OHH* (HCl o H2SO4)

éter ó CH3CN+ Et3SiOH

R

H

OR'

Como los silanos no son tan poderosos donantes de iones hidruro, a menudo es necesario mejorar el carácter catiónico del sustrato.

La formación del éter es una variante interesante de la reducción del carbonilo como se ilustra en el ejemplo anterior. En ambos casos una gran variedad de aldehídos y cetonas se han reducido, y el ácido trifluoroacético es el ácido preferido para la formación de éter.

2.9.1.8. Reducción de aldehídos y cetonas con polimetilhidrosiloxano (PMHS). En

contraste con la mayoría de los reactivos silano descritos con anterioridad, el polimetilhidrosiloxano (PMHS) un subproducto en la industria de las siliconas y por consiguiente barato, no es tóxico y es muy amigable con el medio ambiente.

O

H

(H3C) 3SiO

CH3

Si Si(CH 3)3

n

A los aspectos positivos mencionados sobre el PMHS, se debe agregar que es muy estable ante la humedad ambiente, lo que hace fácil de manejarlo y almacenarlo por largos períodos.

Por otro lado, ha demostrado ser un eficaz agente reductor generador de hidruros para muchos grupos funcionales comunes.

R2R1

O

+ PMSH

1) TBAF

2) H+ o MeOH R2R1

OH

TBAF : (C 4H9)4N+F

-R

1 y R

2 : Alquilo, arilo, H

La ecuación anterior ilustra la reducción de aldehídos y cetonas empleando ión fluoruro como activante de las especies (TBAF). Estas reducciones se pueden efectuar también con fluoruro de potasio en solventes no polares altamente próticos como DMF y DMSO, sin embargo la reacción es heterogénea y lenta. Por regla general, los enlaces doble carbono-carbono, halógenos, nitrilos y grupos nitro no se reducen en estas condiciones.

2.9.1.9. Reducción de cetonas con Difenilmetilsilano (Ph2Me2SH). La reducción

enantioselectiva de cetonas se puede lograr mediante el uso de cantidades catalíticas de complejos quirales de metales de transición.

En algunos casos, los metales de transición, simplemente sirven como un ácido de Lewis, que coordina al oxígeno de la cetona, sin embargo, algunos metales (principalmente cobre) reaccionan con fenilhidrosilanos para dar hidruro de metal como intermediarios, y son los que actúan como agentes reductores activos.

Ph

O Ph 2MeSiH, CuCl, t-BuONa

L, C6H5CH3, -78ºCPh

OH

( 90 - 95%)

P

P

t-Bu

OMe

t-Bu

t-Bu

OMe

t-Bu

MeO

MeO 2

2

L:

En presencia de un catalizador de rodio y tricloruro de rodio, por ejemplo la 2-fenilciclohexanona, se reduce sin diastereoselectividad, pero forma una mezcla de enantiomeros.

O

PhPh 2SiH 2, RhCl 3, (1)

AgBF4, THF, 0ºC, 1 d.

OH

Ph

OH

Ph+

46% 46%

(1S, 2R) (1S, 2S)

N

N NRhCl

3

(1)

2.9.1.10. Reducción de cetonas con hidruro de cobre (CuH)

Dialquil cetonas. Los diversos procedimientos para generar CuH in situ, han dado lugar

a un método de hidrosililación eficiente y barato para las cetonas dialquílicas (B. H.

Lipshutz, C. C. Caires, P. Kuipers, W. Chrisman, Org. Lett., 2003, 5, 3085-3088)

R1

R

O

0.1 - 3 mol % CuCl

1.2 - 5 eq. R"3SiH

0.05 - 0.1 mol %, ligando

3 mol % NaOtBu, tolueno, r.t., 3 h R

1R

OSiR"3 R, R1, alquil

R", Et, Bu

Ligando:

O

O

O

O

PMeS2

PMeS2

Cetonas Heteroaromáticas. Un complejo formado entre CuH y mezclas no racémicas

de los ligandos de Takasago (DTBM-SEGPHOS), es un sistema reductor especial para

hidrosililación asimétrica de cetonas heteroaromáticas en condiciones muy suaves.

Se utiliza el PMHS como una fuente barata de hidruro para la generación in situ de CuH.

(B. H. Lipshutz, A. Lower, K. Noson, Org. Lett., 2002, 4, 4045-4048).

R1

Ar

O

1 mol% CuCl

0.05 mol% (-)-DTBM

4 eq. PMHS

Tolueno, - 50ºC, 2 h

1 mol% NaOtBu

SEGPHOS2.5 m aq.

NaOH

THF

r.t. 3 h

R1

Ar

OH

(-) –DTBM – SEGPHOS:

O

O

O

O

PAr2

PAr2

OMe

Ar'


Cetonas diarílicas. El uso del ligando de Takasago (R)-(-)-(DTBM-SEGPHOS) CuH

presenta efectos altamente enantioselectivos en la 1,2-hidrosililación de compuestos

proquirales diaril cetónicos, para producir mezcla no racémicas de diarilmetanoles con

excelentes rendimientos. C.-T. Lee, B. H. Lipshutz, Org. Lett. 2008, 10, 4187-4190.

5 mol% CuCl

0.4 mol% (-)-DTBM

2 eq. PMHS, tolueno

0 a - 30ºC, 1 - 21 h

5 mol% NaOtBu

SEGPHOS (30% aq).

NaOH

AcOEt

r.t. 1 h

R

Ar'

O

R1

R : Br, Cl, CF3

R

Ar'

OH

R1

Cetonas α,β–insaturadas. El uso de ligandes asimétricos en la catálisis de la

reducción de cetonas α, β–insaturadas con CuH, permite la síntesis de alcoholes alílicos

con muy buenos rendimientos. (R. Moser, Ž. V. Bošković, C. S. Crowe, B. H. Lipshutz, J.

Am. Chem. Soc., 2010, 132, 7852-7853).

R

Ar R1

O3 mol% Cu(AcO).2H2O

3 mol% ligando

3 eq. (EtO)2SiH2

Et2O, -25ºC, 5 hR

Ar R1

OH

R: alquil, ph, Br

R1: Me, Et

Ligando:

MeO

MeO

PAr'2

PAr'2

Ar' : 3,4,5 -Me3

-C5H2

2.9.1.11. Reducción de cetonas aromáticas con Triclorosilano (Cl3SH). Las

arilcetonas son reducidas a los correspondientes alcoholes con excelente enantioselectividad por el Triclorosilano en presencia de una cantidad catalítica de N-formil-á-(2,4,6–trietilfenil)-L-prolina, que actúa en la reacción química como activador del sustrato.

Ar R

O3 eq. Cl 3SiH

0.1 eq. activador

CHCl 3, r.t., 6 h Ar R

OH

N

OHC

HOOC

activador:

Org.Lett ., 2006, 8, 3789 . 3792

Producto (%) Producto (%)

Ph

OH

90

OH

O2N

93

Ph

OH

90

Cl OH

61

OH

91

Tabla No. 17. Reducción de cetonas con Triclorosilano

En la misma publicación, se reporta para algunas cetonas aromáticas estudiadas, los

rendimientos que se indican en la tabla 17.

2.9.1.12. Reducción de cetonas alifáticas y acilsilanos, con 2,4-antipentanodiol y

ác. 2,4-dinitro bencensulfónico. Las cetonas y los acilsilanos alifáticos, pueden ser

reducidos asimétricamente al alcohol, utilizando una mezcla del quiral 2,4. Antipentanodiol y una cantidad catalítica de ácido 2,4-dinitrobencensulfónico. (Jun-ichi Matsuo, YuHattori, Mio Hashizune and Hiroyuki Ishibashi) (2010).

O

AnP-Diol/DNBSA

CH3(CH2)7SH/C6H6/reflujo

OHH

57 - 93%

AnP-Diol/DNBSA

CH3(CH2)7SH/C 6H6/reflujoPh SiMe 3

O

Ph SiMe 3

OHH

HOH OH

HAnP

-Diol

O2N

NO2

SO3H

DNBSA

2.9.1.13. Reducción quimioselectiva, de aldehídos y cetonas aromáticas nitradas

con TUDO. Los aldehídos y cetonas aromáticas nitradas, pueden ser reducidos al

respectivo alcohol quimioselectivamente, sin afectar al grupo –NO2, con buenos rendimientos, utilizando para ello dióxido de tioúrea (TUDO), en NaOH-EtOH y un calentamiento moderado.

R

O

O2N

TUDO

NAOH - EtOH, 90ºC, 2h

R

OH

O2N

R = H, -CH 3

NH2S

OH

NH

O

TUDO:

2.9.1.14. Reducción de aldehídos y cetonas con SmI2. El mecanismo de reducción de

aldehídos y cetonas por el yoduro de samario se basa principalmente en mecanismos similares de agentes reductores que transfieren un solo electrón, que ocasiona la formación de un dímero (IV). En ausencia de un disolvente prótico, este dímero se acopla para formar 1,2-dioles.


R

R1

OSmI2

R

R1

OSmI2

H+ R

R1

OH

III

SmI2R

R1

O

III

H+

R

R1

OH

R

R1 Sm

Sm

O

R

R1

R

R1 OH

R1

OH

R

R

R1

OSmI2H

+R

R1

O

Sin embargo, en presencia de una fuente de protones, el dímero se desproporciona formando un alcóxido de samario y un compuesto de carbonilo, que por protonación forma un carbinol (II) radical, seguido de una segunda reducción y posterior protonación, produciendo finalmente un alcohol.

Ph

Me

Me

O

SmI2

THF, HMPA. CH3OH

Ph

Me

Me

OH

Ph

Me

Me

OH

+

69% 23%

Los compuestos α-funcionalizados carbonílicos, se reducen a los correspondientes compuestos carbonílo en presencia de yoduro de samario.

Este proceso puede ser iniciado por la transferencia de electrones inicial a cualquiera de los sustituyentes en la posición α o al resto de carbonilo, en función de la afinidad relativa de electrones de los grupos funcionales.

Una segunda reducción inmediata y después de la protonación o eliminación seguida de tautomerización, se arriba al producto.

SmI2SmI2

R

X

R1

O

H+

R

X

R1

OH

R

X

R1

OH

R

R1

OH

R

R1

O

R

R1

OSmI2SmI2 R

R1

O

En general, las α,β-lactonas diheterosustituídos pueden sufrir reacciones de eliminación para dar lactonas insaturadas, por reacción con SmI2, aunque el uso de glicol de etileno como donador de protones reduce al mínimo este proceso.

O

O

O

O

OH

Ph

3 SmI2

THF, HMPA, HO(CH2)2OH

O

O

O

O

Ph

(90%)

2.9.1.15. Eterificación reductiva de cetonas. Las cetonas, pueden reducirse a través de un

proceso de eterificación, reaccionando con un alcohol alifático en un ambiente de

hidrógeno molecular a la presión de un bar, catalizado por un catalizador heterogéneo de

Pt/C.

Los rendimientos son

aceptables y el agua que

se forma en este proceso

es atrapado por tamices

moleculares. (L. J. Gooßen, C.

Linder, Synlett, 2006, 3489-

3491).

R1

R

O

+ OH R2

2 eq. 3 mol % Pt/C (5 wt %)

H2 (1 bar)

MS 4 A, CHCl350ºC, 2 h

R1

R

OR

2

R, R1, R

2 : alquil

2.9.2. Acoplamientos reductivos de aldehidos.

Estos acoplamiento conocidos como el Nozaki-Hiyama o de Nozaki-Hiyama-Kishi, se produce entre haluros y aldehídos es una reacción redox inducida por el cromo. Una ventaja clave es la alta quimioselectividad hacia los aldehídos. Una desventaja es el uso de exceso de sales de cromo tóxico. Los nuevos métodos permiten el uso de catalizadores de cromo (II), que se regenera por reducción con manganeso o por reducción electroquímica.

HR

O

+ R1

X + 2 CrX2- CrX 3 R

1R

OCrX2H2O

- Cr(OH)X 2 R1

R

OH

2.9.3. Reducción de cetoésteres

Varios α hidroxi-ésteres enantioméricamente puros, fueron sintetizados por una hidrogenación asimétrica catalizada por (Ru-Cn-Tunephos) de compuestos α-ceto ésteres. Se ha obtenido un alta rendimiento del enantiómero tanto para ésteres α-α-arilo y alquilo sustituidos en α con un grupo ceto.

(C.-J. Wang, X. Sun, X. Zhang, Synlett, 2006, 1169-1172.)

O

R

O

OR' 1 mol % catalizador

H2 (5 atm), R'OH, r.t. 20 hO

R

OH

OR'

R' : Me, Et.

Preparación del catalizador

0.5 mol % [Ru(cymene)Cl2]2

1 mol % (S)-C3-Tunephos, DMF

100ºC, 3.5 h.

O

O

PPh2

PPh2

2.9.4. Reducción del C=O de aldehídos y cetonas a metileno (-CH2)

La reducción del grupo carbonilo de aldehídos y cetonas de compuestos alifáticos y en especial aromáticos, al correspondiente metileno, puede efectuarse por alguno de los siguientes sistemas de reducción:

Con metales alcalinos en NH3 líquido Reducción de Clemmensen Reducción de Wolf Kishner LiAlH4 – AlCl3 NaBH4 – CF3COOH Et3SiH – BF3 HI – fosforoso Hidrogenación catalítica: Pd/C – FeCl3


2.9.4.1. Metales alcalinos en NH3 líquido. Se ha sabido desde principios del pasado siglo

que la reducción de la benzofenona con sodio en amoniaco líquido permite formar difenilmetanol, como un intermedio, Hall et. al., han demostrado recientemente que el

carbonilo de aldehídos y cetonas aromáticas pueden ser reducidos con litio en

amoniaco líquido al correspondiente metileno.

O

Li/NH3 + Alcohol + Dímero

99% 0.5 % 0.5 %

R

O

R1

e- R

O

R1

O

R1

O R

R

R1

R1

R

R

R1

R

O

R1

H

e-

R

O

R1

HR

OH

R1

H

H+

H+

e-

R

OH

R1

HR

R1

e-R

R1

H+R

R1

Li/NH3

R

CHO

RR = Bu

t

R = Pri

+ Dímero

96% 4%

98% 2%

O

Li/NH3

87%+alcohol

97% 3%

2.9.4.2. Reducción de Clemmensen. La reducción de Clemmensen (Erik Clemmensen 1876–

1941), excepto algunos casos especiales en la serie alifática, permite transformar

preferentemente el grupo C=O de aldehídos y cetonas de compuestos alifáticos y aromáticos, al respectivo metileno (-CH2).

La reducción de aldehídos alifáticos, tiene un rendimiento moderado, siendo la reducción de cetonas alifáticas y particularmente aromáticas las que presentan rendimientos altos.

R1

R

OZn(Hg)

HCl, calor R1

R

H H

R o R’, debe ser un grupo arilo

Esto se debe a que en el mecanismo de reacción aceptado, se postula la formación de un intermedio complejo con carga negativa, que será preferentemente estabilizado por el anillo aromático y grupos donadores de electrones. Se sobreentiende que el sustrato debe ser estable a las condiciones ácidas fuertes del medio en el que se produce la reducción del grupo carbonilo.

Mecanismo: Se sostiene que la reducción de Clemmensen ocurre sobre la superficie del

catalizador de zinc amalgamado y no hay un flujo neto de electrones de zinc para el

compuesto carbonílico. Como no existe una formación de alcohol durante la reacción, este método no es útil para reducir el alcohol al alcano.

OH

OO

OMe

Zn(Hg), HCl

EtOH, H2O

OH

O

OMe

Zn(Hg), HCl

EtOH, H2O

O

O

Zn(Hg), HCl

Zn(Hg), HCl

EtOH, H2O

OH

CHO

OH

CHOZn(Hg), HCl

Cuando se tienen sustratos conjugados (Aldehídos y/o cetonas) del tipo α-halocetonas o α–hidroxicetonas, inicialmente se produce una hidrogenólisis del estos sustituyentes en posición α y luego recién puede ser atacado el grupo carbonilo. Sin embargo el reductor de Clemmensen no afecta a los sistemas aromáticos.

O

OH

Zn(Hg)/AcOCl, H2O

reflujo t.a.

OH

R1

R2

OH

O

R1

R2

O

R1

R2

Existen algunas variantes de la reducción de Clemmensen que proporcionan alternativas, para el caso donde en el compuesto estén presentes grupo sensibles a ácidos y bases, como por ejemplo el grupo ciano (-CN).

El reductor de Clemmensen, no afecta a dobles enlaces olefínicos aislado o grupos hidroxilo aislados, pero los reduce normalmente en primer lugar si están alfa, conjugados con el grupo C=O.

OZn(Hg)/ HCl


La reducción de Clemmensen, presenta algunas limitaciones en cierto tipo de cetonas, dependiendo de la naturaleza estructural del sustrato dicetónico, pueden darse variados productos, de contracción del anillo o apertura del mismo.

Ph Ph

O

Zn, M23SiCl, H2O

0ºC

Ph Ph

O O

Zn(Hg)

HCl

OH OHO

OH

O Con 1,4-dicetonas, la distribución de los productos de reducción es dependiente de la situación estereoquímica de las dos funciones carbonilo.

Por ejemplo, la 1,4-ciclohexanodiona sufre apertura del anillo para dar 2,5-hexanodiona y 5-en-2-hexanona. Zn(Hg)

HCl

O

O

O

O O

+

En compuestos 1,3 dicarbonílicos ó compuestos que contengan un buen grupo liberador adyacente al C=O, la reducción suele ir acompañado de rotura de enlaces y de transposiciones.

O O Zn(Hg)/HCl

O

Zn(Hg)/HCl

S

O

S

En los derivados acíclicos, sin interacción estereoquímica entre las dos funciones carbonilo, los grupos cetona son independientemente reducidos para producir metilenos en la forma habitual. En los sistemas aromáticos y el anillo de benceno posee grupos desactivantes del mismo para una segunda sustitución electrofílica, funciones como el –OH, por ejemplo se sustituyen por cloro, loque no ocurre con el reductor de Wolff-Kishner:

O

OH

Zn(Hg)

HCl, calor

NH2NH2, OH-

calor

Cl

OH

2.9.4.3. Reducción de Wolff – Kishner3. La reducción de Wolff-Kishner, es una reacción

química que reduce completamente una cetona (o aldehído) alifático a un alcano .

3 R. O. HUTCHINS Y M.K. HUTCHINS. Reduction of Wolff – Kishner and other Hydrazone Methods. ICI Americans Exton

PAUSA.

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&prev=/search%3Fq%3Dapplications%2Breducing%2BClemmensen%26start%3D10%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DeZF%26sa%3DN%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Dnp%26biw%3D1024%26bih%3D612%26prmd%3Divns&rurl=translate.google.com.bo&sl=en&twu=1&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Chemical_reaction&usg=ALkJrhglQ1VuKym-cunh7EhVz4DQvF6KOA

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&prev=/search%3Fq%3Dapplications%2Breducing%2BClemmensen%26start%3D10%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DeZF%26sa%3DN%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Dnp%26biw%3D1024%26bih%3D612%26prmd%3Divns&rurl=translate.google.com.bo&sl=en&twu=1&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Chemical_reaction&usg=ALkJrhglQ1VuKym-cunh7EhVz4DQvF6KOA

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R2

R1

ONH2NH2

KOH R2

R1

NNH2

R2

R1

H H

El método originalmente involucraba el calentamiento de la hidracina con etóxido de sodio en un recipiente sellado a unos 180°C. En cambio, en los últimos años se han encontrado otras bases igual o más eficaces. Y como solvente se utiliza el dietilenglicol (DEG), el DMSO, etc.

OH

O O

OH

ONH2NH2

KOH, calor

1)

2) H3O+

OH

O

OH

O

90%

La modificación de Huang-Minlon, es una transformación práctica de la reducción de

Wolff-Kishner y consiste en calentar el compuesto carbonílico con hidróxido de potasio e hidracina juntos.

O O

O O

NH2NH2 ac. (85%)

KOH, (HOCH 2CH2)O

195ºC, 4 h

NH2NH2 ac. (85%)

KOH, (HOCH 2CH2)O

195ºC, 4 hBr

O

Br88%

En general las desventajas de la reducción de Wolff- Kishner, se las halla en el exceso de Na metálico requerido, las temperaturas altas de reacción y los tiempos prolongados de la misma. Limitaciones que se han ido superando con modificaciones posteriores a las condiciones de reacción.

Así por ejemplo, la modificación de Barton (1954), hace de la reducción de Wolff–

Kishner, la más adecuada, cuando se tienen cetonas con alto impedimento estérico.

NH2NH2 anhidrido, Na

DEG, 210ºC, 12 hO

O

O

66%

AcO O

C8H15

O

NH2NH2 anhidrido, Na

DEG, 210ºC, 12 h

AcO

C8H15

69%

En 1962, Cram et. al. Introducen el uso de t-Butóxido en DMSO seco, para la reducción

rápida y a temperatura ambiente del C=O a metileno, en sustratos donde la clásica reducción de Wolff Kishner produce rendimientos bajos o modestos.

H5C6C6H5

O NH2NH2, KOC(CH3)3

DMSO

H5C6C6H5

95%

N

CHO

O2N

1) NH2NH2

2) t-BuOK, DMSO

N

NO2

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&prev=/search%3Fq%3Dapplications%2Breducing%2BClemmensen%26start%3D10%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DeZF%26sa%3DN%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Dnp%26biw%3D1024%26bih%3D612%26prmd%3Divns&rurl=translate.google.com.bo&sl=en&twu=1&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Hydrazine&usg=ALkJrhggTEgOpMWrn8_T2_2Al0e3s2M4Ow

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&prev=/search%3Fq%3Dapplications%2Breducing%2BClemmensen%26start%3D10%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DeZF%26sa%3DN%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Dnp%26biw%3D1024%26bih%3D612%26prmd%3Divns&rurl=translate.google.com.bo&sl=en&twu=1&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Sodium_ethoxide&usg=ALkJrhhAu0iI-xt7uKmHw0B_6LevJwFs4Q

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&prev=/search%3Fq%3Dapplications%2Breducing%2BClemmensen%26start%3D10%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DeZF%26sa%3DN%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Dnp%26biw%3D1024%26bih%3D612%26prmd%3Divns&rurl=translate.google.com.bo&sl=en&twu=1&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Diethylene_glycol&usg=ALkJrhjD8Jv07Fw62UHT6IN88Qv2PiJQVg

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http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&prev=/search%3Fq%3Dapplications%2Breducing%2BClemmensen%26start%3D10%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DeZF%26sa%3DN%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Dnp%26biw%3D1024%26bih%3D612%26prmd%3Divns&rurl=translate.google.com.bo&sl=en&twu=1&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Potassium_hydroxide&usg=ALkJrhi_qhhczJD9hGM7rCc4VVAoyo8s2Q

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&prev=/search%3Fq%3Dapplications%2Breducing%2BClemmensen%26start%3D10%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DeZF%26sa%3DN%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Dnp%26biw%3D1024%26bih%3D612%26prmd%3Divns&rurl=translate.google.com.bo&sl=en&twu=1&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Hydrazine&usg=ALkJrhggTEgOpMWrn8_T2_2Al0e3s2M4Ow


NH

COOH

ClCHO

1) NH2NH2

2) t-BuOK, DMSO

NH

COOH

Cl

O

90%

Otra de las modificaciones, que disminuye la temperatura de trabajo en la reducción de Wolff

Kishner, fue introducida por Henbest y compañeros de trabajo, haciendo que la hidrazona

formada entre el sustrato (aldehído o cetona) y la hidracina, se someta a reflujo con t-Butóxido de potasio y tolueno seco a 110ºC.

1) NH2NH2

2) t-BuOK, tolueno, 110ºC

N N

Ph

O

N N

Ph

85%

1) NH2NH2


O

O

CHO

O

O

60%

1) NH2NH2


O

OH OH

77%

2.9.5. Hidrogenación y metilación de aldehídos.

Los aldehidos, pueden ser hidrogenados y metilados simultáneamente, produciendo un alcano, cuando se utiliza catalizadores de rodio se obtuenen altos rendimientos. H. Lebel, C. Ladjel, J. Org. Chem., 2005, 70, 10159-10161.

O

H

R

1) 5 mol% RhCl(PPh3)3

1,4 eq TMSCHN2, 1.1 eq. PPh3

2) H2 ( 7 atm), 12 hR

2.9.6. Desoxigenación de aldehídos y cetonas con polimetilhidrosiloxano (PMHS).

Si el PMSH se utiliza acompañado de un catalizador FeCl3.6H2O, los grupos carbonilo de aldehído y cetonas se reducen eficientemente al metileno correspondiente.

R1

R

O2.7 eq. PMHS

0.1 eq. FeCl3.6H2O

ClCH=CHCl, 120ºC, 1 hR

1R

Synlett, 2009, 276 - 278Synlett, 2009, 276 - 278Synlett, 2009, 276 - 278Synlett, 2009, 276 - 278

R = Aril, alquil, Bn

R1 = -PH, alquil, H

Los carbonilos de aldehídos y cetonas reducidos, con este sistema reductor, se reportan en el artículo citado y son los siguientes:

Sustrato (%) Sustrato (%)

MeO

O

81

O

83

Ph

O

82 PhBu

O

61

Ph O

64 Cl CHO

62

Ph

CHO

74

Tabla No.18 Reducción de carbonilos con PMHS

2.9.7. Desoxigenación de aldehídos y cetonas con NaBH4, LiAlH4

La reducción de aldehídos y cetonas alifáticas, con los equivalentes adecuados de hidruros metálicos, produce principalmente alcoholes. Sin embargo en aldehídos y cetonas aromáticas, con el carbonilo enlazado al anillo bencénico, en una primera etapa de adición de hidruros metálicos, también se forman alcoholes, que por adición de un poco de exceso del hidruro metálico respectivo, se abstrae el oxígeno formándose al final el metileno.

Por esta razón, la reducción de aldehídos y cetonas con hidruros metálicos está limitada a aldehídos y cetonas aromáticas.

La reducción de aldehídos aromáticos, utilizando hidruro de litio y aluminio a reflujo, sin ningún tipo de aditivos, requiere la presencia de grupos donadores de electrones en la estructura del sustrato, como por ejemplo los grupos hidroxi alcoxi, y amino, en la posición orto o para con respecto al sustituyente carbonilo en el sistema aromático.

CHO

N

LIAlH4, 80ªC

N+

N

Del mismo modo la reducción de orto o para-hidroxi aril cetonas con NaBH4 en una solución acuosa de NaOH y reflujo, da lugar a la formación del metileno. Cuando el grupo hidroxilo se halla en la posición meta, la cetona se transforma íntegramente el alcohol y no en metileno,

OH O

NaBH4, NaOH ac.

ref. temp

O-

OM O OH 96%

El sistema hidruro de litio y aluminio/ácido de Lewis y éter como solvente, reduce a los aril aldehídos que contienen en su estructura anular, grupos donadores de electrones en las posiciones orto o para, al respectivo metileno. La reacción ocurre en un corto plazo de tiempo.


O

OH

NaBH4, NaOH ac.

ref lx, temp

OH

OH

92%

2.9.8. Desoxigenación de aldehídos y cetonas a través de una desulfurización

Los tioacetales formados entre un aldehído o cetonas con un ditiol, son transformados en grupo metileno por la acción catalítica del níquel Raney.

O

1) HSCH2CH2SH

BF3

2) Ni - Raney

85%

S

S

EtOOC COOEt

Ni - RaneyEtOOC COOEt 75%

O

SS OBn

Ni - Raney

EtOH, 40ºC, 3 h O

OBn

2.10. Compuestos α, β - insaturado carbonílicos, como sustratos

La reducción selectiva (hidrogenación) del alqueno conjugado con el C=O, en compuestos α, β-

insaturado aldehídos, se logra en presencia del complejo de rodio (bis oxazolinfenil) como

catalizadores y alcoxihidrosilanos como agentes reductores. Synlett: 2006, 3343 – 3345.

R

CHO

1 mol% catalizador1.5 eq. (EtO) 2MeSiH

Tolueno, 60ºC, 0-5 - 1 h R

CHO

catalizador:

ON

NO

Rh

OAc

OAc

OAc

El paladio, también puede catalizar una hidrosilación de compuestos α,β–insaturado CO de aldehídos y cetonas, con muy buenos rendimientos, para producir enolatos de sililo. J. Org. Chem. 2009, 74, 7986 – 7989.

RR

1

O

+ 2 eq, HSiMe2.t-Bu

5 mol% Pd(AcO)2

0.1 eq. PCy3

Tolueno, 60ºC, 10h RR

1

OTBDMS

R, r1 = Aril, alquil

2.10.1. Reducción con NiCl2/Li, y polímeros.

Un sistema compuesto de cloruro de níquel (II), litio metálico, etanol y un polímero areno como catalizador, se dice que es portador de nano partículas de níquel, y se ha aplicado el mismo en la reducción efectiva de diversos compuestos conjugados α, β-insaturado carbonilos, en condiciones de reacción muy suaves con buenos rendimientos, como puede verse a continuación:.

Sustrato T(ºC) t(h) % Sustrato T(ºC) t(h) %

Ph Ph

O

0 12 95

Ph OEt

O

r.t 3 98

O

0 12 12 OH

O

r.t 24 92

O

0 8 91 NH2

O

r.t 24 93

Tabla No 19 Reducción con NiCl2/Li, catalizada por polímeros

R R1

O1 eq NiCl 2, 4.2 eq Li

5 mol% copolímeros

2,2 eq. EtOH THF r.t.

ó 0º C, 3 - 24 h

R R1

OSynlett , 2006, 3017 - 3020

Copolímero: vinilfenil-divinilbenceno R

1 = -Ph, Alquil, OEt, - OH, -NH 2

La reducción con catalizador de Rh, tampoco es capaz de saturar el doble enlace conjugado con el CO, en un compuesto endocíclico, en cambio si hidrogena un alqueno aislado:

O

RhCl(PPh3)3, H2

PhMe

O

(95%)

2.10.2. Reducción con Na/NH3 líq,

Este sistema de reducción, actúa de manera selectiva en la saturación del doble enlace de cetonas α, β-insaturadas a cetonas saturadas.

O O

Mecanismo:

O

Na

e-

O

NH3(líq)

protonaciónO

Na

e-

O

NH3(liq)protonación +

tautomerización

O


2.10.3. Reducción con LiAlH4. Los compuestos α,β - insaturado CO de amidas, sufren la

reducción típica de su grupo CO a metileno con el LiAlH4.

NH2

O

PhLiAlH4 - AlCl3 (3:1)

Et2ONH2

Ph

En el caso de ácidos carboxílicos, éste se reduce a alcohol, sin alterarse el doble enlace:

COOH 1) LiAlH4

2) H3O+

OH

ác. cinámico Alcohol cinamílico

Los ésteres de los sistemas alfa, beta- insaturado carbonílicos, se reducen a alcohol primario sin que el doble enlace sea afectado.

1) LiAlH4, éter

2) H3O+

COOEtOH

2.10.4. Reducción con NaBH4. Los grupos carbonilo de aldehídos y cetonas de compuestos

insaturados, se reducen preferentemente a alcoholes si el reductor se halla disuelto en alcohol, los grupos éster y carboxílico en estas condiciones no son afectados por el NaBH4, sin embargo si se agrega como solvente el THF, los grupos ester serán reducidos a alcohol primario.

OEt

O

n NaBH4, THF, MeOH

4 - 5 h reflujo r.t.

OHn

OMe

O

OMe

COOH

MeO

NaBH4, THF, MeOH

4 h reflujo r.t.

OH

OMe

COOH

MeO

ONaNH4/EtOH

OH

+

OH

NaNH4/EtOH

CeCl3

OH

O

NaBH4, CeCl3

MeOH

OH

2.10.5. Reducción con Silanos

O COOMe

Et3SiH

(Ph3P)3RhCl

Et3SiO COOMe

K2CO3

MeOH

O COOMe

O

COOMe

5 mol% CuCl

1 eq. PMHS

5 mol%, (S)-pTol-Binap

5 mol% NaOtBu

O

COOMe

2.10.6. Reducción con el éster de Hantzsch.

2.10.6.1. Catálisis del TRIP. La hidrogenación de cetonas a,b–insaturadas conjugadas, se

transforma en un proceso eficiente y altamente enantioselectiva, sin afectar al grupo C=O. Se utiliza como fuente de hidrógeno el éster de Hantzsch y como catalizador una sal a partir de terc-butilo y un catalizador quiral de ácido fosfórico (TRIP), introducido recientemente. N. J. A. Martin, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 13368-13369.

R1

R

O

R2

1.2 ester de Hantzch

5 mol% catalizador

Bu2O, 60ºC, 48 h R1

R

O

R2

Fuente de hidrógeno. Ester de Hantzsch

NH

COOEtEtOOC

Catalizador: TRIP

P

O-

O

Ar

O

O

Ar

OH3N

O

Ar

Producto % Producto % Producto % Producto %

O

98

O

Ph

96

O

98

O

COOEt

84

Tabla No 20 Productos de reducción catalizado por TRIP

2.10.6.2. Catálisis de la imidasolidina. El uso de un catalizador quiral como la

imidazolidinona ha proporcionado una nueva estrategia organocatalítica para la reducción enantioselectiva de β,β-disustituidos, α,β-insaturados aldehídos para generar β-aldehídos estereogénicos con el éster etílico de Hantzsch como fuente de hidrógeno.

Además, una aceleración de isomerización E - Z antes que una reducción selectiva E-olefina, permite utilizar enales geométricamente impuros en este protocolo operacionalmente simple. S. G. Ouellet, J. B. Tuttle, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 32-33.

R1

R O

0.1 - 0.2 eq. catalizador

1.2 eq. fuente de hidrógeno

CHCl3, -30 a -45ºC, 0.5 - 72 h R1

R O

R > R1


Fuente de hidrógenoNH

COOEtEtOOC

CatalizadorNH

N

O

.TFA

E : Z (sustrato) Producto Catal (eq) %

20 : 1 O

0.2

0.1

93

94

5 : 1 O

0.2 96

7 : 1 O

0.3 91

20 : 1 OTIPS

O

0.2 90

Tabla Nº 21. Reducción con éster de Hantzsch catalizada por la imidasolina

2.10.7. Reducción con Catecolborano

El catecolborano, puede reducir compuestos α, β-insaturado carbonilos, si los mismos se encuentran adoptando la conformación s-cis. El proceso ocurre a temperatura ambiente. Las α, β insaturado imidas, ésteres y amidas son reducidas en estas condiciones.

Sin embargo, cantidades catalíticas de Rh (PPh3)3Cl aceleran enormemente los procesos de adición 1,4 y pueden efectuar la reducción de sustratos conjugados por el catecolborano a -20 º C.

X

O

Rh(I)

M HX

OM

H+

X

O

M = SiR3 M = B(OR)2

Por otro lado, también el boro-enolato intermedio resultante puede reaccionar con electrófilos para proporcionar productos con diversa funcionalidad. Esta reacción es compatible con una variedad de grupos funcionales

PhSO2

O OTES OPMB

SPTiO

CBPhSO2

O OTES OPMB

SPTiO(94%)

Las enonas endocíclicas no son afectadas por el catecolborano, del mismo modo, las olefinas con sustituyentes sobre el carbono alfa olefínico, no serán reducidos.

O

COOEt

O

n-Bu

O

n-Bu

No reaccionan

con el catecolborano

Sustrato Catalizador % Sustrato Catalizador %

O

N O

O

Bn

Rh(PPh3)3Cl 70

O

Ph

Sin catalizador

94

OBn

O

Rh(PPh3)3Cl 82 O

Sin catalizador 95

OMe

O

nC13H17

Rh(PPh3)3Cl 73 – 80 nBu

O

Sin catalizador

79

NBn 2

O

Ph

Rh(PPh3)3Cl 55 – 95

O

Sin catalizador

82

Tabla Nº 22. Reducción de sustratos conjugados carbonílicos, con catecolborano

2.10.8. Reducción regioselectiva de α, β – insaturado cetonas y aldehídos.

O

H

Na/NH3, Et2O

EtOHO

H

H

99%

OO

92%Li/NH3, Et2O

2.10.9. Agente reductor “Selectride”.

1 eq. K - selectride

THF, -78 - 0ºC

O O

90%

El tri-sec-butilborohidruro de litio o potasio (usualmente denominado como L o K- Selectride) comúnmente producen 1,4 reducción en sustratos α, β- insaturado cetocíclicos, pero los alcoholes alílicos son obtenidos cuando los substratos lineales son sometidos a la misma reacción.


O O

H

(i) (92%)

O

H

(IV) (80%)

(V) (88%) (III) (81%)

(II) (96%)

reactivos y condiciones:

(I) Li , Liq. NH3, NH4Cl (II) LiAl(OBut)3H (III) CrO 3 - piridina

(IV) Li, Liq. NH3, EtOH (V) Na, i - PrOH

Otros metales como el estaño, cobre, hierro y silicio (hidrosililación en particular), también pueden ser utilizados para la reducción de sistemas α, β insaturado carbonílicos.

O1 eq. K - selectride

THF, -78 - 0ºC

O

98%

2.10.10. Hidrogenación catalítica:

La regioselectividad en el hidrogenación de sistemas α,β-insaturados, o bien puede ser selectiva hacia el doble enlace o al grupo carbonilo. Esto depende del catalizador utilizado, ya que algunos catalizadores son más selectivos circunscribiéndose a grupos funcionales específicos.

2.10.10.1. Hidrogenación del doble enlace conjugado: Los reactivos más utilizados en la

hidrogenación del doble enlace conjugado con un carbonilo de cetona, son los

siguientes:

Catalizador de Adams. (PtO2)

Platino en carbono (Pt/C)

Paladio en carbono (Pd/C)

Rhodio en carbono (Rh/C)

Níquel – aluminio , 10% NaOH en carbono (Ni/C)

Cinc – Niquel reducido/H2O

2.10.10.2. Reductor H2/Pd,C

COOR

O

10% Pd/C

30 psi, H2

COOR

O

H

COOR

O

H

+

R = K 100% 0%

R = Me 75% 25%

PhCOOH

NHAcPd, AcOH, H2, 3 atm

PhCOOH

NHAc(80%)

N

N COOH

Pd/CaCO3, NaOH, H2O

N

N COOHH2

2.10.10.3. Níquel Raney

( >95%)Ph

COOH

NHAc

PhCOOH

NHAcRhCl(PPh3)3, H2, PhH

COOH

COOH

Ni - Raney

95 ºC

COOH

COOH

(95%)

N

N COOH

N

N COOH

Ni - Raney/ H2

2.10.10.4. Aerosil BET y Cu/SiO2

O

Aerosil BET, Cu/SiO2

O

90 - 94%

2.10.10.5. Reducción con hidruro de cobre (CuH)

Catalizado por el PMHS y el ligando aquiral bis–fosfina. Un ligando modificado,

como lo es la versión económica del reactivo de Stryker, se basa en un bidentado, aquiral bis-

fosfina. Generado in situ "(BDP) CuH" sin problemas los efectos conjugados de la reducción

de una variedad de sustratos saturados, incluyendo aquellos que normalmente no reaccionan

a los reactivos de Stryker. (B. A. Baker, Ž. V. Bošković, B. H. Lipshutz, Org. Lett., 2008, 10,

289-292).

R

R1

EWG 1 mol%, Cu(AcO)2.H2O0.1 mol% ligando

3 eq. PMHS, 3eq. tBuOH

tolueno, r.t. 2 - 6 h

R

R1

EWG

EWG: COR2, CO2R

3

Ligando:

PPh2

PPh2

Catalizado por el PMHS y el ligando R(-)–DTBM-SEGPHOD. Se utiliza cantidades

catalíticas de hidruro de cobre ligado por una mezcla de ligandos no racémicos como el

SEGPHOS, sobre PMHS, forman in situ una especie extremadamente reactiva capaz de

efectuar hidroxilación asimétrica de enonas cíclicas conjugadas con enantioselectividad muy

alta. B. H. Lipshutz, J. M. Servesko, T. B. Petersen, P. P. Papa, A. A. Lover, Org. Lett., 2004,

6, 1273-1275. O

Rn

n : 0, 1

1 mol % CuH(PPh3)

0.1 - 0.5 mol% (-) - DTBM - SEGPHOS

2 eq. PMHS, tolueno, - 78ºC a 0ºC

4.5 - 36 h

O

Rn


2.10.10.6. Reducción con Ph2SiH2.

PhPh

OPh2SiH2, 270ºC

PhPh

PhPh

OSiPh2H

H

Ph2SiH2

230ºC 270ºC

2.10.10.7. Reducción de Clemmensen de compuestos α, β -insaturado carbonilos4:

Es necesario destacar que en este tipo de sustratos, la reducción de Clemmensen presenta algunas dificultades, debido a que produce dimerización e isomerización de los mismos y si se trata de ciclocetonas, puede producirse incluso la contracción de las mismas.

La reacción puede controlarse variando la cantidad de HCl y el solvente. Un exceso de HCl (gas) en Et2O, produce la reducción completa del sustrato y colocando 3 eq, de HCl (gas) en THF, se produce la dimerización que no es otra cosa que el acoplamiento de las cetonas.

O

Zn(Hg), HCl

+

Estos casos se los puede observar en el siguiente ejemplo:

PhPh

O

i ii

PhPh

O

Ph

Ph

Ph

Ph

i ) exceso de HCl(gas), Zn en Et2Oii) 3 equiv HCl(gas), Zn, en THF

PhPh

2.10.10.8. Reducción con LiAlH4/AlCl3. Brewster y colaboradores han investigado la reducción

de α, β-insaturado carbonilos con el sistema LiAlH4/AlCl3 (1:3), habiendo constatado que el grupo –C=O en algunos casos, se reduce a metileno en un 70% y el 30% restante se isomeriza.

O

Ph

LiAlH4/AlCl3

< 35ºC

88%

Ph Ph

+

70% 30%

LiAlH4/AlCl3

< 35ºC

O

77%

2.10.10.9. Reducción con HCOOH catalizado por [(PPh3)2Ru(CH3CN)3Cl][PPh4]. Este

catalizador complejo y el ácido fórmico, forman un sistema reductor selectivo para la reducción de dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo de cetonas, con una alta conversión, donde el ácido fórmico es el donador de hidrógeno.

4 TYAGI R. Organic Reactions Mechanisms with problems

R1

R3

R2

OHCOOH

[Ru(PPh3)2(CH3CN)3Cl][BPh4]R

1R

3

R2

O

R1 = Ph, R

2 = H, R

3 = Ph R1 = Ph, R2 = H, R3 = CH3

R1 = Ph, R2 = H, R3 = CH=CHPh R1 = R

2 = R

3 = Me

2.10.10.10. Reducción con PdCl2/Et3SiH. El sistema cloruro de Paladio(II)/trietilsilano,

también es muy selectivo hacia la hidrogenación de olefinas en una serie de compuestos, como puede observarse a continuación:

R1

R2

O

R1

R2

OR1 = H ; R2 = CH3

R1 = H ; R2 = Ph

R1 = OMe ; R2 = CH3

R1 = H ; R2 = CH3 83%

R1 = H ; R2 = Ph 85%

R1 = OMe ; R2 = CH3 95%

2.10.10.11. Reducción con [(Ph3P)CuH]6. Este nuevo sistema reductor, reduce compuestos α,

β–insaturado carbonílicos. Sin embargo una variación de las condiciones de reacción, permite formar proporciones distintas de los posibles productos a formarse.

Ph

O

[(Ph3P)CuH]6

H2, benceno, r.t.O

Ph Ph

OH

Ph

OH

(1) Sin adición de f osf ina

2.3 eq. Cu, 10bar H2, 10 h91 9 0

%

89

(2) Ph3P (12 eq, Cu), 24 h

2.7 mol % cataliz, 17 bar H20 92 8 95

(3) Me2PPh3 (6 eq Cu), 18 h

0.83 mol %, cataliz, 5 h 0 8 92 94

Los hidruros de estaño y silicio conjuntamente el [Ph3P)3RhCl fenilsilano, también pueden aportar H, para la reducción selectiva del doble enlace, sin afectar al grupo C=O.

O

[Ph3PCuH]6

Bu3SnH, 40 mim. 86%

PhSiH3, 8 min 85%

O

2.10.10.12. Otros reductores:

OC12H23

OPhMe2SiH

CuCl/DMI OC12H23

O

Ph

O

CO, H2O,

Ph

O

85%Se, H2, 50ºC

O

KPh3BH

O0ºC, 6 h

R

O

PdMCM - 41

MeOH, HCOONH4

R

O

R : -H. -CH 3


O

Ru(CO2)2(H)2(PPh3)2

Ru(CO2)2(AcO)2(PnBu3)(PPh3)

O

OH

82%

92%

Ar R1

R

O

Cu(AcO)2.H2O, ligante

(EtO)2SiH2, Et2O, -25ºC, 5hAr R

1

R

OH

R : alquil, fenil, Br R1: Me, ET, Ar': 3,4,5 - Me3C6H2

Ligante:

MeO

MeO

PAr'2

PAr'2

RCHO

1 mol catalizador1,5 eq. (EtO)2MeSiH

Tolueno, 60ºC, 0.5 - 1 h

RCHO

catalizador:

O

N

N

O

Rh2-

OAc

OAc

OH

O(Ph3P)3RhCl

EtMe2SiH

Ph2SiH2

OH

OH

O

O

+

+

2% 98%

99% 1%

2.11. Los alquinoilésteres como sustratos.

Los ésteres γ-hidroxi-α, β-acetilénicos se utilizan como precursores para la preparación de los ésteres γ-hidroxi-α,β-alquenoicos, por medio de una adición trans-selectiva de dos átomos de hidrógeno o un átomo de hidrógeno y un átomo de yodo a través del triple enlace.

Estos métodos permiten la preparación de ésteres alquenoicos β-sustituidos y α,β-disustituidos, de manera altamente estereoselectiva. C. T. Meta, K. Koide, Org. Lett., 2004, 6, 1785-1787

Condiciones a) COOR''

R

OH

R1

1.2 - 4 eq. NaBH4

MeOH, - 34 ---- 0ºC

15 - 50 min

R COOMe

R1

OH

Condiciones b)

COOR''

R

OH

R1

R COOR''

R1

OH2 eq. Red - Al

THF, -72ºC, 25 min

Sustrato Condiciones %

COOR''

R

OH

a 70

COOR''

OH

FmocNH

b cuant

COOR''

OH

b 77

COOR''

OH

O

b 80

Tabla Nº 23. Preparación de ésteres γ-hidroxi-α,β-alquenoicos

Por otro lado, esta reducción permite introducir yodo en el carbono alfa al grupo éster, llevando a cabo la reacción a temperaturas muy bajas, como puede apreciarse en el siguiente ejemplo:

OH COOR''

Ph I

COOR''

Ph

OH1) 1.5 eq. Red - Al

THF, -72ºC, 25 min

2) 5 eq. I2, - 72 a - 10ºC(78%)

2.12. Reducción de ácidos carboxílicos y sus derivados

2.12.1. Reducción de ácidos carboxílicos

2.12.1.1. Reducción con LiAlH4. El hidruro de litio y aluminio disuelto en un solvente aprótico

como el Tetra Hidro Furano (THF), seguido de un tratamiento con agua acidulada, reduce a los ácidos carboxílicos alifáticos y/o aromáticos a alcoholes primarios, con bastante facilidad y altos rendimientos.

COOH 1) LiAlH4, éter

2) H3O+

OH

1) LiAlH4, éter

2) H3O+

COOH

COOH

OH

OH

2.12.1.2. Reducción con Diborano (B2H6). El diborano, también reduce selectivamente los

carbonilos de los ácidos carboxílicos alifáticos y/o aromáticos, antes que cualquier otro carbonilo (cetonas, aldehidos, etc) al correspondiente alcohol primario.

COOH

O2 (BH3)

Diglima

O

OH


2.12.1.3. Aminación reductiva de ácidos pirúvicos con NaBH3CN

+NaBH3CN/MeOH, 25ºC

NH4Br

pH = 6 -8

NH

OH

O

O

NH

OH

NH2

O

HOH

O

O

+ NH2

OH

O

NaBH3CN/MeOH, 25ºC

NH4BrpH = 6 -8

OH

O

O

+OH

O

NH2

NaBH3CN/MeOH, 25ºC

NH4BrpH = 6 -8


NH4Br

pH = 6 -8OH OH

O

O

O

OH OH

O

NH2

O


NH4Br

pH = 6 -8

OH

O O

OHOH

NH2 O

OH


NH4Br

pH = 6 -8O

OH

O

NH2

OH

O

2.12.1.4. Reducción de ácidos carboxílicos con NaBH4/BF3. Et2O. El NaBH4 sólo no

puede reducir al grupo carboxílico, pero si se halla en presencia de un ácido de Lewis, como por ejemplo el BF3, es capaz de reducir cuantitativamente el –COOH al alcohol respectivo. Este sistema reductor no ataca a los grupos alquilo, -OH, -NO2, halógenos y –OR.

2.12.1.5. Reducción con AlH3. El ácido carboxílico es reducido rápida y completamente por el

AlH3 para formar un alcohol primario, en cambio grupos funcionales poco reactivos como los haluros no son atacados.

Por latanto, esta diferencia puede aprovecharse, para reducir el grupo carboxilo en presencia de haluros en una molécula, como se señala a continuación:

Cl OH

OAlH3

89%Cl OH

2.12.2. Reducción de ácidos α,β- insaturado carboxílicos.

2.12.2.1. Catálisis con rutenio. Los complejos de Rutenio con ligandos difosforano rígidos,

con ángulos diédricos grandes, son catalizadores altamente eficientes para la

hidrogenación asimétrica de ácidos α, β-insaturados carboxílicos. X. Cheng, Q. Zhang, J.-

H. Xie, L.-X. Wang, Q.-L. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1118-1121.

R

COOR''

R1

0.25% catalizador

H2 ( 6 atm )

MeOH, r.t. 8 - 40 h

R

COOH

R1

R: Aril, Alquil R1: alquil

Ar’ : 3,4,5 – Me3C6H2

Catalizador:

(OAc)2Ru

Ar'2P

Ar'2P

2.12.2.2. Catálisis con Iridio. Se ha observado una catálisis altamente eficiente del Iridio, en

la hidrogenación de ácidos α, β-insaturados carboxílicos en presencia de ligandos quirales

de espiro-fosfino-oxazolina, con formación de ácidos carboxílicos quirales α-sustituidos

con enantioselectividades y reactividades excepcionalmente altos. S. Li, S.-F. Zhu, C.-M.

Zhang, S. Song, Q.-L. Zhou, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8584-8585.

R

COOH

R1

R

COOH

R1

H2 (6 atm)

0,25 - 1 mol% catalizador

0.5 eq. NEt3 ó Cs2CO3

MeOH, r.t. 0.5 - 18 h

R : Aril, alquil R1: Alquil , fenil

Catalizador:

O

N+

PPh2

Ir(cod)

PhBARF

2.13. Reducción de ésteres

2.13.1. Reducción Catalítica de ésteres.

La catálisis se efectúa con con cromito de cobre. La hidrogenólisis (escisión con hidrógeno) de un éster, requie de condiciones más severas que la idrogenación simple (adición de hidrógeno) de un doble enlace carbono – carbono. Se necesitan presiones y temperaturas elevadas. El catalizador de mayor uso es una mezcla de óxidos denominada cromito de cobre, de composición aproximada: CuO-CuCr2O4.

COOMe

8

Laureato de metilo

(Dodecanoato de metilo)

H2, CuO.CuCr2O4

150ºC , 330 atmOH8 + CH3OH

alcohol láurico

(1 - Dodecanol)

2.13.2. Reducción química de ésteres.

La reducción química de ésteres se efectúa con sodio metálico en alcohol, o más comúnmente, con hidruro de aluminio o hidruro de litio y aluminio.

2.13.2.1. Reducción con AlH3. El hidruro de aluminio puede lograr la reducción de un éster,

transformándolo en un alcohol primario con buenos rendimietnos, por otro lado se conoce que los grupos poco reactivos, como los halógenos y nitros, no son atacados por este hidruro, razón por la cual se pueden lograr las siguientes transformaciones:

BrCOOEt

OH

Br

OH

OHAlH3

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Ester&prev=/search%3Fq%3Dreduction%2Bof%2BAlH3%26hl%3Des%26client%3Dfirefox-a%26hs%3DkQL%26sa%3DG%26rls%3Dorg.mozilla:es-ES:official%26channel%3Ds%26biw%3D1016%26bih%3D573%26prmd%3Divnsb&rurl=translate.google.com&twu=1&usg=ALkJrhhlbG7z4ZA3ypnIfmghJqA559BCpQ


COOMe

NO2AlH3

80%

NO2

OH

2.13.2.2. Reducción con LiAlH4. Esta es una de las reducciones más importantes y corrientes

de los ésteres, para transformarlos en alcoholes primarios, sus limitaciones relacionadas con el costo y la acción del reactivo sobre casi todos los grupos funcionales, excepto las insaturaciones, ha ocacionado la búsqueda de nuevas alternativas.

COOEt12

LiAlH4

H+

OH

12

Palmitato de etilo 1 - Hexadecanol(Hexadecanoato de etilo)

COOMe

1) LiAlH4, éter

2) H3O+

CH2OH

2.13.2.3. La reducción de Bouveault-Blanc. Este método es un sustituto de bajo costo para

la reducción de los ésteres con el Hidruro de Litio y Aluminio (LAH), hasta hace poco el más utilizado en la industria.

Este agente reductor de metal en disolución también se relaciona con la reducción de Birch.

R OR1

O Naº

EtOH R

OH

+ R1OH

Sustrato Producto Rend

. %

Sustrato Producto Rend.

%

OH

COOMe

OH

OH

93

MeO

COOEt

MeO

OH

98

NH2

COOEt

NH2

OH

78

O

O

OH

OH

96

O2N

COOEt

O2N

OH

36

C8H17

COOEt

6

C8H17

OH6

99

F3C

COOMe

OH

64

MeO

COOEt

MeO

OH

98

Ph COOMe PhOH

81

O

O

OH

OH

96

PhCOOEt

PhCOOEt

99 C8H17

COOEt

6

C8H17

OH6

99

Tabla No 24.Reducción de Bouveault-Blanc de ésteres con Na-SG

Una variante de esta reacción utiliza el sodio metálico en un gel de sílice (Na-SG) para la reducción de ésteres alifáticos distintos, conocida como la reducción de Bouveault-Blanc. Los alcoholes primarios se preparan con un rendimiento excelente en condiciones suaves de reacción. B. S. Bodnar, P. F. Vogt, J. Org. Chem., 2009, 74, 2598-2600.

R OR1

O

R

OHNa - SG (l) (15 eq. Na)

26 eq, MeOH (adicionado cada 5 min)

THF, aprox 10ºC, 35 min R : alquil, bencil

Na - SG(l)

Sodio en

silicagel

27.1 wt %

2.13.2.4. Reducción con Borohidruro de cinc (Zn(BH4)2). Este reactivo se prepara a partir

de la reacción entre el cloruro de cinc y el NaBH4, según se observa en la siguiente

reacción:

ZnCl2 + NaBH4

THF

H

H

B-

Zn

H

H

B-H

H

H

H

Los ésteres alifáticos, así como los aromáticos son reducidos al correspondiente alcohol, con rendimientos bastante altos.

R y R’: alquil, aril RCOOR'Zn(BH4)2/THF

RCH2OH + R'OH

2.13.2.5. Reducción de ésteres con PMHS

RCOOR' + PMHS

1) TBAF

2) H+ ó MeOH

RCH2OH

RCOOR' + PMHSTi(OiPr)4

THFRCH2OSiR

3 TBAF

ó NaOH

RCH2OH

2.13.2.6. Reducción de ésteres con DIBAL-H. La reducción de estos grupos funcionales con

hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) no puede detenerse en la etapa de aldehído y la reacción proporciona alcoholes (en el caso de los ésteres) o aminas (en el caso de nitrilos y amidas).

La reducción de ésteres, amidas y nitrilos con hidruro de diisobutilaluminio

(DIBAL-H) proporciona aldehídos.

Lo anterior es posible, porque la reducción con DIBAL-H proporciona un intermedio que no puede seguir reduciéndose. Dicho intermedio se hidroliza a aldehído durante la finalización de la reacción.

O

O

DIBAL - H

Tolueno, - 60ºC

O

O

H

Al

H3O+

O

H

DIBAL - H H3O+

O

O

CN

O

O

N Al

H

O

O

O

H


DIBAL - H H3O+

N

OEt2O

N

OH

AlO

H

2.13.3. Reducción de ésteres a éteres.

Una eficiente síntesis de éteres asímetricos, se consigue por una desoxigenación reductiva directa de los ésteres utilizando el sistema reductor catalítico: InBr3/Et2SiH. Este sencillo sistema catalítico es muy tolerante a varios grupos funcionales. (N.Sakai, T. Moriya, T. Konakahara, J. Org. Chem., 2007, 72, 5920-5922.)

ORR

1

O 5 mol% InBr34 eq, Et3SiH

CHCl 3, 60ºC, 1 - 6 hOR

R1 R : alqui l, bencil

R1: alquil, bencil

Sustrato t(h) % Sustrato t(h) %

O2N

O

O

3 61

H17C8OMe

O

1 69

OPh

O

1 71

O

O

1 84

Br

OMe

O

6 82

NH

O

Ph

5 n.r.

Tabla No 25 Reducción de ésteres con InBr3/Et2SiH

2.13.4. Reducción de β–cetoésteres.

Una hidrosililación leve, enatioselectiva de los ácidos 3-oxo-3-arilpropiónico u sus ésteres de etilo, utilizando difenilfosfina silano el reactivo quiral BINAM, de conformidad al siguiente esquema:

El mecanismo de la reacción, puede ser el siguiente:

InBr3 + Et3SiH HInBr2 + Et3SiBr

- InBr2RCOOR

1

R OR2

OInBr2

R OR1

Et3SiHEt3SiOInBr2

HInBr2

R OR

1

Et3SiH

Et3SiOSiEt3

Ar-

O

OO

2 eq, Ph 2SiH 2

2 mol%, catalizador

THF, 15ºC, 72 hAr

-O

OH O

R = Me, Et

Rh5-

NN

+

NN

O

O

catalizador

2.14. Reducción de haluros de ácido carboxílico (haluros de acilo y/o

benzoilo)

2.14.1. Hidrogenación con Catalizador de Lindlar.

El catalizador de Lindlar: (H2, Pd/BaCO3), es posible utilizar también en la reducción de un haluro de ácido:

Cl

O

H2, Pd/BaCO3 H

O

b - Naftaldehídob - Naftaldehído

2.14.2. Tris (trimetilsilil) silano.

El tris (trimetilsilil) silano reduce cloruros de ácido a los hidrocarburos descarboxilados correspondientes, a través de un mecanismo de reacción en cadena de radicales libres.

RCOCl + (Me3Si)3SiH

iniciador deradicales libres

calorRHl + (Me3Si)3SiCl + CO

2.14.3. La reducción de Rosenmund.

La hidrogenación catalítica de cloruros de ácido permite la formación de aldehídos. En esta reacción denominada reducción de Rosenmund, el catalizador Pd debe ser envenenado, con BaSO4, porque el catalizador no tratado es muy reactivo y se pueden producir sobrrreducciones. Alguno de los productos secundarios formados en la reacción, pueden ser evitados si la misma se lleva a cabo en disolventes estrictamente anhidros.

ClR

OH2,Pd/BaSO4

HR

O

+ HCl

El mecanismo de la reacción puede expicarse con el siguiente esquema:

ClR

OH2,Pd/BaSO4

HR

OH2,Pd/BaSO4

- 2HCl R

OH

- HCl

H2,Pd/BaSO4

- HCl

CH3R

H2O

OHR

OClR

O

OR

O

R

O

ClR

O

OR

O

R

2.15. Reducción de Amidas

2.15.1. Reducción de amidas primarias.

Reducción con LiAlH4. El carbonilo de la amida (primaria, secundaria o terciaria) es

transformado en el respectivo metileno con el LiAlH4. Prácticamente es la única reacción

donde el LiAlH4, produce esta transformación, puesto que en la reducción de los

carbonilos de otros grupos funcionales, los transforma generalmente en alcoholes


NH2R

O1) LiAlH4/THF

2) H3O+ NH2R

R: Puede ser un grupo alquilo o arilo

En el mecanismo de la reducción, se postula que el carbonilo, primero se transforma en

un intermediario imina, que reaccionando con un segundo equivalente de LiAlH4, se

transforma en la amina correspondiente.

Reducción con NaBH4/BF3 Et2O. Bull Korean Chem. Soc. 2004, Vol 25, Nº3, pág.

407. La reducción más común de las amidas, se la efectúa con LiAlH4, pero debido al

costo y el manejo especial de éste reactivo, se ha buscado, algunas alternativas de

reducción, como la de combinar NaBH4 con BF3 en éter como solvente.

CONH2

R

NaBH4/BF3, Et2O NH2

R

R : -OH, -NO 2, -Halógenos, -OR

2.15.2. Reducción de amidas secundarias.

Las amidas secundarias, pueden reducirse de manera controlada a iminas, aldehídos y aminas, a baja presión y temperatura ambiente. El proceso incluye una activación quimioselectiva de la amida secundaria con anhídrio triflico en presencia de 2 – fluoropiridina

R NR

1

O

H

control

de la

Reducción

R NR

1

H

R O

H

R NR

1

H

65 a 99%

64 a 95%

71 a 95%

La amida electrofílica activa, se puede reducir al iminio correspondiente utilizando trietilsilano, un reactivo barato, bastante inerte y disponible comercialmente. La imina puede ser aislada o ser fácilmente transformada en aldehído en medio ácido. La amina se puede obtener a través de una aminación reductora secuencial mediante la adición de hidruro de éster de silano (éster de Hantzsch).

Por otra parte, esta reducción tolera varios grupos funcionales que suelen ser reactivos en condiciones reductoras y es muy selectivo para amidas secundarias. (J. Am. Chem Soc, 2010, 132(6), pp 1770 – 1771)

Asimismo, el reductor LiAlH4, también transforma a las amidas secundarias en las respectivas aminas secundarias:

1) LiAlH4/Et2O

2) H3O+

NH

O

NH

1) LiAlH4/Et2O

2) H3O+

NH O NH

NHEt

O 1) LiAlH4/Et2O

2) H3O+ NHEt

H H

Las lactamas (amidas secundarias cíclicas) también son reducidas por el LiAlH4, a las aminas secundarias cíclicas, sin que se produzca la apertura del anillo:

1) LiAlH4/Et2O

2) H3O+

NH

O

NH

H H

2.15.3. Reducción de amidas terciarias

Aplicación del Borohidruro de cinc: Zn(BH4)2. Una reducción de amidas terciarias

con (EtO)3SiH, catalizada por Zn(AcO)2 en tetrahidrofurano a 40ºC, muestra una

quimioselectividad notable, la presencia de los grupos éster, éter, nitro, ciano, azo y los

sustitutos ceto, en la estructura del sustrato no son afectado por este reactivo. Síntesis,

2010, 132, 1770 – 1771.

RN

R1

O

R1

0.1 eq. Zn(AcO)2

3 eq. (EtO)3SiH

THF, r..t. a 40ºC 22 hR

NR

1

R1

R = Aril, alquil, vinil

R1 = alquil

Sustrato Reactivo Producto

RCONH2 Borano-THF, BMS RCH2NH2

RCONHR Borano-THF, BMS RCH2NHR

RCONR2 Borano-THF, BMS RCH2NR2

RCONR2 Sia2BH RCHO

RCONH2 Sia2BH -

RCONR2 9-BBN RCH2OH

RCONH2 9-BBN Para la desprotonación

Tabla Nº 26. Reducción de amidas con varios reactivos de boro.

Reducción con el sistema: Zn(AcO)2/PhMe2SiH. La reducción de amidas

terciarias, es bastante difícil, razón por la cual existen muy pocas opciones para lograrlo. En

general se probaron con éxitos moderados, los reductores LiAlH4, BH3 y otros hidruros, en

condiciones drásticas y quimiosectividad dudosa.

R NR

1

O

R2

Silanos

Zn(AcO)2 com catalizador

reflujo r.t. ó 40ºC

R NR

1

R2

R : alquil, aril, heterocíclico, alicícl ico

> 98%

R1, R

2 : Alqui l. heterocíclico, alicíclico.

Tolerancia de : éster, éter, nitro, ciano, azo y ceto sustituyentes Felizmente el trabajo de Beller et al. (Rostock Alemania), permitió superar las anteriores

limitaciones, para ello utilizaron silanos como fuente de hidruro (PhSiH3, Ph2SiH2), siendo el

de mayor rendimiento el (ETO)3SiH. Como catalizador seleccionado fue el acetato de cinc.

Zn(AcO)2. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(6) pp 1770 -1771


El protocolo implica la mezcla de Zn(AcO)2 (10% mol) y (ETO)3SiH (300% mol) en THF

durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se añade la amida en THF y se

agita el sistema de 20 a 30 h. Los rendimientos son superiores al 70%.

La selectividad de este método es excelente, pues, las cetonas, nitrilo, ésteres, nitro, y

dobles enlaces (conjugados o nó) son resistentes al sistema reductor.

Reducción con Ester de Hantzsch/ Tf2O

La reducción se produce en condiciones suaves y el sistema es tolerante con varios grupos

funcionales, señalados en el anterior apartado.

R NR

1

O

R2

R NR

1

R2

NMe Me

EtOOC COOEt(HEH)

2.5 eqv .

Tf 2O (1.1. equiv ) DCM

Reducción con LiAlH4/THF

Está claro, que los rendimientos, de esta reducción no alcanzan los que se obtienen con los

silanos, sin embargo, es uno de los métodos más utilisados.

NEt2

O 1) LiAlH4/THF

2) H3O+

NEt2

H H

1) LiAlH4/THF

2) H3O+

N

O

N

H H

2.16. Reducción de compuestos nitrogenados5

Los nitrocompuestos son intermediarios versátiles y de mucha utilidad en la industria química. Los nitroaromáticos son usualmente materiales de partida para diversas aplicaciones comerciales, pero los compuestos alifáticos exhiben una diversidad química debido a que se forman una variedad de compuestos según las condiciones de reacción.

Los nitros y nitroso compuestos, hidroxilaminas, oximas, aminas, nitronas, cetonas y sililnitronatos, son frecuentemente encontrados durante las reducciones de nitrocompuestos.

2.16.1. Reducción de compuestos nitroaromáticos a compuestos nitroso

NO2 NO2

Zn, KOH

ó Na2S

N+

N+

O-

O-

2.16.2. Reducción del grupo nitro y nitroso a azo y azoxicompuestos

El cinc en medio básico, presenta condiciones reductoras suficientemente suaves como para reducir por ejemplo el grupo nitro del p-nitroestireno. Esta reacción ocurre también en los grupos vinilo.

Zn, KOH

NO2 N N

La siguiente reacción es un interesante ejemplo en la formación intramolecular de azo compuestos:

5 Kabalka G.W. Rajender S.V. Reducción de Nitro y Nitroso Compuestos. Universidad de Tennese. USA.

O2N NO2

Zn, KOH

N N

La reducción con cinc en condiciones básicas produce azo compuestos, si se usara anhídrido acético/ácido acético como solvente para sistemas simétricos, se forman azoxi compuestos. Los azoxi compuestos son de interés porque presentan actividad fisiológica y se utilizan en los sistemas de cristales líquidos.

NO2

N N+

O-

N N

NH NHEsta transformación se efectúa también con SnCl2 /Base

CN

NO2Zn, AcOH, Ac2O

CN

NN

+

O-

NC

NO2Tl, EtOH N

N+

O-

El KOH alcohólico, también es usado como agente reductor para los nitroaromáticos.

NO2Clglucosa, NaOH, 60 ºC NCl

N+

Cl

-O

(71%)

NO2IN

N+

O-

II

KOH, EtOH(60%)

2.16.3. Reducción de nitroaromáticos y nitroso compuestos a hidroxilaminas

RNO2 RNO RNHOH RNH2

R : Alquil, Aril

La reducción selectiva del grupo nitro (NO2) a hidroxil amina, ocurre con Zn/NH4Cl acuoso. La sobrerreducción de aminas, puede prevenirse usando dos fases de solvente en el sistema. Las hidroxilaminas también se obtienen de los nitrocompuestos usando H2 molecular e Iridio como catalizador o también Pd, Rh, C.

2.16.3.1. El NaBH4 y un metal como catalizador, conforman otro sistema reductor de los

grupos nitro en los aromáticos, para formar hidroxilaminas.


NO2

X

NaBH4, Te(catal)

EtOH, reflujo

NHOH

X

X : H, Me, Cl, -CN, NO2, COOEt

En la transformación de nitroarenos a la respectiva N-hidroxilamina, el NaBH4 sólo no tiene efectividad en la reducción de grupos nitro, para que ello ocurra es necesario que vaya acompañado de un metal como catalizador, que le permita transformar el grupo nitro en amino.

Los catalizadores pueden ser CoCl2, Pd, TiCl4, SnCl2 y ZrCl4.

CN

NO2

NaBH4, 10%, Pd/C

THF, 30 min

CN

NH2

90%

NO2

Cl

Cl

NaBH4, ZrCl 4

THF, reflujo

NH2

Cl

Cl

85%

2.16.3.2. El borohidruro de sodio en metanol básico, también puede utilizarse en el

acoplamiento de dinitrobencenos, para formar selectivamente derivados de las difenilaminas.

En la reacción se coloca un exceso del nitrocompuesto. El método comprende la adición en suspensión de NaBH4 en metanol básico y seguidamente reflujar la mezcla.

NO2

NO2NaBH4, MeOH

NaOH, reflujar

NO2

N

NO2OH

2.16.3.3. Ioduro de Samario (SmI2). Los nitrocompuestos pueden ser reducidos de forma

selectiva a la hidroxilamina correspondiente o al nivel de oxidación de aminas con yoduro de samario, dependiendo de las condiciones de reacción y el tiempo.

R N+

O-

O SmI2 R N

O-

O-

H+

R N

O-

OHSmI2

R N

O-

OH

R N

O

R NH

OH

La transferencia de electrones, seguido por la transferencia de protones y la eliminación genera un intermedio compuesto nitroso, que se somete a dos etapas más de transferencia de electrones y la protonación para producir hidroxilamina. Una mayor reducción de la hidroxilamina conduce a la amina.

O

O Ph

NO2

4 SmI2, THF, MeOH

5 min

1.6 SmI2,THF,MeOH,8h

2 p-PhC6H4COCl2, Et3N

O

O Ph

NHOH

O

O Ph

NH2

(88%)

(81%)

2.16.4. Reducción de nitrocompuestos a anilinas

2.16.4.1. Sulfuro de sodio (Na2S), es otro agente reductor interesante de los grupos nitro. Si

dos grupos nitro se hallan sobre el benceno, reduce sólo a uno de ellos. El grupo nitro de los nitroalifáticos, es retirado de la estructura si se ubica en una posición muy sensible en soluciones acuosas.

NO2

O2N

Na2S

NH2

NO2

O2N

NO2

Na2SNO2

NH2

NO2

2.16.4.2. HCOONH4/PdMCM–41/EtOH. Debido a la acción catalítica del PdMCM-41 un silicato

mesoporoso, conjuntamente el formiato de amonio como fuente de hidruros en etanol, es otro sistema de reducción de los grupos nitro enlazados al anillo bencénico en los diferentes arenos, al respectivo grupo amino, con excelentes rendimientos:

NO2

PdMCM - 41

MeOH, HCOONH4

NH2

99%

NO2

Cl PdMCM - 41

MeOH, HCOONH4 NH2

90%

NO2

COOH

PdMCM - 41

MeOH, HCOONH4

NH2

COOH

85%

NO2

NO2

PdMCM - 41

MeOH, HCOONH4

NH2

NH2

91%

O2N

OH

PdMCM - 41

MeOH, HCOONH4 90%

NH2

OH

2.16.4.3.. Zn/H2NNH2, HCOOH. Los nitrogrupos alifáticos y aromáticos que también contienen

otros sustituyentes reducibles, como: -OR, -OH, -COOR, -COOH, -Cl, - CH=CHCOOH, -CN, -COCH3, -NHCOCH3, son selectiva y rápidamente reducidos a temperatura ambiente al correspondiente grupo amino con buenos rendimientos empleando hidracina, homoformiato (àc. Fórmico), en presencia de cinc metálico industrial.

R NO2

X

H2NNH2, HCOOH, Zn

MeOH r.t.

R : Alquil o aril X: -OR, -OH, -COOR, -COOH, -Cl,

-CH=CHCOOH, -CN, -COCH 3, -NHCOCH 3

R NH2

X


2.16.4.4. Bu2Te/TiCl4. Este sistema reductor disuelto en diclorometano acuoso, permite una

reducción selectiva del los grupos nitro en los compuestos nitroaromáticos. No ataca a los grupos carbonílicos y tampoco a los halógenos.

NO2

R

Bu2Te/TiCl4, CH2Cl2/H2O

47 - 95%

NH2

R

2.16.4.5. [Fe4S4(SPh)4]2. Estos complejos de hierro, reducen los nitroarenos a arilaminas. El

[HFe(CO)4]- también puede hacerse uso con la misma finalidad, este último complejo de hierro no reduce a los grupos: -CHO, -COR y haluros de ácido en THF como solvente con ácido trifluoroacético.

NO2

R

[Fe4S4(SPh)4]2-

, TFA

THF

NH2

R

(90 - 95%)

R : H, Cl, OH, COOH, CHO, OMe, COOMe, AcO-

2.16.4.6. Indio en cloruro de amonio. Este sistema reduce selectivamente los grupos nitro a

aminas, sin afectar a otros grupos potencialmente reducibles, como las cetonas, ésteres, halógenos, nitrilos, etc.. Organic Synthesis, vol 81, p. 188, 2005.

COOEt

O2N

In, NH4Cl

EtOH

COOEt

NH2

NO2

R

InCl2/ NH4Cl/ H2O

EtOH

NH2

R

R : -COOR, -CH 2OH, -Halógeno, -CH=CHCH2OH, -CN, -COBH 2, OCH3, -COR

2.16.4.7. Reducción con formamida. La reducción del grupo nitro a amino, en compuestos

aromáticos, para formar arilaminas, por la acción reductora de la formamida, es una

buena alternativa de reducción del grupo nitro, cuando además existen otros grupos en la

molécula, como por ejemplo los halógenos, alquenos, nitrilos, aldehidos, y cetonas, que

no son afectados, por la formamida.

NO2

R

HCONH2

NH2

R

R: Halógeno, alqueno, éter, nitrilo, carbonilo,amida, alcoxi, fenol, grupo hidroxilo

2.16.4.8. Reducción con Zn/(NH4)2HPO3.H2O. La hidrogenación de nitrocompuestos

aromáticos, con este sistema reductor es bastante selectiva en presencia de otros grupos sensibles en la molécula, tales como halógeno, -OH, -NH2, -OCH3, -CN, -COCH3, -COOH y –COOR. E. Journal of Chemistry. Vol 5, Nº 4, pp 914 – 917 october 2008

NO2

R

Zn/ [̀(NH 4)2HPO3.H2O]

CH3OH, reflujo

NH2

R

R : -OH, NH 2, -CH3, -OCH3, -COOH, -COCH 3, -COOR, halógeno.

2.16.4.9. El cloruro de estaño (II).Es un efectivo reductor del grupo nitro (-NO2) en condiciones

ácidas. Este reactivo actúa también selectivamente en la reducción de grupos nitro en medios no ácidos y no acuosos, se obtienen rendimientos cuantitativos significativos, cuando se usa SnCl2.2H2O en alcohol o acetato de etilo.

Se utiliza condiciones no ácidas, cuando existen en la molécula otros grupos sensibles a los ácidos como oir ejemplo: –CHO, -COR, -COOR, -CN, halógenos y éteres bencílicos.

NO2

Cl

SnCl2

EtOH

NH2

Cl

96%

2.16.4.10. HCOOH o HCOONH4 y Zeolita REHY como catalizador6. La reducción

selectiva de grupos nitro a amino con HCOOH o HCOONH4 en solución acuosa en

presencia de zeolita REHY como catalizador, seguido de irradiación con microondas, se

completa de 3 a 10 min con rendimientos de 90 a 95%.

Se afirma que esta reducción es compatible con varios grupos funcionales sensibles,

como los halógenos, -OH, -OCH3, -CHO, -COCH3, -COPh, -COOH, -COOEt, -CONH2, -

CN, -CH=COOH, -NHCOCH3.

2.16.4.11. Hidrogenación quimioselectiva de compuestos nitro con catalizadores

de oro soportados. La reducción selectiva de un grupo nitro cuando están presentes

otras funciones reducibles en el sustrato, es un proceso difícil que a menudo requiere cantidades estequiométricas mayores de agentes reductores o, si se utiliza H2, la adición de metales solubles.

Se ha reportado que la reducción del grupo nitro de los nitroarenos, es quimioselectiva, cuando la misma de efectúa con H2, bajo condiciones suaves de reacción catalizada por nanopartículas de oro soportadas en TiO2 o Fe2O3.

2.16.4.12. Reducción de nitroaromáticos utilizando catalizadores solubles en

agua. Una nueva metodología de reducción selectiva del grupo nitro de arenos al grupo

amino, implica la utilización de un sistema de dos fases: agua-catalizadores de paladio solubles.

El rendimiento de la reacción es superior al 85% y es compatible con otros grupos funcionales en el areno, como son la cetona, nitrilo, cloruro y alqueno que no son afectados. Este método fue desarrollado por Ahmed M. Tafesh, Matthias Beller and A.G. Hoechst.

2.16.4.13. Magnesio/monoformiato de hidracina: Otro sistema de reducción selectiva del

grupo nitro al amino en los compuestos nitroalifáticos y aromáticos que contienen sustituyentes reducibles, tales como alquenos, nitrilos, ácidos carboxílicos, fenoles,

6

ARYA K. AND AGARWAL M.. International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry. 1-30 november

2006.


halógenos, ésteres, etc. lo constituye el sistema formado por monoformiato de hidracina en presencia de magnesio en polvo.

La reacción se produce a temperatura ambiente. Se onservó que este sistema es más eficaz que sólo el uso de la hidcracina, ácido fórmico o formiato de amonio en presencia de un catalizador metálico como paladio, platino o rutenio, además de ser el magnesio de bajo costo comparado con los otros metales mencionados. Los autores de este trabajo son: K. Abiraj; Shankare Gowda; D. Channe Gowda

2.16.4.14. Samario (0) y Dibromuro de 1,1'-Dioctil-4,4'-Bipiridinio. Un procedimiento

suave y eficiente de transferencia de electrones para la reducción quimioselectiva de los grupos nitro de compuestos nitroaromáticos se consigue usando metal samario (0) en presencia de una cantidad catalítica de dibromuro de 1,1'-dioctil-4,4'-bipiridinio con la producción de aminas aromáticas con buenos rendimientos y selectividad sobre un número importante de otros grupos funcionales y grupos protejidos presentes en la molécula. (C. Yu, B. Liu, L. Hu, J. Org. Chem., 2001, 66, 919-924.)

Sustrato Producto t(h) % Sustrato Producto t(h) %

NO2

CN

NH2

CN

1 88 NO2N3

NH2N3

2.2 92

NO2

OTBDPS

NH2

OTBDPS

16 92 NO2OBn

NH2OBn

28 80

NO2BocHN

NH2BocHN

1.6 79 NO2

Br

NH2

Br

4 85

NO2

NH2

2 82 NO2

NO2

NH2

NO2

5 83

Tabla Nº 27 Reducción quimioselectiva de grupos nitro de nitroaromáticos.

El principal agente activo responsable de la reducción se cree que es la especie de cationes radicales formados a partir de 1,1 '-dioctil-4, 4'-bipiridinio dibromuro

N+

N+

C8H173 C6H17+Sm N+

N+

C8H173 C6H17+Sm3+

2.17. Aminación reductiva: Reducción de iminas y enaminas.

2.17.1. Hidrogenación catalizada por sales de Iridio.

La hidrogenación de las enaminas cíclicas, catalizada por compuestos de iridio y trazas de I2, en condiciones suaves de reacción, es altamente enantioselectiva y un método eficaz para la síntesis de aminas terciarias cíclicas ópticamente activas: A. G.-H. Hou, J.-H. Xie, P.-C. Yan, Q.-L. Zhou, J. Am. Chem. Soc., 2008, 131, 1366-1367.

NAr

R

0.5 mol % [Ir(COD)Cl]2

2.2. mol % l igando

H2(1 atm) 5 mol % I2THF, r.t. 3 h

NAr

R

R : alquil

O

O

P

Ph

Ph

Ligando:

2.17.2. Hidrogenación con ácido fórmico.

La reacción de Eschweiler–Clark, permite la preparación de metilaminas terciarias a partir de aminas secundarias mediante tratamiento con formaldehído en presencia de ácido fórmico.

El anión formiato actúa como fuente de hidruro para reducir la enamina formada o su sal, de modo que el proceso general es una aminación reductiva.

N H

R

R1

+ HCHOHCOOH

- CO2

N CH3

R

R1

+ H2O

2.17.3. Hidrogenación catalizada por complejos de rodio - ditiolato

El catalizador complejo de Rh benzenoditiolato(III) [TpMe2Rh (o-S2C6H4)(MeCN)], que puede activarse heterolíticamente y producir la hidrogenación (H2), cataliza la hidrogenación de iminas en condiciones de temperatura y presión ambientes con alta quimioselectividad. Y. Misumi, H. Seino, Y. Mizobe, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 14636-14637

NRR

11 mol% catal

H2, (1 atm)

THF, 20ºC, 1 hNHR

R1 R : Aril, vinil, alquil

R1: Ph, Bn, allil, alquil

Rh

N

N

N+

NH

NN

S

S

NCMe

Catal izador:

Sustrato Producto %

Ph N Ph NH 90

CHON

Ph

CHONH

Ph

99

Ph N+

-BF4

Ph N

cuant

Tabla No 28. Hidrogenación catalizada por complejos de rodio-ditiolato

2.17.4. Hidrogenación Catalizada por complejos de Ir(III).

La catálisis de la mezcla de un complejo de Ir (III)-diamina y un complejo de ácido fosfórico quiral o su base conjugada, permite una aminación reductiva directa de una amplia gama de cetonas. C. Li, B. Villa-Marcos, J. Xiao, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 6967-6969.


R

O

+ ArNH2

1 mol% cataliz

a) 5 mol% ácido

b) 0 mol% ácido

H2 (5 atm)

tolueno, MS 4 Aº

35ºC, 12 - 24 h

R

NHAr

R: a) Ari, b) alquil

Catalizador:

NH

Ir

NCp'

B

SO2Ar'

Ph

Ph

B : acid-H

Ar’: a) 2,4,6-(i-Pr)3C6H2

b) 2,3,4,5,6-(Me)5C6

Ácido:

O

OP

O

OH

i-Pr

i-Pr

i-Pr

i-Pr

i-Pri-Pr

2.17.5. Reducción con boroacetato de sodio HB(AcO)3Na

Formación de aminas secundarias y terciarias. El enlace boro-hidrógeno se

estabiliza por efectos estéricos y la capacidad de atracción de electrones de los grupos

acetoxi, haciendo del triacetoxiborohidruro de sodio un agente reductor suave.

Puesto que la velocidad de reacción para la reducción de los iones iminio es mucho más

rápida que para aldehídos y cetonas, la aminación reductiva puede llevarse a cabo en un solo

recipiente mediante la introducción del agente reductor en una mezcla de la amina y el

compuesto carboílico.

La presencia de una cantidad estequiométrica de ácido acético, que cataliza la formación de la

imina y proporciona el ion iminio, es favorable para el proceo..

O NH2

+AcOH

- H2O

N+

H

H-B(AcO)3Na

N

H

AcO-

Las aminas secundarias también pueden ser sometidas a esta reacción, razón por la cual las

aminas primarias pueden ser dialquiladas (formando aminas terciarias), aunque la velocidad

de reacción es muy lenta.

Alternativamente, la imina puede formarse en un paso previo y después se reduce con NaBH4:

A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff, R. D. Shah, J. Org. Chem.,

1996, 61, 3849-3862.

HR

O

+ NH2 R1MeOH, r.t., 3h

NRR1

1.6 eq. NaBH4

10 - 15 minNHR

R1

El triacetoxiborohidruro de sodio es un agente de reducción suave y selectivo para la aminación reductiva de diversos aldehídos y cetonas.

El 1,2-dicloroetano (DCE) es el disolvente preferido para la reacción, pero las mismas también pueden llevarse a cabo en tetrahidrofurano y ocasionalmente en acetonitrilo.

Carbonilo Amina Producto Solvente t(h) %

O

O

O

NH N Ph

O

O

N N Ph

DCE 4 78

N

O

PhCH2NH2

N

NHCH 2Ph

DCE 18 99

3 eq.

COOMe

O

PhCH2NH2 Ph NH COOMe

DCE 42 80

MeO

O

H

NH2

MeO

NHPh

H

THF

24

88

Tabla No 29. Aminación reductiva de aldehidos y cetonas con triacetoxiborohidruro de sodio

Formación de aminas primarias a partir de aldehídos. Mediante la optimización del uso de hidruro metálico/amoníaco, se produce la aminación reductiva de aldehídos con la formación selectiva de aminas primarias con formación mínima de la amina secundaria y terciaria. La metodología se aplico sobre una amplia gama de aldehidos funcionalizados, incluyendo aldehídos formados in situ. E. M. Dangerfield, C. H. Plunkett, A. L. Win-Mason, B. L. Stocker, M. S. M. Timmer, J. Org. Chem., 2010, 75, 5470-5477.

O

R

H

3 eq.NaCNBH3

NH4AcO en EtOH/ 30% ac.NH3 (5:2)

reflujo, 18 h

NH2

R

Sustrato Producto* 1º:2º %

O

OBn

OBn

H

NH2

OBn

OBn

1 : 1

97

O

H17C8

H

NH2

H17C8

H

20 : 1 98

OOH

OHNH2

11 : 1 60

OOH

OH

OHNH2

OH

8 : 1

65

El producto se obtiene como sal clorhidrato

Tabla No 30. Formación de aminas primarias a partir de aldehídos


2.17.6. Aminación reductiva de cetonas, catalizada por Ti(IV).

Las cetonas alifática y/o aromáticas se combinan con las aminas primarias formando iminas con buenos rendimientos, debido a la ación catalítica de isopropóxido de titanio (IV) [Ti(iPrO)4]. Posteriormente, la iminas formadas, pueden ser reducidas exclusivamente a la amina secundaria respectiva con NaBH4/EtOH/THF. JM Khurana, R. Arora, Synthesis, 2009 , 1127-1130.

R1

R

O

+ NH2 R2 2 eq, Ti(iPrO)4

THF, r.t., 8hR

1R

NH OR

2Ti(i

-PrO)3

3 eq. NaBH4

THF/EtOH (3:1)

r.t. 7 - 8hR

1R

NHR

2

R : Aril, alquil R1: Alquil, H

En cambio, si el tratamiento de cetonas se efectúa con amoniaco en etanol e isopropóxido de titanio (IV), seguido de la reducción in situ con borohidruro de sodio, permite una alquilación quimioselectiva del amoniaco, formando una amina primaria con rendimientos altos. Si el compuesto carbonílico en la anterior reacción es un aldehído, se produce una amina secundaria simétrica de forma selectiva. Kumpaty HJ, S. Bhattacharyya, Rehr EW, AM González, Síntesis, 2003, 2206-2210.

R1

R

O2 eq, Ti(iPrO)4

1.5 eq. NaBH4

R1

R

NH25 eq. NH3 (5M en EtOH)

25ºC, 6h R1

R

NH2 OTi(i

-PrO)3

25ºC, 2h

2.17.7. Aminación reductora de aldehídos catalizada por nanopartículas de níquel

La reacción de aldehidos alifáticos y/o aromáticos con aminas primarias, puede formar aminas secundarias con buenos rendimientos, utilizando isopropanol como fuente de la transferencia de hidrógeno, seguido de la acción catalítica de nanopartículas de níquel en THF y a temperatura de 76º C. por el lapso de 4 a 24 h. F. Alonso, P. Riente, M. Yus, Synlett, 2008, 1289-1292.

Producto t(h) % Producto t(h) %

NHPh

10 65 NH

10 87

NHPh

OMe

OMe

8 80

MeO

NHPh

6 44

PhNHPh 12 92

MeO

NHPh

12 99

Tabla No. 31. Aminación reductora de aldehidos catalizada por nanopartículas de níquel.

HAr

O

+ NH2 R

Ar

NHR

1) i-PrOH, r.t, 1h

2) 0.2 eq. NI, nanopartículas

en THF

76ºC, 4 - 24 h

Ni, nanopartículas:

0.2 eq. NiCl2, 0.4 eq Li

1 mol% DTBB,

THF, r.t., 10 min.

2.17.8. Hidroaminación de alquinos.

El complejo ariloxotitanio es un catalizador altamente quimio y regioselectivo de hidroaminación intermolecular de alquinos terminales, que permite la formación de aminas ramificadas, con un buen

rendimiento a partir de diversas aminas primarias aromáticas y alifáticas.V. Khedkar, A. Tillak, M.

Beller, Org. Lett., 2003, 5, 4767-4770.

R +1.2 eq.

NH2 R1

1) 5 mol % catalizador

tolueno, 100ºC, 24 h

2) 2 eq. NaCNBH3, 1 eq. ZnCl2

MeOH/tolueno (5:2), r.t, 20h

R

NHR1

Catal izador:

OTi

Me2N

Me2N

2

Producto % (CG) …… Producto % (CG)

NH

Cl

98 NH

70

NH

OMe

OMe

OMe

95 NH

71

NH

88

Tabla No. 32 Hidroaminación catalizada de alquinos

2.17.9. Formación de aminas a partir de alcoholes

2.17.9.1. Oxidación-reducción con MnO2/PSCBH. El dióxido de manganeso se emplea

como un oxidante “in situ” para la conversión de alcoholes y aminas en iminas en el

mismo reactor.

OHR + NH2 R1

1 - 3 eq. 10 eq. MnO2(adición en dos porciones

cada una hora )

MS, 4Aº DCM reflux 24 - 48 hNR

R1 R : Aril, alquenil, alquiinil

R' : alquil, alil, bencil

En combinación con polímeros como soporte del cianoborohidruro (PSCBH), la imina

formada se transforma en la respectiva amina, produciéndose de este modo un proceso

de oxidación-reducción, cuya secuencia permite convertir alcoholes directamente en


aminas secundarias y terciarias.. L. Blackburn, R. J. K. Taylor, Org. Lett., 2001, 3, 1637-

1639.

OHAr + NH R1

R1) 10 eq. MnO2, 5 eq. PSCBH

MS 4 Aº, DCM, refl, 4h

2) 2 eq. AcOH, refl, 24 - 64 hNAr

R

R1

R : alquilo R1 : H, alquilo

PSCBH:

Polímero

soporte de

cianoborohidruo

La reacción es compatible con la existencia de otros grupos en la molécula, como por

ejemplo alcóxidos, nitros, etc. Este proceso presenta una variante, puede utilizarse como

agente reductor el NaBH4/MeOH.

NRR

1 1,1, eq. NaBH4

MeOH, 0ºC, 20 minNHR

R1 R : Aril, alquenil, alquiniil

R1 : alquil, ali l, bencil

Alcohol Amina % imina % amina

OHPh PhNH2 95 77

OHPh NH2 95 95

MeO

OH

NH2

95 95

O2N

OH

NH2

95 95

Pr OH NH2

95 95

Ph

OH

NH2

95 82

Tabla Nº 33. Reducción de iminas y enaminas con NaBH4/MeOH

2.17.9.2. Oxidación y reducción, con AlO(OH)/Pd/H2. Las iminas y aminas secundarias se

sintetizan de forma selectiva a partir de la combinación de alcoholes bencílicos y aminas

primarias, catalizados por Pd. Las reacciones no requieren ningún tipo de aditivo especial

y son eficaces para una amplia gama de alcoholes y aminas. M. S. Kwon, S. Kim, S. Park,

W. Bosco, R. K. Chidrala, J. Park, J. Org. Chem., 2009, 74, 2877-2879.

OHAr + NH2 R

1) Pd/Al(OH)( 2mol % pd)

heptano, 90ºC, 12 - 24 h

2) H2(1 atm), 25ºC, 6h

NHArR

R : Ph, alquil

2.18. Reducción de Diazocompuestos

Los Diazocompuestos, pueden reducrise a las respectivas aminas, utilizando Zn/HCOONH4 ó tan

sólo HCOOH

N N

X Y

Zn(HCO 2NH4 ó HCOOH

MeOH, t. a.

Pd - C ó Ni-Raney

NH2 NH2+X

Y

X o Y : -H, -halógeno, -OH, -OCH3, -COOH, -CH 3, -COOH

2.19. Reducción de azidas

Las azidas alifáticas y/o aromáticas, pueden transformase rápidamente en aminas, por

reducción con diversos agentes reductores:

a) Hidrogenación catalítica

b) Trifenilfosfina/THF. (reacción de Staudinger)

c) Hidruros metálicos

d) Metales en medio ácido

2.19.1. Hidrogenación catalítica de azidas

El catalizador, de mayor eficiencia en la reducción de azidas a aminas, es el formado por el sistema H2, Pd/C.

PhNH

NO

N3

S

O

COOHH2, Pd/C

PhNH

NO

NH2

S

O

COOH

H2, Pd/C

NH

EtOOC

ON3

COOEt

Cl

NH

EtOOC

ONH2

COOEt

Cl

Una nueva síntesis enantioselectiva de α-aminoácidos ha sido desarrollado, el cual es de amplio alcance, simple en su aplicación, y ventajoso para muchas α-aminoácidos de interés en la química, la

biología, la medicina. M.-Y. Ngai, A. Barchuk, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 280-281.

ROH

N3

O

H2 (1 atm)

10% Pd/C ( 20% w/w)

AcOEt, r..t., 13 hR

OH

NH2

O

R : alquil, bencil

2.19.2. Reacción de Staudinger

La reacción de reducción de Staudinger, utiliza una trifenilfosfina sobre un azida alifático o aromático, para transformarlo primeramente en un fosfazida, y luego de una postrior hidrólisis, llegar a obtener una amina primaria.

R N3

Ph3PN N N PPh3R

H2OR N3 + O PPh3 + N2

Fosfazida


O

AcHN

N3

COOEtPh3P/THF, 50ºC

O

AcHN

NH2

COOEt

2.19.3. Reducción con Hidruros metálicos.

Los hidruros metáñicos, más utilizados en la reducción de azidas a aminas primarias, son el LiAlH4, NaBH4 y Et3SiH

Br NaN3 N31) LiAlH4, éter

2) H3O+

NH2 + N2

La reacción anterior también es posible realizarla utilizando NaBH4.

N3

4 eq. Et3SiH 0.15 eq ACCN

C6H5CH3. 110ºC, 4 hrs (-N2)

NHSiEt3

H2O

NH2

98% Las azidas orgánicas son fácil y quimioselectivamente reducidas a las correspondientes aminas mediante reacción con hidruro de trietil silicio, Esta reacción se cataliza con tricloruro de indio, bajo condiciones muy suaves. L. Benati, G. Bencivenni, R. Leardini, D. Nanni, M. Minozzi, P. Spagnolo, R. Scialpi, G. Zanardi, Org. Lett., 2006, 8, 2499-2502.

R N3

1.1 - 2 eq. InCl3

1.1 2 eq, Et3SiH

MeCu, -200 Ac

15 - 21o ,im

R NH2 R: Ar, PhSO2

PhCO, alquil

La reacción de azidas con dicloruro de indio, permite formar aminas e iminas intermedias de la síntesis y la propialamihiduro,

CNN3

R1

R

1.1 eq InCl3, 1.1. Et3SiH

MeCN, OºC, 60 min NH

R1

R

NH

2.20. Reducción de nitrilos

Sistemas reductores formados por el Borohidruro de sodio y trifluoruro de Boro,

en éter. Los nitrilos se reducen a aminas y ésta reacción es compatible con los grupos –OH, -

NO2, Halógenos y –OR, o alternativamente el NaBH4 en presencia de I2, es capáz de reducir

el nitrilo a amina.

RCNNaBH4/I2

THFRCH2NH2

CN

RNaBH4/BF3, Et2O

NH2

R

R : -OH, -NO 2, -Halógenos, -OR

El Diisopropilaminoborano [BH2N(iPr)2], en presencia de una cantidad catalítica de

borohidruro de litio (LiBH4) reduce una gran variedad de nitrilos alifáticos y aromáticos con excelentes rendimientos. El BH2N(iPr)2 también puede reducir los nitrilos en presencia de alquenos no conjugados y alquinos.

Desafortunadamente, la reducción selectiva de un nitrilo en presencia de un aldehído por este método, no es posible. D. Haddenham, L. Pasumansky, J. eSoto, S. Eagon, B. Singaram, J. Org. Chem., 2009, 74, 1964-1970.

BH2 N

NH2RR CN

2 eq. BH2N(i Pr)2

cat. LiBH4

THF, 25ºC, refl. 2 - 24 hR : aril, alquil, bencil

Producto T ºC t (h) % Producto T ºC t (h) %

Cl Cl

NH2

25 5 99

NH2

Me2N

refl 2 93

F

NH2

Br

25 5 95 NH2

Br

refl 18 80

NH2

I

25 5 95 NH2

Br

refl 12 94

NH2

Cl

Cl

refl 2 77 NH2

refl 12 80

NH2H21C10 refl 12 95

Tabla Nº 34. Reducción de nitrilos con diisopropilaminoborano

El diisopropilaminoborano es capaz de reducir ésteres y compuestos de carbonilo a los alcoholes correspondientes y nitrilos a aminas en presencia de cantidades catalíticas de LiBH4 o LiBPh4. Como los dos catalizadores aceleran la reducción, parece claro que la coordinación con iones litio es la responsable de la catálisis.


BH2 N

RCN

LiBH4 THF, 25 a 65ºC

ArBr

(Ph3P)2PdCl3, Et3N, 65ºC

RCOOMe

LiBH4, THF, 65ºC

NH2R

Ar B(OH)2

OHR

En comparación con otros métodos para la reducción de nitrilos que a menudo emplean catalizadores metales de transición tóxicos o condiciones de reacción duras, el diisopropilaminoborano ofrece una alternativa conveniente.

Los compuestos complejos Odorless Dod-S-Yo y MMS, han sido desarrollados como

portadores eficientes de borano Los rendimientos de hidroboración y reducciones en el complejo de borano Dod-S-Me son muy altos. La recuperación de Dod-S-Me después de la reacción es cuantitativa. P. K. Patra, K. Nishide, K. Fuji, M. Node, Synthesis, 2004, 1003-1006.

MeO

CN 1.5 eq. DodBMS

THF, refl, 5 h MeO

NH2Dod BMS:

BH2

El alcance de la reducción de los grupos nitrilos con borohidruro de sodio y cloruro

de níquel se ha extendido ampliamente para permitir la preparación de aminas Boc

protegidas mediante un proceso catalítico leve. S. Caddick, D. B. Judd, A. K. de K. ewis, M. T. Reich, M. R. V. Williams, Tetrahedron, 2003, 59, 5417-5423.

R

0.1 eq. NaCl2.6H2O

7 eq. NaBH4

2 eq. Boc2O

MeOH, r.t. 15 h

R NH O

O

El proceso para la reducción selectiva de los grupos nitrilo en moléculas complejas, sin otra

alteración de la molécula compleja, comprende el uso de un reactivo que involucra al

cloruro de cobalto y un exceso estequiométrico de un borohidruro de metal

alcalino. Este reactivo permite la reducción selectiva de un grupo nitrilo de una molécula

compleja sin otra alteración de la molécula. La capacidad de reducir selectivamente el grupo funcional nitrilo a la correspondiente amina se puede utilizar con ventaja en el acoplamiento cruzado de heptenos a una variedad de sustratos.

El SnCl2, se utiliza principalmente en la reducción de Stephen, donde un nitrilo se

reduce (a través de una sal de cloruro de imidoilo) a una imina que se hidroliza fácilmente a un aldehído. La reacción por lo general funciona mejor con nitrilos aromáticos Ar-CN.

C NArHCl

C CH2

+Cl

-Ar

Cl

cloruro de

imidoilonitrilo

PCl5Ar

-

O

NH2

amidaSnCl2

C CH2

+Ar

H

SnCl62-

sal de iminio

ac. HClAr

H

O

aldehido

Una reacción relacionada (llamada el método Sonn-Müller) comienza con una amida, que es tratada con PCl5 para formar la sal de cloruro de imidoilo.

La reducción de Stephen es menos utilizada en la actualidad, puesto que ha sido mayormente reemplazada por la reducción con hidruro de diisobutilaluminio.

2.21. Otras reducciones

El hidruro de aluminio, permite la hidroximetilación de ciertas cetonas, que en cierto modo

resulta ser el reemplazo de un H del carbono alfa por -CH2OH. La propia cetona no se reduce, ya que está "protegido" como su enolato.

O

t-Bu

1) NaH, EtO2OH

2) NaH, AlH3

O

t-Bu

OH

El hidruro de aluminio, se puede también utilizar en la reducción de acetales a la mitad de

dioles protegidos.

O

O

Ph

AlH3

O

OH

PhOBn

OH

El hidruro de aluminio no es espontáneamente inflamable, pero es altamente reactiva, similar a la del hidruro de litio y aluminio. El hidruro de aluminio se descompone en el aire y el agua. Las reacciones violentas se producen con ambos.

Hidruro de di-isobutilaluminio. Reducion de cetones a alcoholes. Este es un

procedimiento experimental general para la reducción de cetonas a alcoholes utilizando hidruro de di-isobutil aluminio.

O O

O

DIBAL - H

CH2Cl2 O O

OH

Otros agentes reductores tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico también pueden ser utilizados. Una variedad de disolventes tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, cloroformo, también se puede utilizar. J. Med. Chem., 1992, 35, 1782

El Red-Al, Sodio bis(2-metoxietoxi)alumio hidruro, es comparable con el LiAlH4.

OO

Al-

OO

HH

Na+

Las diferencias más importantes se encuentran en la reducción de los nitrilos, que se reduzcan selectivamente a aldehídos y en la reducción de aldehídos aromáticos al metileno correspondiente.

R CNRed - Al

R

H

O

Red - Al

H

O

Las ventajas principales del reactivo en comparación con el hidruro de litio y aluminio son la insensibilidad frente al oxígeno y la buena solubilidad en disolventes orgánicos. Así, la solución del 70% de Red-Al en tolueno, está disponible comercialmente.


Reducción de iminas con el éster de Hantzsch. Los α-imino ésteres, derivados de

ésteres ceto arilo y alquilo pueden reducirse a los correspondientes α-amino ésteres con excelentes rendimientos y elevada formación de enantiomeros, utilizando para ello, 5% en moles de ácido fosfórico como catalizador quiral, el éster de Hantzsch como donador de hidruros, y tolueno como disolvente. G. Li, Y. Liang, J. C. Antilla, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5830-5831.

Ar

NAr' 1.4 eq. Ester de Hantzsch

5 mol% (S)-VAPOL - PA

Tolueno, 50ºC, 18 - 22 hAr

NHAr'

P

O O

OH O

Ph Ph

(S) - VAPOL - PA:

NH

EtOOC COOEt

Éster de Hantzsch:

Una transferencia de hidruros a las iminas, catalizada por tiourea aromática, así como aldiiminas alifáticas mediante la activación de enlaces de hidrógeno con éster de Hantzsch, una 1,4-dihidropiridina como la fuente de hidrógeno, da las aminas respectivas bajo condiciones ácido y metal libre de reacción. Z. Zhang, P. R. Schreiner, Synlett, 2007, 1455-1457.

HR

NPh 1 mol% catalizador

1.1. eq. ester de Hantzsch

CH2Cl2, r.t. 15 hR

NHPh

NH NH

S

CF3

F3C CF3

CF3

Catalizador:

Una excelente aminación reductora directa de cetonas, se basa en la activación selectiva por la formación de imina, con tiourea como donante de enlaces de hidrógeno y se utiliza el éster de Hantzsch para la transferencia de hidrogeno. El método permite la síntesis eficiente de aminas estructuralmente diversos. D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, G. Menche, A. Ritter, S. Rudolph, Org. Lett., 2006, 8, 741-744.

R1

R

O

+ NH2 Ar

0.1 eq. tioúrea1.5 eq. éster de Hantzsch

Tolueno, MS 5Aº, 50ºC, 2d R1

R NHAr

Fuente de hidrógeno:

NH

EtOOC COOEt

La aminación reductiva directa de aldehídos que utiliza tiourea como catalizador y el éster de Hantzsch para la transferencia de hidrognos ocurre con buenos rendimientos Esto permite diversificar que los métodos para la síntesis de una variedad amplia de aminas.D. Menche, F. Arikan, Synlett, 2006, 841-844.

HR

O

+ NH2 Ar

0.1 eq. tioúrea1.5 eq. éster de Hantzsch

Tolueno, MS 5Aº, 70ºC, 24 hR NH

Ar

Fuente de hidrógeno:

NH

EtOOC COOEt

Una amina aquiral en combinación con una cantidad catalítica de un ácido de Bronsted quiral puede lograr una una condensación aldólica de compuestos dicarbonílicos. Luego de la deshidratación del aldol y la reacción del compuesto α, β –insaturado carbonílico con la amina, genera la formación de ciclohexilaminas, las cuales son intermedios importantes de moléculas farmaceúticamente activas, con buenos rendimientos y excelentes enantioselectividades. J. Zhou, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7498-7499.

Y

O

R

O+

OR1

NH2

2.2 eq. éster de Hantzsch

0.1 eq. (R) - TRIP

MS 5 Aº ciclohexano, 50ºC, 72 h

Y

NH

OR1

R

Y : CH2, O, S

O

OP

OH

O

Ar

Ar

(R) - TRIP:

Ar:

La Hidroaminación consecutiva/transferencia de hidrogeno asimétrica, bajo la catálisis de un regulador de complejo aquiral de oro y un ácido quiral de Brønsted, permite la ciclación intramolecular del compuesto alquínico por una transformación directa del 2-(2-propinil) de anilina en tetrahidroquinolinas con alta pureza enantiomérica. .Z.-Y.Z.-Y. Han, H. Xiao, X.-H. Chen, L.-Z. Gong, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 9182-9183.

R1

NH2

R

1 eq. éster de Hantzsch

5 mol% Ph3PAuCH3

15 mol% ácido


NH

R1

R

R1: Aril, alquil

Ácido:

O

OP

OH

O

Ar'

Ar'

Ar': 9 - fenanterenil El éster de Hantzsch es altamente eficiente y enantioselectivo, participa en la hidrogenación de transferencia conjugada de sustratos β, β-disustituidos nitroolefínicos. Este proceso es catalizado por un compuesto, derivado de la tiourea. Jacobsen N. J. A. Martin, X. Chen, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13862-13863

R1

R

NO2

5 - 10 mol% catalizador

1.1. eq. éster de Hantzsch

tolueno, 40ºC, 24 - 48 h

R1

R

NO2

R1 : Me, Et, Pr

NH

S

NEt2

O

En los sustituyentes también pueden encontrarse otros grupos suceotibles de reducirse sin ser afectados en su estado de oxidación.

EtOOC

R

NO2

5 - 10 mol% catalizador

1.eq. éster de Hantzsch

tolueno, 0ºC, 24 - 48 h

EtOOC

R

NO2

R : alquil, bencil

En un sencillo proceso de reducción, el sistema libre de estaño procede a la deshalogenación reductiva si el compuesto contiene halógenos, con buenos rendimientos y excelente tolerancia de diversos grupos funcionales, de manera quimioselectivia de los enlaces C - X arilo y vinilo en presencia de luz visible y el catalizador de Ru(bpy)3Cl2 en combinación con iPr2NEt y HCO2H o éster de Hantzsch como donador de átomos de hidrógeno. J. M. R. Narayanam, J. W. Tucker, C. R. J. Stephenson, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 8756-8757.

R1

R

X

hv (14 W. bulbo fluorescente)

2.5 mol% Ru(bpy)3Cl2

2 - 10 eq. DIPEA

10 eq HCO2H ó 1.1. eq. éster de Hantzsch

R1

R

R : Aril, COR''X : Br, Cl

DMF, r.t. 4 -24 h

Una hidrogenación altamente enantioselectiva de enamidas, es catalizada por un sistema ácido doble

quiral-aquiral. Mediante el empleo de una cantidad estequiométrica de un ácido fosfórico quiral y

ácido acético. Se utilizan bajas cargas del catalizador quiral para proporcionar excelente rendimiento


y enantioselectividad elevada del producto de reducción. G. Li, J. C. Antilla, Org. Lett., 2009, 11,

1075-1078.

Ar

NHAc 1 mol% catalizador

0.1 eq. AcOH

1.1. eq. éster de Hantzsch

touleno, 50ºC, 14 - 44 hAr

NHAc

Catalizador:

O

OP

OH

O

Ar'

Ar'

Ar' : 9 -anthryl

La exposición de los diversos N-arilsulfonilo aldiminas a 2-butino e hidrógeno a presión ambiente en presencia de Iridio catiónico (I) como catalizador modificado por BIPHEP, proporciona productos de acoplamiento reducidos, como las aminas alílicas con buenos rendimientos individuales de los isómeros geométricos formados. Los alquinos par no simétricos en condiciones estándar producen altos niveles de regioselectividad. .A. Barchuk, M.-Y. Ngai, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 8432-8433.

R +R

1H

NSO2Ar5 mol% [Ir(cod)2]BARF

5 mol% BIPHEP

5 mol% Ph3CCOOH

2 eq. Na2SO4, H2 (1 atm)


R R1

NHSO2Ar

R: alquil Ar : Ph,4 - tol

R1: Aril, alquilalquenil

Utilizando un catalizador de iridio modificado por (R)-Cl,-MeO BIPHEP, la hidrogenación de alquinos en presencia de N-arilsulfonilo iminas, produce las aminas alílicas correspondientes con buenos rendimientos y ópticamente enriquecido. Este protocolo evita el uso de reactivos preformados de metal de vinilo y es aplicable a aromáticos, heteroaromáticos, y aldiminas alifáticos N-arilsulfonilo.M.-Y. Ngai, A. Barchuk, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 12644-12645.

R +R

1H

NSO2Ar5 mol% [Ir(cod)2]BARF

5 mol% ligando

5 mol% Ph3CCOOH

2 eq. Na2SO4, H2 (1 atm)

tolueno, 60ºC, 24 hR R

1

NHSO2Ar

R: alquilAr : Ph,4 - tol

R1: Aril, alquilalquenil

Ligando:

Ph2P

Ph2P

Cl

OMe

OMe

Cl

La exposición de los aromáticos y alifáticos aldiminas N-arilsulfonilos a volúmenes iguales de acetileno y gas hidrógeno a 45 ° C y presión ambiente en presencia de catalizadores catiónicos modificados quiralmente, genera o forma rodio (Z)-dienil aminas alílicas ópticamente enriquecidas y como único isómero geométrico. E. Skucas, J. R. Kong, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7242-7243.

HR

NTS5 mol% [Rh(cod)2]BARF, 2 eq. Na2SO4

5 mol% (S)- Cl, MeO-BIPHEP

5 mol% m-NO2C6H4COOH

H2/ acetileno (1,1 a 1 atm)

Tolueno, 45ºC, 16 - 24 h

R

NH2

(s) –Cl,MeO-BIPHEP:

PPh2 PPh2

ClOMeMeO

Cl

La hidrogenación catalítica de 1,3-enines en presencia de glioxalato de etilo a presión y temperatura ambiente utilizando un catalizador de rodio modificada por (R)-(3,5-tBu-4-MeOPh)-MeO-BIPHEP produciendo resultados altamente regioselectivos y un acoplamiento enantioselectivo de carácter reductor para proporcionar los correspondientes hidroxi α-ésteres. Y.-T. Hong, C.-W. Cho, E. Skucas, M. J. Krische, Org. Lett., 2007, 9, 3745-3748.

R

+H

OEt

O

O 5 mol% Rh(cod)2OTf

5 mol% ligando

5 mol%, Ph3CCOOHOEt

R

OH

O

H2 (1 atm)

DCE, 25ºC, 5 - 9h

Ligando:

MeO

MeO

PAr2

PAr2

Ar:

OMe

Los compuestos 1,3 eninos se combinan regioselectivamente con cetonas activadas como el piruvato de etilo, en una reacción de acoplamiento en presencia de H2 y utilizando catalizadores catiónicos de rodio modificados quiralmente, para producir dienilatos α-hidroxiésteres con niveles excepcionales de regio y enantiocontrol. J.-R. Kong, M.-Y. Ngai, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 718-719.

R

+R

1

OR2

O

O2 mol% RH(cod)2OTf

1 mol% Ph3CCOOH

2 mol% ligando, H2 (1 stn)

DCE, 45 o 60ºC, 3 - 10 h

OR2

CH3 O

R1 OH

2 eq.

Ligando:

Ar2PPAr2

H

MeFe

Asimismo, los sulfóxidos y N-óxidos aza-aromáticos, se desoxigenaron mediante un sistema de cloruro de indio y pivaloilo a temperatura ambiente para dar los correspondientes sulfuros y aza-aromáticos con altos rendimientos.

N+

O-

R

1.1. eq. In

2 eq. PivCl

CH2Cl2r.t. 10 - 60 min

N+

O

O

R

Cl-

N

R

En la aminación reductiva de algunos aldehídos con aminas primarias donde la dialquilación es un problema, se ha desarrollado un procedimiento por etapas que implican la formación de imina en MeOH seguida de reducción con NaBH4. J. AF-Abdel Magid, KG Carson, Harris BD, Maryanoff CA, Shah RD, J. Org. Org. Chem., 1996 , 61 , 3849-3862.

HR

O

+ NH2 R1

MeOH, r.t. 3 hR N

R1 1.6 eq NaBH4

10 - 15 min

R NHR

1

R NR

1 1.1 eq. NaBH4

MeOH, 0ºC, 20 min

R NHR

1 R : Aril, alquenil, alquiniil

R1: Alquil, alil, bencil

Un procedimiento sencillo y práctico que permite la aminación reductora de aldehídos y cetonas, es el que utiliza el borohidruro de sodio como agente reductor y ácido bórico, ácido toluensulfónico p-monohidrato o el ácido benzoico como activadores, en condiciones libres de disolvente. Cho BT, Kang SK, Tetrahedron, 2005, 61, 5725-5734.

R1

R

O

+R

3

NH

R2

1 eq. NaBH4

1 eq. H3BO3

someter a molienda

t.t. 10 90 min

R3

N

R2

R

R1

R : Aril, alquil, vinil, COOEt

R1, R2 : H, alquil

R3: Aril, alquil, bencil

R3

N+

R2

R

R1

1 eq. NaOH, 1 eq. H3BO3

someter a molienda

r.t. 10 - 60 min

R3

N

R2

R

R1


Otro método rápido y práctico para la reducción de amidas y lactamas diferentes a las aminas correspondientes en condiciones excelentes de rendimientos, se consigue en la activación con Tf2O, seguida de reducción con borohidruro de sodio en THF a temperatura ambiente. Este método ofrece la tolerancia TBDPS del grupo, el tiempo de reacción corto, y una serie de análisis simple. H.Q. Yuan, Synlett, 2010, 1829-1832.

R2

N

O

R

R1

1 eq. Tf2O

CH2Cl2, 0ºC, 30 minR

2N

+

OTf

R

R1 - OTf

1.3 eq. NaBH4

CH2Cl2/THF (2:1)

r.t. 1 h

R2

NR

R1

R: alquil, bencil, aril R1: Bencil, alquil, H R2: alquil, aril

Un sistema catalizador de cloruro de cobalto (II) y diisopropilamina en combinación con NaBH4 mostraron una excelente actividad en la reducción quimioselectiva de varios ésteres de ácidos carboxílicos a sus correspondientes alcoholes con muy buenos rendimientos, bajo condiciones suaves de trabajo. Los ésteres carboxílicos insaturados dan alcoholes saturados con altos rendimientos. AR Jagdale, AS Paraskar, A. Sudalai, Synthesis, 2009 , 660-664.

RCOOR1

2 eq. NaBH4

0.1 eq. CoCl2.6H2O

0.2 eq. iPr2NH

EtOH, 50ºC, 24 h

OHRR : Aril, alquil

R1: alquil

2 eq. NaBH4

0.1 eq. CoCl2.6H2O

0.2 eq. iPr2NH

EtOH, 50ºC, 24 h

COOEtAr

Ar COOEt

Un poderoso método para la alquilación reductiva de cantidades estequiométricas de malononitrilo con aldehídos aromáticos incorpora el agua como catalizador en etanol para la etapa de condensación. El paso posterior de reducción se lleva a cabo de forma rápida y eficiente con borohidruro de sodio para dar malononitrilos monosustituídos. F. Tayyari, DE Wood, PE Fanwick, RE Sammelson, Synthesis , 2008 , 279-285.

CNNC +HAr

O 1) EtOH/H2O (19 : 1)

r.t. 1 - 24h

2) 0.5 eq. NaBH4

0ºC, 10 minAr

CNNC

Las ftalimidas se convierten en aminas primarias de manera eficiente, en dos etapas, en un mismo matraz de operación se coloca NaBH4/2-propanol y ácido acético. Las Ftalimidas de los ácidos α-amino se desprotegen sin problemas y sin pérdida apreciable de la actividad óptica. JO Osby, MG Martin, B. Ganem, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2093-2096.

N

O

O

R NH

OH

O

R

5 eq. NaBH4

2 - PrOH/H2O (6:1)

r.t. 24 h

18 eq. CH3COOH

80ºC, 2 hNH2 R

Los ésteres de bencilo de diversos ácidos se pueden quimioselectivamente escindir por el enlace O – Bn, con tratamiento de cloruro de Nique (II) en metanol y NaBH4 y a temperatura ambiente, para dar el ácido carboxílico correspondiente con altos rendimientos. Ésteres de metilo, etilo, terc-butilo y ésteres tritilo, así como éteres de bencilo, éteres de terc-butilo, y N benzylamidas serán afectados bajo estas condiciones. J. M. Khurana, R. Arora, Synthesis, 2009, 1127-1130.

OBnR

O3 eq. NiCl2.6H2O

9 eq. NaBH4

MeOH, r.t. 5 - 60 min OHR

O

R: aril, alquil, bencil

Un sistema compuesto de cloruro de níquel (II), litio metálico, y un catalizador areno soportada en polímero, y el etanol, ha sido eficazmente aplicado a la reducción conjugada de diversos compuestos carbonílicos α, β-insaturados en condiciones de reacción muy suaves. F. Alonso, I. Osante, M. Yus, Synlett, 2006, 3017-3020.

R R1

O1 eq. NiCl2, 4.2 eq. Li

5 mol% copolímero

2.2. eq. EtOH

THF, r.t. ó 0ºC 3 - 24 h

R R1

O

Copolímero: Vinilbifenil-divinilbenceno

R1 : -Ph, -alquil, EtO-, -OH,

-NH2

Varios azobencenos se han reducido a las hidrazinas correspondientes mediante el uso de una solución acuosa de ditionito de sodio. El rendimiento es generalmente excelente, pero dos compuestos, a saber. 4,4-dimethoxiazobenceno y 2,2,4,4,6,6 hexametilazobenceno-, no dieron ninguna hidracina. L. K. Sydnes, S. Elmi, P. Heggen, B. Holmelid, D. Malthe-Sørensen, Synlett, 2007, 1695-1696.

ArN

NAr

5.5 - 11.5 eq. Na2S2O4

H2O/MeOH/CH2Cl2 (6:6:1)

reflux 1.5 - 6 h

ArNH

NHAr

ACRÓNIMOS Y ABREVIACIONES

(Tomado de H.J. Reich 2002)

No. Acrónimo Nombre F. Molecular Estructura

01 Ac Acetil ( CH3C=O)

02 acac Acetilacetona (ligando)

03 AIBN

NC CNAIBN

04 9-BBN-H 9-Borabiciclo[3.3.1.]nonano B

H

9-BBN

05 bda Benciliden acetona

06 BHT Butilato hidroxitolueno

07 BINALH Litio 2,2’-dihidroxi-1-1’-binaftiletoxialuminio hidruro

08 BINAP 2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil

09 bipy (bpy) 2,2’ – bipiridil

10 BMS Borano Dimetil Sulfito

11 Boc t-Butiloxicarbonil (CO/C4H9)

12 BOM Benciloximetil –(protector de alcohol) (PhCH2OCH3)

13 Bs Brosilato (BrC6H4SO2)



14 BSA O, N-Bistrimetilsilil Acetamida

15 Bz Benzoil (precaución: algunos usados como bencil

16 Bn Bencil

17 BTAF Benciltrimetilamonio fluoruro

18 CAN Nitrato de amonio y cerio

19 Cbz Carbobenciloxo (BnOC=O)

29 cod Ciclooctadieno

21 CSI Clorosulfonil isocianato

S

O

O

NCOCl

22 CTAB Cetiltrimetilamonio bromuro

23 DABCO 1,4.diazabiciclo[2.2.2.]octano N

N

24 DAST (Dietilamino)sulfurotrifluoruro Et2NSF3

25 DBN 1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene N

N

26 DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene N

N

27 DCA 1,9-Dicianoantraceno

28 DCC Diciclohexil Carbodiimide

29 DDQ 2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona O

O

NC

NC

Cl

Cl

30 DIBAL (DIBA-H) Diisobutilaluminio hidruro

31 DMAD Dimetil acetilendicarboxilato

N

N(CH 3)2

32 DMAP 4-Dimetilaminopiridina (calizador básico)

33 DME 1,2-Dimetoxietano (solvente)

34 DMF Dimetilformamida (solvente)

35 DMPU N.N’-dimetil-N,N’-propileno úrea NN

CH3 CH3

O

36 DMSO Dimetil Sulfóxido (solvente)

37 DNP Dinitrofenilhidrazina

38 dppb 1,4-Bis(difenilfosfina)butano

39 dppe (difos)1,2-Bis(difenilfosfina)etano

40 dppp 1,3-Bis(difenilfosfina)propano


41 Fmoc 9-Fluoroenilmetoxicarbonil

42 HBT Hidroxibenzotriazol N

N

N

OH 43 HMDS Hexametildisilazida

44 HMPA, HMPT Hexametilfosfóricotriamida (solvente)

45 LAH Litio Aluminio Hidruro

46 LDA Litio diisopropilamina

47 MOM Metoximetil

48 NBA N-Bromoacetamida

39 NBS, NCS N-Bromo, N-Clorosuccinimida

50 NMO N-Metilmorfolina-N-Oxido

51 NMP N-Metilpirrolidona; solvente

52 PCC piridinio clorocromato

53 PDC Piriridinio dicromato

54 phen 1,10-fenantrolina

55 PhthN Ftalimido

56 PPA Polifósfórico ácido

57 PPTS Piridinio p-Toluensulfonato

58 Pv Pivaloil

59 Py Piridina, solvente, base

60 r.t. temperatura ambiente

61 Sia2BH Disiamilborano (Me2CHMeCH)2BH

62 Tf Triflato CF3SO2

63 TFA TRifluoroacetil

64 THF Tetrahidrufurano (solvente)

65 THP Tetrahidropirano (protector de grupo alcohol)

66 TMS Tetrametilsilano, también trimetilsilil

67 TMSI Trimetilsilil yoduro

68 Tol p-Tolil

69 TPAP Tetra-n-propilamonio Perrutenato

70 Ts Tosil (p-CH3C6H4SO2)

71 TTN Talio Trinitrato

72 WK Wolff – Kishner reducction

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(JACS 9 Comprehensive Organic Synthesis.

3 Angewandt Chemie International Edition. (Angew. Chem. INt. Ed.)´

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15 Orga. Biomol. Chems. Lett

reacciones de oxidacion reduccion en sintesis organica iv

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