ramifentanilo.pdf

Propiedades fisicoqumicas

El remifentanilo es el 3-(4-metoxicarbonil-4-[(1-oxipropil)-fe-nilamino]-1-piperidina) cido propanoico, metil-ster (fig. 1).Forma parte de la familia de las 4 anilidopiperidinas. Se ase-meja al fentanilo y a sus otros derivados. El peso moleculardel clorhidrato de remifentanilo (C20H28N2O5.HCl) es de412,9 Da y el de la base de 376,5 Da. El coeficiente de parti-cin octanol/agua es de 17,9 a un pH de 7,4. Esta liposolu-bilidad es parecida a la del alfentanilo.El remifentanilo se comercializa en forma de polvo cristalinoblanco que se descompone a 205 C. La solubilidad de estepolvo en agua es superior a 100 mg/ml. El pKa es 7,07 y elpH de la solucin acuosa al 1 % se acerca a 4,5 [20].La fijacin del remifentanilo en las protenas plasmticas esdel 70 % en promedio. La unin proteica se efecta proba-blemente con la 1-glucoprotena cida. El remifentanilo enforma acuosa es estable 24 horas a temperatura ambiente. Lafrmula qumica del remifentanilo en solucin inyectable

contiene glicina, hecho que contraindica cualquier inyeccindurante una anestesia locorregional. Las propiedades fisicoqumicas del remifentanilo son pareci-das a las del alfentanilo, de manera que su ndice de difusinhistolgica es elevado como en el caso del alfentanilo [33].La estructura qumica del remifentanilo posee una uninmetil-ster accesible a la accin de esterasas histolgicas yhemticas no especficas [8, 13], determinante de su metabolis-mo original.

Metabolismo

El remifentanilo es hidrolizado por colinesterasas no espec-ficas presentes en gran cantidad en numerosos tejidos. Estemetabolismo extraheptico es de la misma naturaleza que eldel esmolol [13]. No se modifica por la edad [48] ni por altera-ciones de las funciones hepticas [15] ni renales [34]. Los estu-dios in vitro han demostrado que el remifentanilo no es unbuen substrato para las colinesterasas plasmticas y ello seha visto confirmado por la ausencia de efecto de la neostig-mina sobre la depuracin del remifentanilo [13, 59]. En volunta-rios con dficit congnitos o adquiridos de colinesterasas

E F. a. 36-371-A-10En

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Ficha adicional: farmacologa de los morfnicos y antagonistas de la morfina

M Chauvin

Resumen. El remifentanilo es un nuevo morfinomimtico cuyo tiempo de accin es muy cortodebido a una metabolizacin muy rpida por esterasas hsticas no especficas. La vida mediacontextual del remifentanilo es de 3 minutos, cualquiera que sea la duracin de la perfusin, y eltiempo de descenso del 80 % de la concentracin plasmtica tras su interrupcin es de 10 minu-tos. Ello permite no detener la perfusin de remifentanilo hasta la ltima maniobra quirrgicadolorosa. La constante de transferencia del remifentanilo entre el plasma y el compartimento-efecto es muy corta y comparable a la del alfentanilo. Tras la inyeccin de un bolo, el pico deefecto se obtiene en 1 minuto 30 segundos en un paciente de 20 aos y en 2 minutos 30 segun-dos en uno de 80 aos. La cintica de accin tan rpida del remifentanilo, tanto en lo que serefiere a la instauracin como a la desaparicin del efecto, hace que sea particularmente apro-piado para bloquear el mensaje nociceptivo peroperatorio, sin riesgo de retraso del despertar ode apnea secundaria. En ciruga moderadamente dolorosa, la dosis media de remifentanilo varaentre 0,05 y 0,20 g/kg/min y, en ciruga dolorosa, entre 0,30 y 0,50 g/kg/min. Estos flujoscorresponden a concentraciones respectivas en el lugar de accin de 1, 4, 7 y 12 ng/ml. Debenrespetarse diversas normas para evitar los efectos indeseables: no sobrepasar una dosis de bolode 1 g/kg, que no debe inyectarse en menos de 30 segundos, mantener una dosis mnima deproducto anestsico y anticipar la interrupcin del remifentanilo con la administracin de anal-gsicos. En ciruga moderadamente dolorosa, se recomiendan el propacetamol, el ketoprofeno yla infiltracin de anestsicos locales; en ciruga dolorosa, estn en estudio diferentes protocolosde sustitucin: la asociacin morfina (0,15 mg/kg)-ketamina (0,15 mg/kg) y la utilizacin debloqueos perifricos o de analgesia peridural o intratecal.

Palabras clave: remifentanilo, agonista morfnico , morfinomimtico, derivado del fentanilo.

2001, Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Pars. Todos los derechos reservados.

Marcel Chauvin : Professeur des Universits, praticien hospitalier, dpartement danesthsie et deranimation chirurgicale, hpital Ambroise Par, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92104 BoulogneBillancourt, France.

Remifentanilo

plasmticas, el metabolismo del remifentanilo no cambia [18].El metabolito principal del remifentanilo es el GI90291 cuyapotencia de accin es muy baja, ms de 1 000 veces inferiora la del remifentanilo [33]. Se elimina por la orina. La vidamedia terminal de este metabolito se sita entre los 90 y los130 minutos [74]. Esta va representa el 95 % de la degradacindel remifentanilo [74]. Existe otro metabolito que se produceen menor cantidad, el GI94219. La circulacin extracorpreaen hipotermia (temperatura entre 28 y 30 C) disminuye ladepuracin del remifentanilo en el 20 % por reduccin de laactividad de las colinesterasas hsticas [60].

Propiedades farmacocinticas

La farmacocintica del remifentanilo ha sido objeto de estu-dios que tienen en cuenta diversos factores de variacin: ladosis, el modo de administracin (bolo o perfusin conti-nua), el tipo de ciruga y diferentes condiciones fisiolgicasy fisiopatolgicas. Los mtodos de dosificacin que se utili-zan, espectromtricos o cromatogrficos, miden las concen-traciones de remifentanilo en sangre total. Tras la administracin intravenosa, el descenso hemtico delremifentanilo es muy rpido en comparacin con el de losotros morfinomimticos. Se realiza segn una curva bi- [21, 23]o tri-exponencial [21, 22, 48, 74], con una distribucin inicial cuyavida media se sita en alrededor de 1 minuto y, en las con-centraciones ms tardas, una vida media terminal del ordende 30 minutos (cuadro I).Los parmetros farmacocinticos del remifentanilo se carac-terizan por tener un pequeo volumen de distribucin, cer-cano al del alfentanilo y un aclaramiento total elevado, ochoveces superior a este ltimo. El volumen del compartimentocentral es bajo, de 5 a 7 l en el adulto, y representa la distri-bucin inicial del medicamento en la sangre y los tejidosmuy vascularizados, en particular el sistema nervioso cen-tral [21, 48]. El volumen aparente de distribucin en equilibrioest comprendido entre 20 y 40 l segn los estudios [15, 22, 27, 74].La depuracin total del remifentanilo es muy elevada, de40 ml/kg/min, muy superior al de los otros morfnicosconocidos. La depuracin rpida del remifentanilo implicaque, contrariamente a los otros morfinomimticos, el cese desu accin proviene ms de una destruccin rpida que deuna redistribucin. Esta caracterstica evita todo riesgo deaparicin de un efecto de rebote. La farmacocintica delremifentanilo es lineal y los parmetros farmacocinticos,

depuracin total y volumen de distribucin, son indepen-dientes de las dosis administradas, sea en bolos [74], sea enperfusin continua [22]. La vida media terminal es un malparmetro para evaluar la duracin de la accin y el riesgode acumulacin de un medicamento que se distribuye envarios compartimentos. En cambio, el tiempo de descensode las concentraciones del 50 % tras interrupcin de la per-fusin, denominado vida media contextual (context-sensitivehalf time), es un parmetro ms adecuado porque tiene encuenta la duracin de la perfusin. La vida media contextualdel remifentanilo es corta, de 3 minutos [22, 39, 74], cualquieraque sea la duracin de la perfusin; lo mismo ocurre con eltiempo de descenso del 80 % de la concentracin plasmtica,que es de 10 minutos (fig. 2). En todos los otros morfnicos,la vida media contextual aumenta con la duracin de la per-fusin, lo que refleja un efecto acumulativo, y hace necesariointerrumpir la perfusin varios minutos antes del ltimoacto quirrgico doloroso, hecho que no es necesario con elremifentanilo. En cambio, la rpida disminucin del 80 % dela concentracin plasmtica de remifentanilo muestra laausencia de analgesia residual al despertar.La farmacocintica del remifentanilo no se modifica en casode insuficiencia renal [34]. Lo mismo ocurre en caso de insufi-ciencia heptica, pero aumenta la sensibilidad [15]. Esta carac-terstica metablica hace que su farmacocintica sea ms pre-visible que la de los otros morfnicos, sobre todo, que la delalfentanilo.La difusin del remifentanilo en el sistema nervioso centrales rpida. Tras un bolo intravenoso, el pico de concentracinen el lugar de accin se alcanza en 1 minuto 30 segundos(fig. 3) [23, 27]. La constante de transferencia (keo) entre la san-gre y el lugar de accin es de 1,1 min-1 en el caso del remi-fentanilo, comparable a la del alfentanilo que se ha calcula-do en 1,4 min-1 en el mismo estudio [23]. Esta difusin rpidadel remifentanilo est en relacin con un ndice de difusinhstica elevado que se explica, en parte, por un volumenpequeo del compartimento central, como en el caso delalfentanilo [21]. Estudios animales han confirmado su rpidacintica de accin, tanto para la instauracin como para ladesaparicin del efecto [6, 7].Con la edad, se producen modificaciones farmacocinticas yfarmacodinmicas [48, 49]: el volumen del compartimento central (V1) y la depura-cin a partir de este compartimento (Cl1) disminuyen con laedad y se reducen, respectivamente, de 25 y de 33 % entre 20y 85 aos; la constante de equilibrio en el lugar de accin aumentacon la edad y se alcanza el pico de concentracin entre 2 y 3minutos a los 80 aos frente a 1-2 minutos a los 20 aos;

2

E F. a. 36-371-A-10 Remifentanilo Anestesia

Remifentanilo

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1 Frmulas qumicas del remifentanilo y de sus metabolitos: el GI90291(va principal) y el GI94219 (va accesoria).

Cuadro I. Parmetros farmacocinticos del remifentanilo y delalfentanilo segn Egan et al [23].

Parmetros Remifentanilo Alfentanilo

Vidas medias (min) 0,9 0,7 6,3 16,3 35,1 94,5

Volmenes (l) central 7,6 4,1 volumen perifrico 1 9,4 12,2 volumen perifrico 2 4,7 17,8 en estado de equilibrio 21,8 34,1

Depuraciones (lmin-1) central 2,92 0,36 intercompartimental 1 1,95 2,52 intercompartimental 2 0,10 0,29

a estas modificaciones farmacocinticas va a asociarse unaumento de la sensibilidad, con una disminucin del 50 %de la concentracin eficaz entre 20 y 80 aos. Las consecuencias son una disminucin de las dosis necesa-rias con la edad. En comparacin con un individuo de 20aos, se debe reducir la dosis de carga de 50 % y de 66 % ladosis de mantenimiento a los 80 aos. Los parmetros farmacocinticos del remifentanilo no varancon el peso total del enfermo [21] pero dependen en cambio dela masa magra. As, el clculo de la dosis segn el peso totalpuede dar lugar a concentraciones sanguneas excesivas deremifentanilo. Es necesario calcular la dosis segn el pesoideal o de la masa magra [19, 21, 74].

El remifentanilo se caracteriza por tener una farmacocinticamuy rpida tanto en lo que se refiere a la instauracin comoa la desaparicin del efecto, con una diferencia mnima entrelas concentraciones hemticas y las concentraciones en ellugar de accin (fig. 4).En caso de perfusin continua, se alcanza un estado de equi-librio en forma muy rpida. La figura 5 representa las con-centraciones blanco expresadas en porcentaje del estado deequilibrio en cuatro morfnicos durante una perfusin deflujo constante. La concentracin blanco de remifentaniloalcanza el 50 y el 80 % del estado de equilibrio, en 4 y 10minutos respectivamente, mientras que para los otros morf-nicos, en los mismos tiempos, las concentraciones blancoestn al 15 % y a menos del 30 % del estado de equilibrio.Ello explica que la cintica del remifentanilo, que combinauna rpida difusin y un aclaramiento elevado, permita unaadaptacin peroperatoria rpida de las concentracionesblanco tras modificaciones de la velocidad de perfusin. Porlas mismas razones, se reducen las dosis de carga as comolos perodos de interrupcin de la perfusin para alcanzar laconcentracin deseada.El remifentanilo atraviesa la placenta; la relacin fetomater-na es de 0,88 0,78 [38]. Sin embargo, en el feto se metabolizarpidamente [38].

Propiedades farmacodinmicas

En dosis equipotentes, los efectos farmacodinmicos delremifentanilo son idnticos a los de los otros morfinomim-ticos. Se trata de un potente agonista de los receptores [3]que posee efectos analgsicos, respiratorios, digestivos,hemodinmicos. Como el fentanilo y los otros derivados, noproduce liberacin de histamina, incluso en dosis altas [63].

ACTIVIDAD SOBRE LOS RECEPTORES MORFNICOS

Las propiedades agonistas morfnicas del remifentanilo sehan demostrado in vitro. El remifentanilo inhibe las contrac-ciones provocadas por una estimulacin elctrica sobre elleon de cobayo y los vasos deferentes de la rata y del ratn [35],tejidos que se utilizan habitualmente para evaluar la activi-dad morfnica in vitro. La reversibilidad completa del efectopor la naloxona confirma la actividad farmacolgica morf-nica [35]. En este estudio, la concentracin efectiva 50 (EC50)del remifentanilo sobre el leon de cobayo es de 2,4 0,6 nMpor EC50 correspondientes de 1,8 0,4 nM en el caso del fen-tanilo, 20,1 1,2 nM en el alfentanilo y 0,3 0,09 nM en elsufentanilo. No tiene, prcticamente, ninguna actividadsobre los receptores delta y kappa [8, 35].En el perro, los efectos electroencefalogrficos (EEG) delremifentanilo son idnticos a los de otros morfnicos [33] conpredominio de una actividad elctrica delta en dosis fuertes.Se ha encontrado una potencia de accin ocho veces superiora la del alfentanilo [33].

ANALGESIA

Es potente y dependiente de la dosis [27]. La mxima accinde un bolo de 1 a 2 g/kg se alcanza en 1-2 minutos [22] y elefecto dura de 10 a 15 minutos [21, 48]. Las dosis eficaces sonidnticas a las del fentanilo, 25 veces ms bajas en bolos y10 veces ms bajas en perfusin que las del alfentanilo [22].Las concentraciones hemticas eficaces varan entre 2 y 17ng/ml, segn la intensidad del estmulo nociceptivo, y laconcentracin de 4 ng/ml se alcanza en 30 minutos para unavelocidad de perfusin de 0,17 g/kg/min (fig. 6), segnuna simulacin realizada con el Stanpump sofware y losparmetros farmacocinticos del estudio de Minto et al [49]. Elremifentanilo disminuye en forma idntica a los otros mor-

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Anestesia Remifentanilo E F. a. 36-371-A-10

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2 Simulacin de los tiempos de descenso del 20, 50 % y 80 % de las con-centraciones a nivel del lugar de accin tras interrupcin de una perfusincontinua de duracin variable segn Shafer (66). a. Fentanilo; b. alfentani-lo; c. sufentanilo; d. remifentanilo.

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3 Simulacin de la evolucin de las concentraciones a nivel del lugar deaccin tras la administracin de un bolo por va intravenosa segnShafer [65]. a. Sufentanilo; b. fentanilo; c. alfentanilo; d. remifentanilo.

fnicos la concentracin alveolar mnima (CAM) de loshalogenados, con un efecto tope para las mayores concen-traciones a partir de 32 ng/ml [42]. Las concentracioneshemticas de remifentanilo necesarias para reducir la CAMdel isoflurano son idnticas a las del fentanilo (cuadro II).

OTROS EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

El remifentanilo no posee efecto hipntico y no da lugar aamnesia en las dosis que se utilizan en clnica [37, 53]. Es, por lotanto, indispensable asociarlo con productos hipnticosdurante una anestesia, como ocurre con los otros morfnicos.

Modifica poco los potenciales provocados auditivos y so-mestsicos [11] y no tiene accin sobre el ndice biespectral enlas concentraciones habituales [29], mientras que vuelve mslento el trazado EEG en concentraciones ms altas [23]. Losefectos del remifentanilo en la hemodinmica cerebral sonidnticos a los que se han descrito en otros morfnicos [31, 54, 55].En condiciones de normocapnia y de mantenimiento de lapresin de perfusin cerebral, el remifentanilo no aumenta eldbito sanguneo cerebral ni la presin intracraneal.

EFECTOS RESPIRATORIOS

Deprime la respiracin y da lugar a rigidez muscular y tor-cica; los efectos dependen de las concentraciones hemticas[22, 71]. En un paciente no curarizado, es indispensable inyec-tar el remifentanilo lentamente y en forma fraccionada. Elbolo de 1 g/kg debe administrarse por va intravenosa en30 segundos. La duracin de la depresin respiratoria delremifentanilo es tan corta como la de la analgesia. Un estu-dio con voluntarios ha comparado los efectos de dosis equi-potentes de remifentanilo y de alfentanilo para reducir en el50 % la ventilacin por minuto estimulada con aire enrique-cido en CO2. La perfusin se interrumpi al cabo de 3 horas.La ventilacin espontnea volvi al valor control en 9 minu-tos en el grupo remifentanilo frente a 73 minutos en elgrupo alfentanilo. Tras la interrupcin de la perfusin con-tinua, incluso en dosis fuertes y durante varias horas, la ven-tilacin espontnea reaparece al cabo de algunos minutos yel enfermo puede extubarse en 10 a 15 minutos [16, 20, 59, 71]. Encirugas de larga duracin, tales como la ciruga abdominalmayor, el remifentanilo tambin se ha comparado con elalfentanilo durante una anestesia equilibrada en la que seutiliza el isoflurano [62]. El primer grupo reciba 1 g/kg deremifentanilo seguido de 0,5 g/kg/min; el segundo grupo,25 g/kg de alfentanilo y, a continuacin, 1 g/kg/min. Lasdosis de alfentanilo eran ms bajas (de 5 a 10 veces) que lasde remifentanilo. A pesar de ello, la extubacin, la reanuda-cin de una ventilacin espontnea adecuada y la salida dela sala de reanimacin eran idnticas. El despertar es rpidoy en todos los estudios disponibles, la extubacin siempreha sido posible antes del 16 minuto. Ello ocurre cualquieraque sea la dosis. As, para una misma ciruga, el hecho dedoblar la dosis de remifentanilo no prolonga los tiempos dedespertar y de extubacin. Un trabajo realizado en cirugaambulatoria ha demostrado que los plazos de reanudacinde una ventilacin espontnea adecuada, de extubacin yde salida a la calle, eran ms cortos con el remifentanilo quecon el alfentanilo [57]. En otro estudio [16], se ha demostradoque cualquiera que sea la dosis instilada al final de la inter-vencin y el nivel alcanzado de concentraciones hemticas,los plazos de reanudacin de una ventilacin espontneason inferiores a 8 minutos. Contrariamente a los otros mor-fnicos, tras la interrupcin de la perfusin, en poco tiempo,ya no queda remifentanilo en el organismo. El descensoplasmtico rpido est en relacin con la eliminacin y nocon la distribucin; no existe redistribucin. Por otra parte,tampoco se han descrito apneas secundarias cualesquieraque sean las dosis y la duracin de la perfusin. Adems,los efectos respiratorios del remifentanilo pueden ser anta-gonizados por la naloxona.

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5

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4 Evolucin de las concentraciones de remifentanilo en el lugar deaccin (trazos continuos) en funcin de los flujos de perfusin (puntea-dos) segn Shafer [65].

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5 Evolucin de la concentracin blanco expresada en porcentaje de la con-centracin de equilibrio de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifenta-nilo administrados en perfusin continua segn Shafer [65]. a. remifentani-lo; b. alfentanilo; c. sufentanilo; d. fentanilo.

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0,17g/kg/min

6 Valor del flujo de la perfusin continua de remifentanilo para obtener4 ng/ml en el lugar de accin.

Cuadro II. Porcentaje de reduccin de la concentracin alveolarmnima (CAM) del isoflurano para concentraciones (Cp) crecien-tes de diferentes morfnicos [5, 42, 45].

Reduccin de la CAM (%) 40 60 85 90

Cp de fentanilo (ng/ml) 1 3 1 -Cp de sufentanilo (ng/ml) 0,1 0,2 1 1,4Cp de remifentanilo (ng/ml) 1 3 10 32

EFECTOS CARDIOVASCULARES

El remifentanilo no produce liberacin de histamina [63],incluso en dosis altas. Los efectos hemodinmicos son idn-ticos a los del fentanilo y sus derivados: bradicardia de ori-gen vagal, que cede tras la inyeccin de 1 mg de atropina,asociada con una reduccin del 15 al 20 % de la presin arte-rial [17, 70]. En el animal, se ha demostrado que estos efectos sondependientes de la dosis [36]. Puede presentarse una hipoten-sin arterial en caso de hipovolemia o si el remifentanilo seadministra en dosis demasiado elevadas junto con anestsi-cos generales, especialmente en pacientes con ms de 70aos [8] y/o en pacientes que padecen una patologa cardio-vascular [17]. La cintica de accin rpida del remifentaniloinyectado en bolos limita las posibilidades de adaptacinhemodinmica. As, es importante respetar la dosis de bolosde 1 g/kg inyectada en 30 segundos, incluso 0,5 g/kg encaso de existencia de un factor de riesgo de hipotensin,para evitar las repercusiones hemodinmicas.

NUSEAS Y VMITOS

Su frecuencia con el remifentanilo puede compararse con lade otros morfnicos [9, 25, 57, 69]. Pueden presentarse en formams precoz y ser de ms corta duracin [25].

Utilizacin clnica

PERIODO OPERATORIO

La utilizacin del remifentanilo es, principalmente, perope-ratoria. La farmacocintica del remifentanilo permiteaumentar el componente morfnico peroperatorio sin retrasode la extubacin al despertar y sin riesgo de apnea secunda-ria. En una simulacin, Vuyk et al [73] calcularon, a partir dedatos existentes, las concentraciones ptimas de remifenta-nilo, de fentanilo, de alfentanilo y de sufentanilo asociadoscon propofol que permiten un despertar ms rpido y unaprobabilidad del 95 % de ausencia de respuesta durante unaciruga abdominal (cuadro III). Dadas las vidas medias con-textuales respectivas de las diferentes sustancias, el compo-nente morfnico es preponderante con la asociacin propo-fol/remifentanilo y el despertar es siempre muy corto (entre8 y 11 minutos), cualquiera que sea la duracin de la perfu-sin. En este estudio, se observa que la concentracin ptimade remifentanilo en ciruga digestiva es de alrededor de 7,5a 8,5 ng/ml. Los flujos de perfusin que se utilizan en diferentes estudioscorresponden a estas concentraciones sanguneas. En lascirugas dolorosas (abdomen, pequea pelvis, trax, colum-na vertebral, miembros), los dbitos de perfusin mediosvaran entre 0,25 y 0,5 g/kg/min [16, 32, 51, 62]. En intervencionesneuroquirrgicas con craneotoma, el dbito medio era de0,2 g/kg/min [30]. En las cirugas ambulatorias, los dbitosmedios se sitan entre 0,05 y 0,25 g/kg/min [28, 57]. La dosisrecomendada para disminuir la reaccin hemodinmica dela intubacin orotraqueal es de 1 g/kg en 30 segundos,seguida o no de una perfusin de 0,5 o 1 g/kg/min hastala intubacin [1, 29, 32, 44, 46, 70]. Dosis ms elevadas bloquean anms el mensaje nociceptivo de la intubacin, pero a costa deuna bradicardia y de una hipotensin tras la intubacin [29, 68].En el nio, las dosis deben aumentarse [14], en cambio en elanciano deben reducirse de la mitad a los dos tercios con res-pecto a las recomendadas para el adulto joven [48, 49].En todos estos estudios, el mensaje nociceptivo se bloqueamejor y la estabilidad hemodinmica es mayor con el remi-fentanilo que con los otros morfnicos prescritos en dosiscompatibles con la extubacin del paciente al finalizar laintervencin. Sin embargo, dosis demasiado fuertes de remi-fentanilo para el mensaje nociceptivo que se quiere controlar,

pueden acompaarse de hipotensin (presin arterial sist-lica (PAS)< 80 mmHg) y de bradicardia (frecuencia cardiaca(FC) < 40 latidos/min) [9, 17, 32]. Ello demuestra la importanciade adaptar el ritmo de la perfusin del remifentanilo al nivelde los estmulos nociceptivos peroperatorios. En la mayorade los estudios, las dosis de remifentanilo se han calculadosin N2O. Por otra parte, la mejora de la analgesia que seobtiene con el remifentanilo permite no tener que utilizarms el N2O [65].En la mayor parte de los estudios, el remifentanilo se admi-nistra peroperatoriamente en enfermos intubados y bajo ven-tilacin controlada. En caso de mantenimiento de una ventila-cin espontnea, las dosis son obligatoriamente bajas [2, 43, 56] yes necesario tomar ciertas precauciones para evitar la apari-cin de rigidez torcica: diluir el remifentanilo a 10 g/ml yno administrarlo en bolo. De hecho, a pesar de estas precau-ciones, no se recomienda actualmente la utilizacin peropera-toria del remifentanilo en ventilacin espontnea [58].

PRECAUCIONES EN EL EMPLEO DEL REMIFENTANILO

Deben definirse un cierto nmero de precauciones deempleo para evitar los efectos indeseables siguientes: rigidezmuscular en un enfermo no curarizado y todava no intuba-do, despertar y memorizacin peroperatorios, bradicardia ehipotensin arterial peroperatorias, dolor con agitacin yescalofros al despertar. Estas precauciones se refieren prin-cipalmente a los medios de prevencin de la aparicin de lahipotermia peroperatoria, a la adaptacin peroperatoria delflujo de perfusin a los estmulos nociceptivos, a la veloci-dad de inyeccin del bolo, a la dosis mnima de productoanestsico asociado con el fin de garantizar una hipnosisperoperatoria y a la anticipacin de la interrupcin del remi-fentanilo mediante la administracin de un analgsico desustitucin.

Evitar el efecto bolo

Es importante evitar el efecto bolo que creara una cone-xin larga sobre el catter corto o la acumulacin a lo largode la lnea de perfusin. Se aconseja, por lo tanto, conectardirectamente el extremo de la perfusin del remifentaniloen el acceso venoso, o utilizar una conexin corta. En casode utilizacin de una llave de tres vas, se necesita una vl-vula antirreflujo correctamente posicionada para evitar laacumulacin del remifentanilo en la perfusin, ms arribadel empalme. Al final de la intervencin, cuando se inte-rrumpe el remifentanilo, la jeringa de este ltimo debe des-conectarse de la va venosa; a continuacin, sta debe serpurgada.

Dosis anestsica para asociar con el remifentanilo

Debe asociarse una dosis mnima de producto anestsico conel remifentanilo para garantizar la prdida de conciencia yprevenir la memorizacin peroperatoria [53]. Vara de unpaciente a otro y se determina mejor, en un mismo enfermo,mediante la monitorizacin del ndice biespectral [29, 41]. Sinesta monitorizacin, la concentracin mnima de propofolque debe mantenerse debera ser de 3 g/ml y correspondea un flujo de perfusin de 75 g/kg/min [67]. Sin embargo,esta dosis de propofol ha sido definida con el fentanilo y noparece evidente que pueda generalizarse a todos los morf-nicos. As, contrariamente a algunos otros morfnicos [11], elremifentanilo ejerce como los hipnticos una accin depresi-va sobre los potenciales evocados auditivos precoces.Adems, en los halogenados, la concentracin alveolar mni-ma que garantiza amnesia y ausencia de respuesta a la ordenverbal en el 50 % de los pacientes vara segn el productovoltil [12, 26, 40, 52]. En efecto, est comprendida entre 0,3 y 0,6 delvalor de la CAM con la que el 50 % de los pacientes se mue-

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ven en el momento de la incisin quirrgica. Parecera queuna concentracin de 1 CAM permitira el 100 % de amnesiay prdida de conciencia [50].

Interrupcin del remifentanilo: anticipar e intensificar el tratamiento del dolor postoperatorio inmediato

Conviene extubar y despertar al paciente con una perfusin mnima de remifentanilo?

Se plantean un cierto nmero de cuestiones referentes a lainterrupcin de la perfusin de remifentanilo. Tres estudioshan evaluado la posibilidad de extubar al enfermo con unaperfusin mnima de remifentanilo con disminucin de lavelocidad de perfusin a 0,1 g/kg/min y despus ajustan-do mediante gradaciones de 0,025 g/kg/min de ms o demenos para obtener una analgesia eficaz y una ventilacinespontnea adecuada [3, 62, 75]. A partir del momento en que elpaciente es extubado, se administra morfina en la sala dereanimacin en dosis de 0,05 mg/kg por intravenosa y seinterrumpe la perfusin de remifentanilo 15 minutos des-pus. Esta tcnica no puede recomendarse puesto que pre-senta riesgos de apnea y de rigidez torcica a pesar de unavigilancia muy estrecha (cuadro IV) [3]. Por otra parte, la utili-zacin de remifentanilo en ventilacin espontnea se apartade las reglas de utilizacin definidas por la autorizacin decomercializacin y no puede recomendarse. As, una de lasprecauciones de utilizacin del remifentanilo es interrumpirsu perfusin antes de la extubacin del enfermo, con lo quese obtiene una anticipacin de la analgesia postoperatoria enun enfermo todava intubado y ventilado. Recientemente,un equipo ha descrito un sistema de analgesia controladasobre la concentracin blanco con la finalidad de permitir lautilizacin del remifentanilo en ventilacin espontnea enun paciente consciente, pero esta tcnica de administracintodava est en fase experimental [61].Para definir las condiciones del perodo transitorio, es nece-sario diferenciar dos tipos de situaciones segn que el dolorpostoperatorio sea moderado o intenso.

Ciruga moderadamente dolorosa

Se puede tratar de una colecistectoma laparoscpica, deciruga de trompas por va laparoscpica, de tratamiento deuna hernia inguinal, de ciruga de varices de los miembrosinferiores, de intervenciones mediante artroscopia (menis-cectoma, ciruga con lser). Los mtodos consisten en admi-nistrar propacetamol (2 g) en el peroperatorio y un antiinfla-matorio no esteroide (AINE) (100 mg de ketoprofeno), si noexiste ninguna contraindicacin. El paracetamol y los AINEtambin pueden prescribirse como premedicacin. La nalbu-

fina puede inyectarse tras la interrupcin del remifentanilo.Un estudio reciente [64] ha demostrado la eficacia de dos aso-ciaciones teraputicas, propacetamol (2 g)-nalbufina (20 mg)y propacetamol (2 g)-ketoprofeno (100 mg), administradosen el peroperatorio para el dolor postoperatorio inmediatodespus de ciruga laparoscpica. Tambin puede pedirse al cirujano que infiltre las paredes, elperitoneo o los mesosalpinx con anestsicos locales. En laartroscopia, se recomienda inyectar anestsicos locales even-tualmente asociados con dosis bajas de morfina o de clonidi-na antes de retirar el artroscopio. No se ha evaluado la anti-cipacin de la interrupcin del remifentanilo mediante otrosanalgsicos como el tramadol o el nefopam.

Ciruga dolorosa

En este tipo de ciruga, de 20 a 30 minutos antes del presuntomomento de cese de la perfusin de remifentanilo, se admi-nistra una dosis de morfina comprendida entre 0,1 y 0,2 mg/kgpor va intravenosa y se interrumpe el remifentanilo en la lti-ma maniobra quirrgica dolorosa. Dos estudios [24, 75] han utili-zado la dosis de 0,15 mg/kg de morfina en cirugas generalesy digestivas. Tambin pueden considerarse otros productosdiferentes a la morfina intravenosa. As, puede tratarse de lainyeccin de un morfnico asociado o no con un anestsicolocal en un catter peridural, colocado antes de la ciruga o dela inyeccin de bupivacana en un catter perifrico, en la ciru-ga ortopdica (catter plxico o troncular). Ello es desde luegoparticularmente eficaz para garantizar un despertar sin dolortras el remifentanilo [4].

Consumo de analgsicos tras una anestesia con utilizacindel remifentanilo

Es importante sealar que la utilizacin del remifentanilo seasocia con un consumo ms precoz y en cantidad msimportante de analgsico durante el perodo postoperatorio

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Cuadro III. Concentraciones-blanco ptimas, para la ciruga digestiva, de las asociaciones propofol-morfnico (fentanilo, alfentanilo,sufentanilo, remifentanilo) a fin de garantizar el despertar (definido como la abertura de los ojos) lo ms rpidamente posible segn laduracin de la perfusin [73].

Duracin de la perfusin (min) PPF/FEN PPF/ALF PPF/SUF PPF/RF

15 C (g/ml, ng/ml) 4,5/1,9 4,2/131 4,5/0,2 2,8/7,6Despertar (min) 13 12 13 8




Cuadro IV. Incidencia de la depresin respiratoria que se presen-ta despus de la extubacin de los enfermos que todava recibenuna perfusin mnima (0,05-0,20 g/kg/min) de remifentanilo.

Estudios

Schttler et al [62] Bowdle et al [3] Yarmush et al [75]

n = 116 n = 157 n = 150

Apnea 11 % 29 % 13 %

Rigidez muscular 8 %

C: concentraciones diana ptimas; PPF: propofol; FEN: fentanilo; ALF: alfentanilo; SUF: sufentanilo; RF: remifentanilo.

inmediato [14, 16, 30, 57]. El consumo de morfina es an impor-tante durante la primera hora del postoperatorio de unaciruga dolorosa, a pesar de una dosis alternativa de morfi-na de 0,15 mg/kg [24, 75]. La hiptesis sera el desarrollo deuna tolerancia aguda morfnica que aparecera a partir delos 90 minutos de una perfusin de remifentanilo y que semanifestara al despertar por un sndrome de abstinencia [72].No se recomienda una dosis de morfina de 0,25 mg/kg de-bido a los efectos depresores respiratorios que se han obser-vado en un estudio [24] tras la extubacin y an ms tarde.As, debern llevarse a cabo estudios complementarios paraprecisar mejor las modalidades de alternativa analgsica enlas cirugas muy dolorosas para completar la eficacia de ladosis de 0,15 mg/kg de morfina. Ello se inscribe en el esque-ma general de la analgesia multimodal que combina losmedicamentos con el mecanismo de accin complementa-rio. El propacetamol (2g intravenosos) puede utilizarsecmodamente en el peroperatorio. Puede asociarse a losAINE si no existe ninguna contraindicacin. La asociacinketamina-morfina parece particularmente interesante [47]. Laketamina potencia la accin analgsica de la morfina y pre-viene la tolerancia aguda morfnica [10]. La ketamina en bajas

dosis (bolo nico de 0,15 mg/kg ms o menos asociado conuna perfusin de 1 a 2 g/kg/min) permite disminuir elconsumo de morfina y, en ciertos casos, el dolor provocado. En todos los casos, la morfina se administra graduada en lasala de vigilancia postoperatoria para adaptar la dosis a lasnecesidades inmediatas del enfermo. Cuando ste est sufi-cientemente consciente y cooperante, puede utilizar rpida-mente una PCA (patient controlled analgesia). Si no es posible,se administra morfina por va subcutnea.

Conclusin

El remifentanilo es el morfnico de accin ms corta. Permiteobtener un bloqueo mximo de los estmulos dolorosos perope-ratorios al mismo tiempo que preserva una extubacin precozsin riesgo de apnea secundaria al despertar. Sin embargo, laelevada frecuencia de dolores postoperatorios intensos al des-pertar, a pesar de la anticipacin de su sustitucin por analg-sicos de ms larga duracin que se administran durante la ope-racin, hace que su utilizacin sea difcil, sobre todo, en caso decirugas dolorosas.

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Puntos esenciales El remifentanilo es un morfinomimtico cuyo tiempo de accin tan corto se explica por un metabolismo muy rpido y por las esterasas hsticas no especficas. El metabolismo del remifentanilo es independiente de la edad y de las funciones hepticas y renales. La vida media contextual del remifentanilo es de 3 minutos, cualquiera que sea la duracin de la perfusin y, al cese de esta ltima,el tiempo de descenso del 80 % de la concentracin plasmtica, tras la interrupcin, es de 10 minutos. La constante de transferencia del remifentanilo entre la sangre y el compartimento-efecto es muy corta, comparable a la del alfentanilo. El pico de efecto se obtiene en 1 minuto 30 segundos tras un bolo, a los 20 aos, y en 2 minutos 30 segundos a los 80 aos. El remifentanilo es un potente agonista de los receptores morfnicos . En dosis equipotentes, los efectos farmacodinmicos del remifentanilo son idnticos a los de los otros morfnicos. Tras la interrupcin de la perfusin de remifentanilo, la ventilacin espontnea reaparece al cabo de varios minutos y el paciente es extubable en 10 a 15 minutos, cualquiera que sea la dosis total administrada. Es necesario anticipar la interrupcin del remifentanilo con la administracin de analgsicos de ms larga duracin de accin. En la ciruga moderadamente dolorosa, se recomiendan el paracetamol, el ketoprofeno y la infiltracin de anestsicos locales. En la ciruga dolorosa, pueden proponerse diferentes protocolos de sustitucin, pero algunos tienen que ser evaluados: asociacinmorfina-ketamina y utilizacin de bloqueos perifricos o centrales. El remifentanilo es un nuevo morfinomimtico, agonista de los receptores , cuya originalidad reside en la naturaleza de su metabolismo. Contrariamente a los otros morfnicos, su metabolismo no es heptico. Consiste en una degradacin por esterasas histolgicas no especficas. Este metabolismo es extremadamente rpido y su efecto desaparece muy de prisa, hecho que limita la utilizacin del remifentanilo en perfusin intravenosa continua.

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Bibliografa

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Chauvin M. Rmifentanil. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rser-vs), Anesthsie-Ranimation, f. a. 36-371-A-10, 2000, 8 p.

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ramifentanilo.pdf

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