QUINOLONAS

DOCENTE: Dra. Q.F.DORS YUPANQUI SICCHA.

QUINOLONAS

• Son un grupo de antibióticos de amplio espectro.

• La mayor parte de las quinolonas usadas en la clínica son del grupo de las fluorquinolonas (o fluoroquinolonas), caracterizadas por tener un grupo fluoruro en el anillo central, normalmente en posición 6.

SÍNTESISLas quinolonas obtenidos por síntesis a partir de la

cloroquina, siendo su primer integrante, el ácido nalídíxico (1-8 naftiridina), identificado por Lesher en 1962.

• Se han sintetizado e investigado gran número de quinolonas, buscando incrementar su actividad y espectro de acción y reducir sus efectos adversos.

• Al agregar un átomo de flúor en la molécula básica de las quinolonas, se da lugar a la aparición de las fluoroquinolonas, que presentan una potente actividad antibacteriana. La norfloxacina fue la primera fluoroquinolona comercializada.

ESTRUCTURA QUÍMICALas quinolonas son antibióticos obtenidos por síntesis. El núcleo central de su estructura es el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinoleína. En su estructura básica las FQ se distinguen de su predecesora, el ácido nalidíxico, en agregar 1 (en posición 6) o más átomos de fluor. Con ello aumenta la capacidad de penetración al interior de la célula bacteriana y la afinidad por la girasa.

La diferencia estructural entre las FQ está basada en los cambios hechos en posición 1, 5, 7 y 8. Ello explica la diferente actividad, vida media y toxicidad de los distintos componentes de la familia.

ESTRUCTURA QUÍMICA BÁSICA Las quinolonas poseen una

estructura básica común a todos los elementos de la clase. Exhiben un núcleo aromático bicíclico que puede contener uno o más átomos de nitrógeno, un grupo carbonilo en la posición 4 y un grupo carboxilo en la posición 3 que completa la estructura básica de una quinolona, el ácido 4-quinolín-3-carboxílico (4-quinolona), siendo también conocidas por 4-quinolonas.

4

1

O

2

3

5

6

7

8

COOH

4-oxo-1,4-dihidroquinoleina

N

CLASIFICACIÓN ACTUALUna clasificación más reciente divide a las quinolonas en cuatro generaciones:Primera generación: Ácido nalidíxico y ácido pipemídico.Segunda generación: Norfloxacina, Pefloxacina Ciprofloxacina, ofloxacina, Tercera generación: Lomefloxacina y levofloxacino.Cuarta generación: Gatifloxacina y Moxifloxacina.

Estructura Química

1ra GENERACIÓN:

Molécula precursora Obtenida en el proceso de síntesis de la Cloroquina Espectro reducido Aparición de resistencia

Cloroquina

Acido Nalidíxico

N

CH3

O

Cl

COOH

7-CloroquinolonaPosee actividad antibacteriana

PRIMERA GENERACIÓN

• N en 1: menor actividad• N 6 impide floración:

disminución de la actividad

CINOXACINO

AC.PIPEMIDICO

N

FLUOROQUINOLONAS• 2DA GENERACIÓN Fluor en posición 6 Sustituyente piperazinil o pirrodinil en posición 7 Mayor espectro Escasos efectos

secundario N : etilo, propilo, ciclopropilo Incremento de cadena disminuye activ.Grupo piperazínico en 7

metilpiperazinilAumenta potenciafrente a G(-) y mejora Biodisponibilidad oral

O

N

CH3

F

N

COOH

CH3

O

OFLOXACINO

N

O

COOH

N

NH

F

CIPROFLOXACINO

3RA GENERACIÓN:

• Mayor complejidad estructural

• F adicionales• Cambios en 1,7 y 8 mejora propiedades

farmacocinéticas y espectro• N1: ciclopropilo:mayor

potencia y activ G (-) mejora prop. farmacoc

• Amino o metilo 5: incrementa activ G (+)

• Halógeno aumenta activividad

frente a anaerobios• Metoxi o metilo 8 aumenta

activ G(+)

4TA GENERACIÓN

• Síntesis de nuevos compuestos

• Posición 8: N Gran activ. in vitro e in vivo

• Doble anillo deri.v pirrolidínico aumenta activ. frente a G(+)

FARMACOCINÉTICASe absorben adecuadamente una vez ingeridas . Distribución de manera amplia en los diversos tejidos corporales. Después de ingerir los fármacos, los alimentos no aminoran la absorción, pero pueden prolongar el lapso que media hasta que se alcanzan las concentraciones máximas. La dosis depende de la quinolona administrada.•La biodisponibilidad de las fluoroquinolonas excede de 50 por ciento con todos los medicamentos; con algunos rebasa el 95 por ciento. La vida media plasmática varía de 3 a 5 horas, con el norfloxacino y el ciprofloxacino, hasta 20 horas con la esparfloxacina. El volumen de distribución es grande y las concentraciones en la orina son mayores.

FARMACOCINÉTICA

1. ABSORCIÓN: Fundamentalmente en el tracto digestivo superior (duodeno y en

menor proporción en yeyuno 25% y colon 5%). La absorción es rápida con la obtención del pico plasmático en 1 a 3 horas.

2. METABOLÍSMO Biodisponibilidad: alta, las fluoroquinolonas excede de 50 por ciento con todos los medicamentos; con algunos rebasa el 95 por

ciento. Para la Ciprofloxacina es de 70-85%. Unión proteica: 15-40 % La unión tiene gran influencias en el comportamiento farmacocinética y farmacodinámico, sólo la fracción libre puede acceder a los receptores y ser eficaz.

FARMACOCINÉTICA

4. DISTRIBUCIÓN: amplia en tejidos y fluidos corporales. Alto volumen de distribución: 1,5-4 L/kg. Las concentraciones observadas en orina, riñón, pulmón, tejido prostático, heces, bilis, macrófagos y neutrófilos son mayores que las observadas en suero. Las cifras de estos fármacos en LCR y líquido prostático son menores que las observadas en plasma.

Vida media:Pueden distinguirse tres tipos de quinolonas: · Ciprofloxacina, norfloxacina, enoxacina y ofloxacina tienen vidas medias de 4-5 horas por lo que se recomienda para estas drogas un régimen de administración de dos dosis diarias. · Pefloxacina y fleroxacina tienen vidas medias de 9-12 horas, por ello la administración es una dosis diaria, igual que gatifloxacina y levofloxacina. · Rufloxacina tiene una vida media de 26 horas, por lo que se recomienda después de la primera dosis reducir las siguientes en un 50 % continuando con un régimen de una dosis diaria.

6. ELIMINACIÓN: cuatro mecanismos han sido involucrados , con diferentes grados para cada integrante de la familia que determinarían las características de eliminación de los mismos: .Metabolismo Hepático. Secreción biliar y excreción fecal. Secreción a través de la mucosa colónica· Excreción renal, vía filtración glomerular y secreción tubular.

FARMACOCINÉTICA

MECANISMO DE ACCIÓNINTERRUMPE LA REPRODUCCIÓN BACTERIANA Y

LA REPLICACIÓN del ácido ribonucleico, se necesita que estén separados los dos cordones de la doble hélice del ADN. Sin embargo, todo lo que separe los cordones ocasiona un desenrollado o un super enrollado positivo excesivo del ADN. Este proceso es regulado por la ADN girasa, la cual se encarga de la introducción continua de superespiras negativas, lo que alivia el enrollamiento del ADN.

MECANISMO DE ACCIÓN involucra la interacción de las funciones

carbonilo, carboxilo y flúor con residuos de ácido aspártico, serina y lisina de las enzimas y con los residuos de purina, guanina y magnesio(ii) presentes en el ADN. crean un "cerrojo" a las topoisomerasas, las cuales no pueden efectuar al movimiento (impulsado por ATP) para abrir las hebras de ADN, lo que da al traste con los procesos nucléicos necesarios para la vida de la bacteria.

MECANISMO DE ACCIÓN• BLOQUEA LA ACTIVIDAD DE LA SUBUNIDAD A DE LA ADN GIRASA BACTERIANA (topoisomerasa II).

Tienen una acción bactericida rápida, que es dosis dependiente (en relación con la concentración del antibiótico). Las quinolonas interfieren en la replicación del ADN al bloquear o inhibir las enzimas topoisomerasa II y topoisomerasa IV, enzimas esenciales para la topología del ADN. La ADN girasa es un tipo de topoisomerasa II y uno de los blancos predilectos de las quinolonas para el caso de bacterias Gram-negativas. La ADN topoisomerasa IV, descubierta tiempo después de que se descubrió la ADN girasa, es otro de los objetivos de las quinolonas en el caso de bacterias Gram-positivas, al mismo tiempo de que se han detectado una cantidad de especies bacterianas en las cuales el mecanismo de acción involucra la inhibición de ambas enzimas.2 Ambas enzimas son vitales para la vida de la bacteria en el sentido de que la transcripción, replicación, reparación y almacenamiento del ADN depende indirectamente del buen funcionamiento de dichas enzimas; inhibir estas enzimas da como resultado la aniquilación de la bacteria.

MECANISMO DE ACCIÓN• La ADN topoisomerasa IV, descubierta tiempo

después de que se descubrió la ADN girasa, es otro de los objetivos de las quinolonas en el caso de bacterias Gram-positivas, al mismo tiempo de que se han detectado una cantidad de especies bacterianas en las cuales el mecanismo de acción involucra la inhibición de ambas enzimas. Ambas enzimas son vitales para la vida de la bacteria en el sentido de que la transcripción, replicación, reparación y almacenamiento del ADN depende del buen funcionamiento de dichas enzimas.

MECANISMO DE ACCIÓN• Inhibición de la Enzima DNA girasa bacteriana topoisomerasa II, actúan sobre la subunidad alfa, la cual evita el enrollamiento excesivo de las dos bandas cuando se separan antes de su replicación. • Impiden la reparación de estos cortes provocando elongación anormal de las bacterias.

FARMACODINAMIA• Esencialmente este grupo

de quimioterápicos producen un efecto bactericida.

• Penetran en las bacterias a través de las porinas no afectándoles la integridad de la pared celular.

• Una vez dentro de la célula actúan inhibiendo una enzima que prepara el ADN para la transcripción, la ADN Girasa ( inhibidores de la girasa).

FARMACODINAMIA• Esta enzima esta

compuesta de 4 sub unidades (2 unidades A y 2 B) y es el responsable del enrollamiento de las bandas del ADN.

• Las quinolonas actúan interfiriendo en la síntesis de ADN al bloquear la reacción de superenrrollamiento dependiente del ATP catalizado por la girasa.

FARMACODINAMIA• Presentan un espectro

antibacteriano dirigido principalmente contra las bacterias gram -negativas como:

• Echerichia coli• Klebsiella pneumonicie• Haemophilus influenzae• Pero los nuevos compuestos 4-

quinolonicos actuan tambien frente a bacterias gram-positivas :

• streptococus aureus• streptococus pneumoniae• Mycobacterium tubercolosis

EFECTOS ADVERSOS• GI: náuseas, vómitos, dolor abdominal.• • Reacciones alérgicas con fiebre y

fotosensibilidad.• • SNC: Cefaleas, mareos, alteraciones

visuales, confusión, vértigos, somnolencia.

• • Convulsiones en pacientes con antecedentes.

• • Hipotensión, dolores articulares, alteraciones hematológicas.

EFECTO QUELANTE • Las quinolonas poseen una función carboxilato que por sí

misma posee la capacidad de formar sales con iones metálicos. La presencia de un carbonilo en la posición C3 adyacente al carboxilato hace un efecto quelante en virtud de su carácter extractor de densidad electrónica, lo cual se combina para formar fuertes quelatos metálicos. Los quelatos metálicos con los iones de metales de valencia superior como, por ejemplo, aluminio (III), magnesio (II), calcio (II), hierro (II y III) y cobre (II), usualmente conlleva a la formación de complejos metálicos insolubles en agua que pueden interferir con los niveles óptimos de concentración en sangre de la quinolona. Esto no sólo es inconveniente desde el punto de vista de formulación del fármaco, sino también por la interacción con alimentos (especialmente derivados lácteos), con otros medicamentos (como los antiácidos a base de aluminio y magnesio) y también su interacción con suplementos alimenticios que contengan sales de hierro como fuente de hierro adicional.

EFECTOS ADVERSOS DAÑO TENDINOSO. Se sabe de numerosos casos de rotura espontánea de tendones,

especialmente cuando se usaban conjuntamente con corticoides. La incidencia de este efecto es especialmente rara, con menos de un caso por 10.000 personas/año.

En pacientes que reciben tratamiento con quinolonas se ha observado ruptura de los tendones del hombro, de la mano, del tendón de Aquiles o de otros tendones que requieren intervención quirúrgica o que generan una discapacidad prolongada. Los análisis realizados después de la comercialización señalan que este riesgo puede aumentar en pacientes que están recibiendo un tratamiento concomitante con corticoesteroides, sobre todo si se trata de personas en la tercera edad. El tratamiento con fluoroquinolona debe interrumpirse si el paciente percibe dolor, inflamación o si se rompe un tendón. Los pacientes deberán descansar e interrumpir el ejercicio hasta que se haya descartado el diagnóstico de una tendonitis o de la ruptura de un tendón. puede ocurrir durante o después de un tratamiento con quinolonas.

PREVENCIÓN DE LA QUELACIÓN• El problema de la quelatización puede ser evitado

administrando conjuntamente un medio ácido para así prevenir la formación del carboxilato al favorecer la formación de la forma ácido carboxílico de la función carboxilato. Si tal coadministración es imposible, entonces es necesario asegurarse de que el paciente no coma nada una hora antes o una hora después de la administración del fármaco especialmente productos lácteos e hidóxido de aluminio y magnesio.

Neuropatía periférica• Es un daño nervioso. Se han observado casos

raros de polineuropatía axonal sensorial o sensorial motora que genera parestesias, hipoestesias, disestesia y debilidad en pacientes que consumen quinolonas. A fin de prevenir que se desarrolle un padecimiento irreversible, el tratamiento debe descontinuarse si el paciente experimenta síntomas de neuropatía con dolor, quemazón, hormigueo, adormecimiento y/o debilidad o si se observan déficits en el tacto suave, en la sensibilidad al dolor, a la percepción, temperatura, y de las vibraciones y/o en la fuerza motriz.

CARACTERÍSTICAS DE LAS QUINOLÓNAS

• CARÁCTER ÁCIDO-BASE Aunque la primera generación de quinolonas

contiene un número alto de ejemplos de moléculas enteramente ácidas y de carácter hidrofóbico, el grueso de las quinolonas de importancia clínica usadas en la actualidad poseen un carácter anfotérico que muestran una marcada hidrofilicidad. De esta manera, las nuevas quinolonas poseen mínima solubilidad en disoluciones con pH cercanos o parecidos a los pH neutrales existentes en los tejidos celulares. Estas quinolonas son sales mucho más solubles en los extremos del espectro de acidez

CARÁCTER ANFOTÉRICO DE LA QUINOLONAS

En un medio alcalino, la quinolona tiene una carga negativa que favorece su solubilidad en agua; a medida que se modifica el pH del medio hacia valores más ácidos, se alcanza el punto isoeléctrico de la molécula con dos especies cargadas en equilibrio (mejor conocido como zwitterión).

Esta forma de la molécula se alcanza en valores de pH casi neutros, la cual se encuentra en equilibrio con la forma no cargada de la molécula (la forma que más se logra absorber a los pH neutros en los que se requiere absorber el medicamento).

Éste es un tema de decisiva importancia, ya que se sabe que en los tejidos de mamíferos y en las paredes celulares de las bacterias las quinolonas entran por toma pasiva o atravesando porinas.

BIODISPONIBILIDAD Se puede predecir mediante la medición del coeficiente de partición en condiciones fisiológicas y, aún más, dado de que la quinolona puede formar sales insolubles con disoluciones buffer, particularmente cuando dichos buffer tienen iones multivalentes, entonces se considera la naturaleza del buffer.

Se suministran las quinolonas por medio de inyecciones, se prepara disoluciones ácidas del antibiótico y se suministra vía infusión, para que su integración al torrente sanguíneo sea lenta y evitar, así, un dolor o constricción de canales sanguíneos debido a la posible precipitación de la quinolona.

ESPECTRO BACTERIANO

• Las quinolonas son efectivas contra gran cantidad de gérmenes, entre los cuales se citan: E. coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Campylobacter, Neisseria, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, neumococos, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella, Mycobacterium tuberculosis, Serratia y Moraxella catarrhalis, entre otras.

• Las quinolonas no son efectivas contra los gérmenes anaerobios y puede surgir resistencia al tratamiento, en particular contra Pseudomonas aeruginosa y algunas cepas mutantes de E. coli.

INDICACIONES

• INFECCIONES A LAS VÍAS URINARIAS• PROSTATITIS.• INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL: incluye Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis y Haemophilus ducreyi.• INFECCIONES DEL TUBO DIGESTIVO Y DEL ABDOMEN con los siguientes

gérmenes: E. coli, Shigella, Salmonella, vibrión colérico, diarreaen el paciente con sida y elimina el estado del portador fecal crónico. Es efectiva para tratar episodios de peritonitis en los enfermos renales sometidos a diálisis peritoneal,

• INFECCIONES DE VÍAS RESPIRATORIAS• Tienen poca actividad in vitro contra el Streptococcus pneumoniae y contra

bacterias anaerobias, y es un factor limitante principal del empleo de las quinolonas en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad y en la bronquitis de origen comunitario.

• INFECCIONES DE HUESOS , ARTICULACIONES Y TEJIDOS BLANDOS: – La terapéutica de la osteomielitis crónica obliga a utilizar, durante semanas o meses,

antibióticos que sean efectivos contra cepas de Staphylococcus aureus y contra bacilos gramnegativos. Han ocurrido casos de ineficacia en el tratamiento, por aparición de resistencia en cepas de Staphylococcus aureus, Pseudomona aeruginosa y Serratia marcescens.

INDICACIONES