química orgánica 2º. lecciÓn 18 carbaniones … · los enolatos derivados de aldehídos,...

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 1CARBANIONES EN SÍNTESIS ORGÁNICA

Objetivos

Conocer algunas de las más importantes metodologías para la elaboración de enlaces C-C,

poniendo énfasis en su utilidad sintética y en los problemas derivados del control estereoquímico que debe

hacerse para que en la síntesis de una molécula objetivo poseedora de varios centros quirales, resulte como

un único diastereómero, o en todo caso como una mezcla en la que predomina un diastereómero muy

mayoritariamente. No se efectuará el estudio de las metodologías que pueden usarse para efectuar este

estereocontrol, pero si se pondrá atención en las consecuencias que pueden derivarse de no efectuarse la

síntesis con el estereocontrol necesario.

Se abordará el estudio de las adiciones nucleófilas a compuestos carbonilos (aldehídos, cetonas,

ésteres, etc.), las alquilaciones de enolatos, las adiciones conjugadas (1,4) sobre compuestos carbonílicos

α,β-insaturados, muy particularmente las adiciones de Michael y las condensaciones aldólicas, para

terminar con la anelación de Robinson.

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 21.- Métodos de creación de enlaces sigma C-C

En general, hay dos modos de crear enlaces C-C para efectuar síntesis orgánicas, que se reducen esencialmente a la utilización de una molécula poseedora de un átomo de carbono con buen carácter nucleófilo para hacerlo reaccionar con otra molécula poseedora de un átomo de carbono con buen carácter electrófilo que posea sobre el C electrófilo un buen grupo saliente. Se produce así una reacción heterolítica en la que se crea un enlace C-C entre los dos centros reaccionantes, de manera que el par necesario para la formación del nuevo enlace es aportado por el carbono nucleófilo:

C CC C X X

X = grupo saliente

+

carbono nucleófilo

carbono electrófilo

Creaciónenlace C-C

: -+ :

-

Otra estrategia que puede ser utilizada consiste en hacer reaccionar dos átomos de carbono con carácter radicalario que así comparten sus electrones, de modo que se crea un nuevo enlace C-C entre ellos, pero el par electrónico necesario es suministrado entre ambos carbono, o dicho de otro modo cada carbono aporta un electrón. Es una clásica reacción homolítica y aunque en muchas ocasiones son útiles, en general son menos utilizadas que las anteriores:

C CCC +


Creaciónenlace C-C


..

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 3

Especies poseedoras de un átomo de carbono nucleófilo

C MC....C

O

C

O O..

-N C....

-

M = metal

OrganometálicosCarbanión

-

Enolatos

-

Anión cianuro

;;;

Especies poseedoras de un carbono electrófilo

..C XCNCR

G

C O..

Carbocatión

+

C unido a grupo saliente (X = halógeno, OTs, OMs, etc.) C tipo carbonílico Nitrilos

..

(G = H, R, Ar, OR, etc.)

;;;


O

CH3

H CH2MgBrR -

O

HCH3

R

O - H

HCH3

R

OHH -OH

-:

+

.... : : ..:

EpóxidoAlcóxido Alcohol

SN2

+-

C C GS CC GS:: + +SN2

inversión

-C nucleófilo (carbanión) C electrófilo

Grupo saliente

Enlace C-C creado

-

CuLi C X R C LiX

R - Li CuI R2CuLi LiI

+ +Dialquilcuprato de litio

R2

Haluro de alquilo

+2 +

Dialquilcuprato de litioAlquillitio

Yoduro cuproso

Yodurode litio


N C OC

R

RĆ O

R´

R

CN

C O - H

R´

R

R R´

OH COOH

C

N

Ácidos::-

+ : ....

.. :-AdN

Ácidos..

..

(±)-cianhidrina

KOH acuosa

(±)−α(±)−α(±)−α(±)−α-hidroxiácido

CetonaCianuro potásico

..........

:

:

R R´

OH R´ÓC

R

RĆ O

R´

R

R´´

BrMg - R´´+ :..

.. .. :- HOH

AdN

R´´= H; aldehídosR´´ = Alquilo o Arilo;

Reactivo de Grignard R´= H; alcoholes 2 os

R, R´= alquilo, arilo, alcoholes 3 os racémicos


R R´

OH R´

OC

R

ClC O

Cl

RBrMg - R´

RC

R´

O

R´Cl

-

RC

R´

O

BrMg - R´

( )+- - Alcohol terciario

+

+ :..

.. .. :

-

HOH

AdN

+

:..

SN

Reactivo de Grignard

Cloruro de ácidoCetona Reactivo

de Grignard

:

: :

..

R C N BrMg - R´R R´

NMgBr

R R´

OHOMgBr NH4OH+:

HOH: : :+

Nitrilo Reactivo Grignard Sal de imina Cetona

Bromuro de hidroximagnesio

AdN

+3

....

..

......

::


Los enolatos como fuente de carbono nucleófilo

CR

O

H H

: :

Hidrógenos ácidos pK A = 20 Abstraibles por bases

Los α-H de los aldehídos y cetonas son ácidos débiles (pK A ≅≅≅≅ 20) y pueden ser abstraídos por tratamiento básico con hidróxidos y alcóxidos, aunque en estas reacciones de equilibrio la cantidad de enolato presente es muy pequeña. Cuando se quiere enolizar completamente un aldehído o una cetona se debe utilizar una base fuerte, fundamentalmente LDA, o con más propiedad el diisopropilamiduro de litio, puesto que el ácido conjugado de esta base es la diisopropilamina, una amina secundaria cuyo pKA = 40 es notablemente inferior al del aldehído o cetona de partida, con lo que se consigue que el equilibrio se halle completamente desplazado hacia la derecha.

H H

R´O

R

O pKA= 24-25Éster

H H

R´NR2

OAmida pKA = 30

Li N

LDA = litiodiisopropilamiduro

. .

C

O

R C

H

H

R´

C

O

R CR´

H

CO

CR´

HR

OR

Cetona o Aldehído; pKA = 20; Ácido más débil

+

AlcóxidoBase más débil

..:

Anión Enolato. Dos formas resonantes. Una es un car banión y otra un oxanión. En la forma oxanión, todos los á tomostienen su valencia habitual, su octete completo y la carga sesitúa sobre el átomo más apto para soportarla (el á tomo de oxígeno). No obstante, los enolatos reaccionan habi tualmente a través del átomo de carbono.

..:

+

AlcoholpKA = 16

..

-

..

..:

-

- ..

..:

R -O-H....


C

O

R C

H

H

R´

CO

CR´

HR

Li+

C

O

R CR´

H

- N - (isoPr) 2H

Li+

Li - N - (isoPr) 2

Cetona o AldehídopKA = 40, Ácido más fuerte

+

..:

Base más fuerte

..:

+....

:-

Enolato. Base más débil

Diisopropilamina pKA = 40Ácido más débil

..

-

..

..


Los enolatos derivados de aldehídos, cetonas, ésteres, amidas, etc., pueden formarse de modo completamente análogo utilizando LDA como base, aunque la acidez de un éster es notablemente inferior a la de un aldehído o cetona pues su pKA se halla en torno a 24-25. Las amidas tienen una pKA todavía inferior al de los ésteres (en torno a 30), pero pueden ser enolizadas fácilmente con LDA como base. Es capital utilizar disolventes apróticos y entre los más usados mencionaremos, los éteres particularmente el dimetoxietano también conocido como glime (DME; MeOCH2CH2OMe), el diglime [(CH3OCH2CH2)2], el tetrahidrofurano (THF), el 1,4-dioxano, el dimetilsulfóxido (DMSO y la hexametilfosforotriamida (HMPT; HMPA).

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 10Disolventes mas habituales

OO

O

O

O

S OCH3

CH3

P ON

NCH3 CH3

CH3CH3

NCH3

CH3

O

OO

O

NCCH3

O

SO O

2,2´-Dimetoxi-dietileter Diglime

Tetrahidrofurano (THF)

1,4-dioxa-ciclohexano (1,4-dioxano)

Dimetilsulfóxido (DMSO)

Hexametilfosforotriamida (HMPA) (HMPT)

Oxaciclohexano(tetrahidropirano; THP)

DimetoxietanoMonoglime(DME)

Acetonitrilo

Dietiléter

Sulfolano

;;

;;;

;; ....

....

..

....

:

..

:

..

:

..

:

..

..

..

....

..

..

..

..

..

..

..

..

....

....

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 11TABLA I. Acidez de diversos compuestos orgánicos

5,93-Oxo-butanalCH3COC(HH)CHO

8,92,4-PentanodionaCH3COC(HH)COCH3

9,41-Benzoil-propanonaPh-COC(HH)COCH3

10,7Acetoacetato de etiloCH3CO(CHH)COOCH2CH3

11,8MalononitriloC≡NC(HH)C≡N

13Malonato de dietiloCH3CH2OOCC(HH)COOCH2CH3

17Acetaldehído (Propanal)H - CH2COH

20PropanonaH - CH2CO CH3

25AcetonitriloH - CH2C≡N

25Acetato de etiloH - CH2COOCH2CH3

30N,N-dimetilacetamidaH - CH2CON(CH3)2

pKACompuestoFórmula

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 12Reactividad química de los enolatos

Los enolatos son entidades nucleófilas ambidentadas, es decir, que presentan dos puntos nucleófilos a través de los cuales pueden reaccionar. Uno de ellos es el átomo de C contiguo al carbonilo y otro el O del grupo carbonilo, pero los enolatos de los compuestos alifáticos reaccionan habitualmente a través del átomo de carbono, es decir, se comportan como entidades con carbono nucleófilo, lo que los convierte en reactivos de gran interés en síntesis orgánica, pues frente a una fuente de carbono electrófilo, reaccionan formando enlaces C-C:

RC R´

O

H H

RC

CR´

O

HR

R´

H

O

R´´ X

R CR´

O

H R´´R

R´

H

O

B

R´´

R´´ X

:..

+

..:..-

..:

CarbaniónMás reactivo

OxaniónMenos reactivo

Enolato -

Producto principal Producto muy minoritario

C-alquilación O-alquilación:.. ..

:

-:

O -

-R X

O OH

R

O -R

H

B

O

-R X

X :: ..

.. -

X :: ..

.. -

R

B:

H

HB

C

O

H

: :..

-+

:..

Fenol

Fenolato

OxaniónMás reactivo Carbanión

Menos reactivo

-

Alquil, fenil, éter o-Alquilfenol

:-

::.. -

++

O-Alquilación(mayoritario)

C-Alquilación (minoritario)

Dienona no aromática

+

.... :

: ::

SN2

;

SN2

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 13Los fenolatos constituyen un caso particular de enolatos ambidentados y se diferencian de los enolatos

en que la reacción principal se sitúa sobre el átomo de oxígeno en lugar de sobre el carbono, como ocurre normalmente con los enolatos. La reacción sobre el carbono está desfavorecida porque implica la pérdida de la aromaticidad:

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 14Alquilación en α de compuestos carbonílicos

CX

H H

OH

OH

H C

O

HC

H

O ::.. -

CH

O ::.. -

LDA-THF

+:..

X = halógeno, tosilato

SN2

ciclopentanona

enolato de la ciclopentanona (±)-2-Propil-ciclopentanona

enolato de la ciclopentanona

:..

:

:..

-

O

O

CH3H

OCH3

O

H H

(1) LDA-THF(2)

Fenilacetatode metilo

(±)-2-Fenil-propanoato de metilo

. .::

Me - I. .

: :

. . . .


H

I(2) EtN N(1) LDA-THF

Butanonitrilo2-Etil-butanonitrilo

: :

O

CH3CH3

H

O

CH3

CH3C

CH3

O

Me I

Me IC

H CH3

O

+-( )

I-

I-

+-( )-2-metilciclohexanona

O

CH3

:: 2,6-dimetilciclohexanona [mezcla de meso-cis y -trans)

LDA-THF

+Enolato cinético

Enolato termodinámico

Producto cinético

Producto termodinámico

2,2-dimetilciclohexanona

-..: :

-::

..::

::

+

+SN2

SN2


O

CH3

N

CH3

CH3

CH3

NN

CH3

NCH3

CH3

( )+-

Me2N-NH2

+Hidrazona anti (mayoritaria)

Hidrazona syn (minoritaria)-2-metilciclohexanon

a

N,N-dimetilhidracina

:::: ....

BuLi

CH3

N

CH3

NCH3

H

O

CH3

H

NCH3

CH3

N

CH3

NCH3

CH3

HC

N

CH3 Et I

+-+-( )-(cis) + ( )-(trans)-2,6-dimetilciclohexanona

+THF

Carbanión cinético de la Hidrazona anti (mayoritaria)

(cis + trans)Ácidos, agua

Hidrazona anti (mayoritaria)

:-

::

.. :.. :.. :

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 17Selectividad en la formación del enolato cinético

Li

NCH3

CH3

N

CH3CH3CH2CH2 δδδδ

+-δδδδ

NN

CH3

CH3

CH3

Hidrazona anti (mayoritaria)

::

.. :

Enaminas en lugar de enolatosC-alquilación (mayoritarios)

O

OMe

O

CH3

O

CH3CH3

OCH3

CH3

+-

+- ( )- 2-Metil-ciclopentanona

(1) LDA-THF(2) CH3Br + +

Ciclopentanona

2,2-Dimetil-ciclopentanona

1-Metoxi-ciclopenteno

O-alquilación (muy minoritario)

::::

:

..

:

:

::

2,5-dimetil-ciclopentanona (meso)-cis y ( )-trans


O

NH

N

+ + H2O

Pirrolidina Enamina..

..

: :

..

..

O

E

E+

O

E

E+

CH

N

CH

O

E

N

ciclohexanonaEnolato de la

NH

+-( )-Cetona alquilada

+-( )-Cetona alquilada

Enamina de la ciclohexanona con la pirrolidina

Ácidos, agua

+

+

::-

+

Sal de pirrolidinio

+

Pirrolidina

::

::

..

..

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 19Condensaciones aldólicas cruzadas

La autocondensación de un aldehído como el etanal conduce a un único producto como una mezcla racémica o en el caso del propanal a una mezcla de dos diastereómeros syn y anti, cada uno de los cuales se halla en forma racémica. La condensación entre dos aldehídos (cetonas) diferentes es conocida como condensación aldólica cruzada y conduce a una compleja mezcla de cuatro productos, en la que junto a los dos productos derivados de la autocondensación, aparecen dos nuevos compuestos resultantes de la condensación del enolato de cada uno de los aldehídos con el carbonilo del otro. Es interesante resaltar que en la reacción puede producirse uno o dos centros estereogénicos lo que eleva el número de diastereómeros posibles. Los compuestos con un solo centro se generan como mezclas racémicas y los que presentan dos centros como una de mezcla de diastereómeros syn y anti, cada uno de los cuales se halla como una mezcla racémica:

H

O O

H

OH..

2KOH

*(±)-3-hidroxibutanaletanal (1)

: :: : :;

H

O

H

O

CH3

OH

H

O

CH3

OH

KOH

Propanal(±)-3-Hidroxi-2-metil-pentanal Mezcla de diastereómeros syny anti en forma racémica cada uno

2(2)

+**

::::

..

:.. :::

(3)

syn anti

H

O

H

O

H

OOH

O

H

OHKOH

+

Etanal Propanal

(±)-3-Hidroxi-pentanal

(±)-3-Hidroxi-2-metil-butanal Mezcla de diastereómeros syn y anti en forma racémica

+ +(3)

(4)* **(1) + (2)

::::

::..

: ..: ::....

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 20La situación se simplifica cuando uno de los dos aldehídos no contiene α-H (por ejemplo el

benzaldehído) y se quiere condensar con otro que si lo tiene, como el propanal. En estos casos se producen dos compuestos, uno de ellos resultante de la autocondensación del propanal y otro del enolato del propanal con el benzaldehído. Teniendo en cuenta la estereoquímica, en realidad se producen ocho posibles productos, a saber dos productos de estructura diferente cada uno de los cuales se presenta como una mezcla de diastereómeros syn y anti racémicos:

H

O

Ph

H

OH

O

CH3

OH O

H

OH

PhKOH

(±)-3-Hidroxi-2-metil-pentanal. Mezcla de diastereómerossyn y anti racémicos

+

Propanal

(±)-3-Fenil-3-Hidroxi-2-metil-pentanal. Cruzado.Mezcla de diastereómeros syn y anti racémicos

Benzaldehído

+**

* *

:::

::

..: ..: :::

Es posible efectuar condensaciones aldólicas cruzadas en las que se forme un solo producto llevando a cabo la reacción en condiciones controladas. Se produce la enolización completa del aldehído que deseamos, añadiendo gota a gota el aldehído sobre la base con continua e intensa agitación; una vez formado el enolato se añade el segundo componente lentamente, gota a gota, sobre la solución del enolato. Así, si queremos condensar el enolato de etanal con el propanal para que se genere única y exclusivamente (±±±±)-3-hidroxi-pentanal, debemos enolizar previamente el etanal y añadir sobre esta solución, gota a gota, el propanal:

H

OH

OH

O OH

H

O

H

O+

base

etanal

propanal

(±)-3-hidroxipentanal

;

enolato propanal*

::

::

:: :

..:

..: ..: - - :

Es posible obtener única y exclusivamente el (±)-3-hidroxi-2-metil-butanal como una mezcla de dos diastereómeros syn y anti racémicos, enolizando previamente el propanal y añadiendo gota a gota el etanal sobre la solución que contiene el enolato del propanal:


H

O

H

O

H

OOH

**

H

O

H

O+

base

etanal

propanal

(±)-3-hidroxi-2-metil-butanal.Mezcla de diastereómeros syn y anti racémicos

;

enolato propanal

enolato propanal

:

:

:

::

..

:

..

: .. -

-

:::

H

OH O

H

OH O

H

OH O

H

OH O

racémicos synracémicos anti

; ***

***

**

;;

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 22Condensaciones aldólicas intramolecularesLos compuestos dicarbonílicos, particularmente las dicetonas, pueden sufrir una condensación aldólica intramolecular transformándose en cetonas cíclicas de cinco o seis miembros. Así, una 1,4-dicetona puededar origen a una 2-ciclopentenona por tratamiento con álcalis en caliente y las 1,5-dicetonas dan lugar a 2-ciclohexenonas. Las (1,2) y (1,3)-dicetonas no dan esta reacción porque conducirían a ciclos de 3 y 4 eslabones, respectivamente, y es sabido que los estados de transición de estas reacciones tienen elevadasenergías, debido a las altas tensiones angulares y torsionales que presentan.

R

H

O

RÓ

H

R

H

RÓ

OR

H

RÓH

OR

R´

O

R

H

RÓ

O

OH:....-

OH:....-

R

H

O

RÓ

+ H2O +::

::

HO - H-++H2O

1,4-dicetona

2-ciclopentenona

enolato

aldol(syn y anti racémicos)

aldolato

..

:

:

:

: :: : : : ..

:

:

:.. -

..

..

..

..

..

..:

..-

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 23Las 1,5-dicetonas conducen a 2-ciclohexenonas por condensación aldólica intramolecular:

R

O

OH

R´

R

OH

OH

R´

O

RÓ

R

HH

OH-

..

..:

OH-

..

..:

OH-

..

..:

O

RÓ

R

H

RÓ

R

H

O

R

R´

O

-

+ H2O +

:HO - H

+

: : :

+ H2O

enolato

aldolato

aldol

2-ciclohexenona

1,5-dicetona

:

::

:

..

:..

..

..

..

..

::

:

-

..

::

:

-

..

..

..

: :

..

..


O OO

Ot-Bu

O O

OMe

2-Ciclohexenona 2-Ciclopentenona3-trans-penten- 2-ona 3-Metil-2Z-pentenoato

de t-butilo

Propenoato de metilo

::::::

..

:

..

:

..

:

..

:

;;;;

Compuestos carbonílicos α,β-insaturados: síntesis y reactividad química

O O

Br

O+-( ) -3-bromo-2-pentanona

HOAc-Br 2KOt-Bu / HOt-Bu2-pentanona

2-trans-2-pentenona

:

:::

..

: ::

:

*

Síntesis de compuestos α,β-insaturados

OBr - AcOH

O

Br

O

+- ( )-2-bromo-ciclohexanona

NaOMe - HOMe

ciclohexanona 2-ciclohexenona

. .

:. .

:. . . .

:

. . :


O

OMe

O

OMe

Br

O

OMe

+-( )-2-bromo-2-pentanoato de metilo

KOt-Bu / HOt-Bu

pentanoato de metilo

2-trans-2-pentenoato de metilo

LDA-Br 2..:

..

:

..:

..

:..

:..

:

..

::

*

Reactividad química de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados

R R´

Nu O

R´

ONu

HRR´

O - HNu

HR

R R´

O

R R´

Nu O - H

R´

ONu

HR

Nu

..:

..: :

-

ácidos, agua

ácidos, agua

..:

Adición 1,2

Adición 1,4; Enol intermedio

+

(a)

(b)

Adición 1,4

Adición 1,2

..:

..: :

-::

Aducto racémico

**

*(a)

(b):-

R R´

O

CR´

O

HR

:.. ..

: :-

+

ββββαααα

ββββ

αααα

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 26Los nucleófilos que se comportan como bases fuertes (organometálicos RM, anión hidruro H-,

etc.) dan predominantemente el producto de adición (1,2), mientras que los nucleófilos que se comportan como bases relativamente débiles (anión cianuro -CN, aminas RH2N:, tioles RHS:, aniones haluro X

-, etc.) forman los productos (1,4):

Competición entre las adiciones (1,2) y (1,4)

O

Ph Ph

OHPh

O H OH

+-( )

Adiciones (1,2)(1)PhLi(2) H3O+

fenil, vinil, cetona 1,1-Difenil-1-propenol

(1)LiAlH 4

(2) H3O+

3-trans-Buten-2-ona -3-trans-penten-2-ol

:: ..

:

..

: ..:;

*

O O

CNO

HSCH3..

..

H

O

Ph

NC: :-

NH..

H

N

O

+-( )

OH

Ph

CH3S

+- ( )-3-Ciano-ciclohexanona

+

+

+

2-Ciclohexenona

Metil, vinil, cetona 3-Butenona

(N,N-dietil)-4-amino-2-butanona

Adiciones (1,4)

..

-3-Fenil-3-tiometil-propanal

..

..

:::

:

::::

::::

:

*

3-Fenil-2-trans-propenal

Dietilamina

Anión cianuro

Metiltiol

*

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 27Otro factor a tener en cuenta es el problema estérico y así, cuando el grupo carbonilo está rodeado de

sustituyentes voluminosos y el β-carbono está despejado, predominará la adición (1,4). Si la situación se invierte, la adición (1,2) es la dominante:

Nu :-

Nu:-

C C

OH

H HMe

C C

Oi-Pr

Me t-Bu

Carbonilo muy impedidoAdición dominante (1,4)

Carbono ββββ muy impedidoAdición dominante (1,2)

::::

ββββββββ

Adición de organometálicos a los compuestos carbonílicos α,β-insaturados

Los reactivos de Grignard (RMgX) y los organolitios (RLi, ArLi) con cetonas y ésteres α,β-insaturados dan productos de adición (1,2), pero los organocupratos de litio [R2CuLi] reaccionan predominantemente sobre el carbono β dando productos (1,4):

O

RLi

RMgX

R2CuLi

OH R

O

R

+-

+-( )-1-alquil-2-ciclohexenol

Adición (1,2)

Adición (1,4)

2-ciclohexenona

:..

:

..

:

..:

..

:

*

*

( )-3-alquil-ciclohexanona


R G

O

R G

OH Nu

G

O

R

Nu H

R Nu

O

G

O

R

Nu HG = H (aldehídos), alquilo (R) o arilo (Ar) (cetonas), hidroxilo (OH; ácidos carboxílicos), alcoxi (RO; ésteres), amino (NH2, amidas).

(1) Nu:(2) Ácidos

Adición directa (1,2); aldehídos y cetonas. Principal con nucleófilos que sean bases fuertes.Se forma como una mezcla racémica

Adición conjugada (1,4); aldehídos y cetonasPrincipal con nucleófilosque sean bases fuertes voluminosas, bases débileso carbonilos impedidos. Seforma como una mezcla racémica

(1) Nu:(2) Ácidos

Sustitución en el aciloácidos carboxílicos yderivados. Principal con bases fuertes

+

+Adición conjugada (1,4);ácidos carboxílicos y derivados. Principal conbases fuertes voluminosas o bases débiles. Se forma como una mezcla racémica

*

..:::

..

:

.. :.. :..

:..:

*

*

Resumen de la competición (1,2) frente a (1,4)

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 29 La reacción de Michael

Cuando se efectúa la adición de un enolato sobre un compuesto carbonílico α,β-insaturado se obtiene un compuesto 1,5-dicarbonílico conociéndose el proceso como reacción de Michael:

R´´´

OR´´

R´´´

O O

R R´

R´´R´´

R´´´

O

R R´

OR

O

R´

+

-

cetona αααα,ββββ-insaturada(aceptor de Michael; AM)

compuesto 1,5-dicarbonílico (diastereómeros; mezcla racémica)

enolato intermedio(diastereómeros;mezcla racémica)

-::::::

..:

..: ::::

enolato; (dadorde Michael; DM)

**αααααααα´

αααα ββββ´ αααα

ββββ´ββββ´

αααα´αααα´**

Los enolatos que actúan como dadores de Michael (DM), pueden proceder de una 1,3-dicetona, 1,3-diésteres, β-cetoésteres y cetonitrilos, siendo los más frecuentes aceptores de Michael (AM) los aldehídos y cetonas α,β-insaturados así como los ésteres y amidas α,β-insaturados.

O

O O

O OO

O

OCH3H

O

O

+-+

NaOEt-EtOH

3E-2-pentanonaCetona αααα, ββββ-insaturada (AM)

Malonato de dietilo (ββββ-diéster; DM)

*

..

:

..

:

..

:

..

:

..

: ..:

..

:..

:

..

:..

:1

2 3

( )-2-Etoxicarbonil-3-metil-hexanoato de etilo

H

O O OH

OO

O

+KOH

Propenal(Aldehído αααα,ββββ-insaturado; AM)

2,3-Pentanodiona(β(β(β(β-dicetona) (DM)

:::::::

..

:

:

::45

4-Acetil-5-oxo-hexanal

Las adiciones de compuestos neutros con un heteroátomo actuando como nucleófilo (alcoholes, tioles, aminas, etc.) o de aniones con la carga sobre un heteroátomo (hidróxido, alcóxido, tiolatos, amiduros, etc.) no son estrictamente hablando reacciones de Michael, pero se las conoce como reacciones tipo Michael, al igual que las que ocurren sobre aceptores diferentes de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados tales como nitro y ciano compuestos α,β-insaturados.


NH2

O

O

O O

O

NH2

OO

O

2

3

4*

:

..

: ..:

..

..

..*

1

..+NaOMe- HOMe

2-trans-ButenoamidaAmida αααα, ββββ-insaturada (AM)

Acetoacetato de metilo ββββ-cetoéster (DM)

4-carboxamida-3-metil-2-propanoil-butanoato de metilo(mezcla syn y anti racémicos)

:::..

:..: ..

:

O

OO

NO

O

O

HN *

*

....

:

..

:..:

1

5

3

4+NaOMe- HOMe

2-trans-Pentanoato de metilo Éster αααα, ββββ-insaturado (AM)

3-oxo-butanonitrilo ββββ-cetonitrilo (DM)

4-ciano-3-etil-5-oxo-hexanoato de metilo(mezcla de diastereómerosracémicos)

::::..

:

PhNO2

O O

O OO

O

H

O

O Ph

NO2

+-( )-2-Etoxicarbonil-3-fenil-4-nitro-butanoatode etilo

2-fenil-1-nitro-trans-eteno (Nitrocomp. αααα,ββββ-insaturado (AM)

+NaOEt- EtOH

Malonato de dietilo (ββββ-diéster; DM)

..

:..

:

..

:..

:*..

..

..:

..

:..:

1

2 3

4


NO2

NO2

O

O

+NaOMe-HOMe

metil, vinil, cetona 5-metil-5-nitro-2-hexanona2-nitropropano ::

::2

5

Anelación de Robinson

O

O

MeH O

O

O

+-( )-10-metil-4-decalen- 3,9-diona

+ KOH-EtOH

2-metil-1,3-ciclohexadiona

metil, vinil, cetona

:::

:..

:

..

:

:

:

*

1

2

34

56

7

89

10

O

O

O

O

MeH

OH+


H2O +

-enolato

..

....

:

..:

..

:

..:

..

:

..

:

-

O

O

O O

O

O

enolatometil, vinil, cetona enolato

+

-:

.. -.. ..

..

..

..

..

:

::

::

:*

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 32 O

O O

O

OO-

+ + H2O

enolato

OH-

..

..

:

..

:

..:

..:

..:..

:

..

:

..

..:

**

H - OH

O

OOH

O

O

+-+- ( )-10-metil-4-decalen- 3,9-diona

+

( )-10-metil-5-hidroxi-decalin-3,9-diona (mezclade diastereómeros racémicos)

1

2

3

4

5

67

89

10

1

2

3

4 56

7

8

9

10

::

..:

..

:

..

:

..

:

..: *

* *

OO

O

O

O

O OHO

O

OH-

......

-

enolato aldolato aldol

H - OH

+

..: : :

::

:

::..

...... ..

..:

: :

::-..

..*** * *

(diastereómeros racémicos)

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 33 Utilidad sintética de la Anelación de Robinson

O

H

H

H

OH

O

H

H

H

O

TestosteronaProgesterona

..

..

......

:..

:

*

**

**

*

*

**

** *

O

O

MeH O

O

O

O

OHCLi(a) HC

O

O+-( )-10-metil-4-decalen-

3,9-diona

+- ( )-10-metil-4-decalen-9-etinil-9-hidroxi-3,9-diona

+-( )-10-metil-4, 8-decaladien-9-acetil- 3-ona

+ KOH-EtOH


metil, vinil, cetona

HgSO4-H2SO4

Testosterona

Progesterona

..

..

..

:

..

:..

:

..

:

..

:

..

:

..

:

*

**

*

Cortisona

O

H

H

H

OOH

OOH

Cortisona

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 34 Condensación de Claisen (Se conoce así la reacción entre dos ésteres idénticos en medio alcalino originando un ββββ-cetoéster)

..

..:EtO-

RO

O

C O

O

RHO

R

O

H

..

..:EtO-R

C O

O O

R

C O

O

R RO

O

RO

RO

O

O

RO

O

H R

O

..

..:

+ .. ..EtOH +

-Enolato del éster

EtanolpKA = 16

Éster; pK A = 24

-:

..

..

..: :

..

.. -

ββββ-Cetoéster; pK A = 11

+EtOH+

EtanolpKA = 16

EtóxidoEnolato del ββββ-cetoéster

..:

-

: : : ::::

..

..

..

......

.. ......

..

....

:.

..-

:..

+..

..

......

: :

::

*

..

..:EtO-

OH

O

O

O

CH2 O

O-

:..

..

..:

O

O

CH2O

O

OO

O

O

O

O O

....

:: : :

..:

Acetato de etilo pKA = 24

+ ....

EtOH +

- Enolato delacetato de etilo

EtanolpKA = 16 : :

....

..

..

..

+:-

:..

..

..:

.... -::

EtO....

+

Acetoacetato de etilo

ααααββββ

ββββ-cetoéster

:..

:

..

:..

....

..-

etóxido

etóxido

*


O

O

O

O O

2

(1) NaOEt - HOEt(2) Ácidos

Acetato de etilo Acetoacetato de etilo (75%)(3-oxo-acetato de etilo)

::

..

:..

:

..

:..

:

Condensaciones de Claisen cruzadas

H O

O

O O

O

OO

O

O

O

O

Formato de metilo Carbonato de dietilo Oxalato de dimetilo Benzoato de metilo

..:

..

:..:

..

:..

:

..

:

..

:..

:

..

:..

:....

;;;

En una condensación de Claisen cruzada, si uno de los ésteres carece de α-H (formatos, carbonatos, oxalatos, benzoatos, etc.), actúa en la reacción como electrófilo (reacciona por su grupo carbonilo), mientras que el que posee α-H actúa como generador del componente enolato comportándose como nucleófilo (reacciona por el carbono αααα). A continuación, mostramos ejemplos de condensaciones de Claisen cruzadas entre el acetoacetato de etilo (que suministra la fuente de enolato) y los ésteres anteriormente representados carentes de α-H que actúan a través de su grupo carbonilo. Es posible asimismo, efectuar condensaciones aldólicas cruzadas entre ésteres y cetonas, en las que al ser más ácidas, las cetonas actúan como fuente de enolato, mientras que los ésteres reaccionan a través de su grupo carbonilo, es decir, como electrófilos.


O

O

H O

O

H O

O O

(1) NaOMe - HOMe(2) Ácidos


O

O

O O

O

O O

O O

O

OO

O

O

O


OO

O O

O

O

O

O

O

Ph


OPh

O O

+

Carbonato de dietilo

Oxalato de dimetilo

Benzoato de metilo

+ MeOH

+ + MeOH

+ + MeOH

+ + MeOH

3-oxo-propanoato de metiloFormato de metilo

Acetato de metilo

Acetato de metilo

Acetato de metilo

Acetato de metilo

Malonato de dimetilo

2-oxo-butanodioato de metilo

2-Benzoil-acetato de metilo

Enolato Electrófilo

..

:

..

:

..

:

..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:

..

:

..

:..

:..

:..

:

..

:

..:.. :

..

:

..

:

..

:

..

:

..:

..

..

..

....:.. :

Producto

O

O

O

Ph

O

Ph

O

MeOH

(1) NaOMe - HOMe(2) Ácidos+

Propanona Benzoato de metilo Benzoilpropanona

::::::

..

:..

:

+..

..

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 37Creación de enlaces C-C usando compuestos β-dicarbonílicosSíntesis malónica

OO

O O

H H

OO

O O

R H

OHOH

O O

R H

ROH

O

CO2

(1) NaOEt - HOEt(2) R - X

Malonato de dietiloMalonato de dietilo monoalquilado

H3O+ - calor

Ácido malónicomonoalquilado; inestable

Ácido acéticomonosustituido

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

*

*

+

ROHOR´

O

H H

RO C OR´

O

H

:

+: :

: ....

..

.. -+

..

..Alcóxido Éster; pK A = 24 Alcohol; pK A = 16

Enolato del éster

-....

..

..

RO:.... -

R - O - R´´R´´ X

Alcóxido

+ +-

Éter..

..::

..X..

SN2

OEt- :....

OH

R X

O C O

O O

H

O C O

O O

H

O O

O O

R H

O O

O O

R H OH OH

O O

R H

O O

O O

H H

Ácido malónico monoalquilado inestable

Malonato de dietilo; pK A = 13

+ +Enolato del malonato de dietilo

+SN2

Etanol; pK A = 16

+(X = Cl, Br, I; OMs, OTs)

Malonato de dietilo alquilado

H3O+, calor

Malonato de dietilo alquilado

+ 2Etanol

::::..

..

......

-

::::..

..

......

-

::::

..

......

::::

..

...... ::::

..

......

::::

..

...... ..

..HOEt

::....X

-

..

..*

*

*


OHO

OH

O

HR OH

OR

H

O C

O

H

CO2R

OH

O

Endiol

Dióxido de carbono

+ Ácido acéticomonosustituido

Dióxido de carbono

....

..

:

..

:..:

..:..:

..

:..:

..:..

:


O O

O O

H H O O

O O

HR

O O

O O

R´ROH OH

O O

R´R

CO2

R

R´OH

O

H

(1) NaOEt - HOEt(2) R´ - X


H3O+ - calor

+

Malonato de dietilo Alquilmalonato de dietilo

Dialquilmalonato de etilo

Ácido dialquilmalónicoÁcido acético disustituido

SN2

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:

..

:..

:..

:

..

:..

:

..

:..:

..

:..

:

..

:..:

SN2

*

**

*

Síntesis malónica de derivados mono y di-sustituidos del ácido acético

OH OH

O O

R R´

OO

OOH

H

R R´R´

HO

OH

R

CO2 OHR´

O

HR+

Malonato dialquilado Forma enólica Forma ceto

..

..

.. :

.. :

..:

..:

..

:..

:

..

:..

:

..

..

::

..

..*

**

Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 40 Síntesis malónica de ácidos carboxílicos cíclicos

O O

O O

H H

CO2

O O

O O

Br

H

CO O

O O

Br

O O

O O

OH OH

O O

COOH

Br :..:..-

(1) NaOEt - HOEt(2) BrCH2(CH2)2CH2Br

H3O+ - calor

+

Malonato de dietilo

(1) NaOEt - HOEt

..- SN2

Ciclobutilmalonato de dietilo

Ácido ciclobutancarboxílico

..

.. :

..

:..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

....:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:..

:

..

:

+

..

SN2

*

:

..

..

SÍNTESIS MALÓNICA

RX(EtOCO)2CHR

R´X

(EtOCO)2CRR´

(EtOCO)2HC-

O

OEtEtO

O-

RCH2COOH

RCHR´COOH

BrBrBr Br

NaEtO

H COOH

NaEtO

H

COOH

RCOCH2COOH

RCOCl

R´X

RCOCHR´COOH

RCOCH2CH2COOH

RCOCH2R´ CO2

RCOCH2CH3CO2 RCOCH3 CO2

Ácidos, calorÁcidos, calor

Ácidos, calor

Ácidos, calor

Ácidos, calor

Ácidos, calor Ácido acético disustituido

Ácido ciclopropan- carboxílico

Ácido ciclobutan- carboxílico

Ácidos, calor

+Cetona

+ +

Ácidos

(a) RCOX(b) Ácidos

Ácido acéticomonosustituido

Etilcetona

(a) RCOCH2X(b) Ácidos

ββββ-cetoácidos

Metilcetona

ββββ-cetoácido Enolato del malonato de dietilo

*

**

*


Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 42 Síntesis acetoacética

O

O O

H HO

O O

R H

R

O

H H

O

O O

R R´

R

O

R´ H

(1) NaOEt - HOEt(2) R´ - X

H3O+ - calor

Acetoacetato de dietilo; pK A = 11


Éster alquilado

Propanona monosustituida

Éster dialquiladoH3O+ - calor

Propanona disustituida

(SN2)

::

::::

..

:

..

:

..

:..

:

..

:..

:

::::

(SN2)

CH3 CH3

O

O

O O

Propanona Acetoacetato de etilo

PropanonaEtoxicarbonilo (éster)::::

..

:..

:


O

O O

HHC O

O O

HO

O

H

O

OEt

EtOH

Acetoacetato de etilo

+..

:..

: : : Enolato

Forma carbaniónica Forma alcóxido

..-

::

..

..:: ..

: :::

..

..

--

..:

..

+

R X

RC O

O O

H

C O

O O

H

X:....:

-Forma carbaniónica del enolato

+ SN2::

....

::..

-

::

..

..::

.. :..

+*

OO

O

H

R HH

HO

R

O

OC

CO2R

O

H HForma enol

++

Forma ceto

propanona sustituida:..

:..

:

..:

..

:..

:..

: :


Dicetonasββββ -

O O

OEtR R´

OO

OEt

-

R - X

RCOClO O

OEtH COR

racémico

XCH2COCH3

R

O O

CH2COCH3

O O

OEtH

O O

OHH R

racémicoR

O

O

Dicetonas-γγγγ

Acidos diluidos

O O

OEtH R

RX

R´Xracémico

R´

O

R

BrBr

Basemoles2

RCO

EtOOC

RCO

O

R

H H

Ácidos, calor

Ácidos, calor

Ácidos, calor

Ácidos, calor

Propanonamonosustituida

Propanonadisustituida

Ácidos, calor

Enolato del acetoacetato de etilo

Alquil. ciclopropil cetona

*

*

**

*

*

* *

*

SÍNTESIS ACETOACÉTICA

química orgánica 2º. lecciÓn 18 carbaniones … · los enolatos derivados de aldehídos,...

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