psfarma - resumen tema 1.2

Psicofarmacologa Tema 1.2 (tema 5) Agentes antipsicticos

PSICOFARMACOLOGA 9

T1.2 (T5) AGENTES ANTIPSICTICOS

ANTIPSICTICOS CONVENCIONALES

En los primeros ensayos clnicos, estos antipsicticos mostraron provocar neurolepsis, una exagerada lentitud o ausencia de movimientos, as como una conducta indiferente en animales de laboratorio. Al descubrir este efecto frecuente de los primeros antipsicticos, se los denomin tambin neurolpti-cos.

Los antipsicticos convencionales, tambin llamados tpicos o de primera generacin, comparten la propiedad farmacolgica de ser antagonistas D2, lo cual es responsable de su eficacia antipsictica, pero adems tambin de sus muchos efectos secundarios.

Los efectos teraputicos de los antipsicticos convencionales son debidos hipotticamente al bloqueo de los receptores D2, especficamente en la va mesolmbica de la DA ocasionando una reduccin de su hiperactividad (lo cual se postula como causa de los sntomas positivos de la esquizofrenia). El problema aqu surge debido a que al tratar de bloquear un nmero adecuado de receptores D2 en la va mesolmbica dopaminrgica para reprimir los sntomas positivos, se bloquean si-multneamente el mismo nmero de receptores D2 por todo el cerebro, provocndose efec-tos secundarios no deseados.

Neurolepsis

Se cree que los receptores D2 de la va mesolmbica no slo median los sntomas positivos de la psico-sis, sino tambin el sistema normal de recompensa del cerebro (en lo que el ncleo accumbens tiene una relevancia capital). As, si los receptores D2 son bloqueados, no slo se reducirn los sntomas positivos, sino que pueden verse afectados tambin los mecanismos de recompensa, provocando apata, anhedonia, falta de motivacin y un inters reducido por actividades de ocio e interaccin so-cial.

Adems, los antipsicticos tambin bloquean los receptores D2 en la va dopaminrgica mesocortical, donde ya puede existir un dficit de DA, pudiendo ocasionar o empeorar los sntomas negativos y cog-nitivos.

Los antipsicticos pueden producir una alteracin conductual que se conoce como sndrome deficitario inducido por neurolpticos, cuyos sntomas son muy parecidos a los negativos pro-ducidos por la propia esquizofrenia.

Sntomas Extrapiramidales (SEP) y Disquinesia Tarda

Cuando un nmero sustancial de receptores D2 son bloqueados en la va dopaminrgica nigroestria-tal, se producen trastornos del movimiento que pueden parecer muy similares a los de la enfermedad de Parkinson (parkinsonismo inducido por medicacin).

Como la va nigroestriatal forma parte del SN extrapiramidal, los efectos secundarios asociados al blo-queo de receptores D2 tambin reciben el nombre de sntomas extrapiramidales o SEP.

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Si los receptores D2 de esta va son bloqueados de forma crnica, puede producirse un trastorno hiperquinsico del movimiento conocido como disquinesia tarda, que ocasiona movimientos faciales y linguales caractersticos, protusiones linguales, y movimientos faciales y de los miembros rpidos, espasmdicos o coreiformes.

As, la disquinesia tarda se produce por la administracin a largo plazo de antipsicticos con-vencionales, y se cree mediada por cambios en los receptores D2 de la va dopaminrgica ni-groestriatal. Se supone que estos receptores llegan a ser supersensibles y ven incrementado su nmero como respuesta al bloqueo inducido por los frmacos.

Aparicin/evolucin de la disquinesia tarda

Aproximadamente un 5% de los pacientes que siguen tratamiento con antipsicticos convenciona-les desarrollan disquinesia tarda el primer ao; un 25% en el caso de sujetos ancianos.

Si el bloqueo de los receptores D2 se retira lo suficientemente pronto, la disquinesia puede remitir. Sin embargo, despus de mucho tiempo de tratamiento, aunque se emplee de forma discontinua, los receptores D2 pierden la capacidad de volver a la normalidad, lo que lleva a una disquinesia tarda irreversible, la cual permanece independientemente de que los antipsicticos sean o no administrados.

Elevacin de la Prolactina

Los receptores D2 en la va dopaminrgica tuberoinfundibular tambin son bloqueados por los anti-psicticos convencionales, haciendo que la concentracin plasmtica de prolactina aumente (hiperpro-lactinemia), lo que se asocia a galactorrea y amenorrea, y no tan claramente con disfuncin sexual y aumento de peso.

Otras Propiedades Farmacolgicas de los Medicamentos Antipsicticos

Adems de bloquear los receptores D2 en todas las vas dopaminrgicas, los antipsicticos convencio-nales tienen otras importantes propiedades farmacolgicas. Una de ellas es el bloqueo de los recepto-res colinrgicos muscarnicos M1, lo que puede tener como efectos secundarios estreimiento, reten-cin urinaria, visin borrosa, sequedad bucal, somnolencia y disfuncin cognitiva.

Existe una relacin inversa entre el grado de bloqueo colinrgico y los efectos secundarios ex-trapiramidales. Propiedades anticolinrgicas dbiles/fuertes relacionan con mayores/menores sntomas extrapiramidales, respectivamente.

Otras propiedades no deseadas de estos antipsicticos son el bloqueo de los receptores de histamina H1, que causa ganancia de peso y somnolencia, y el bloqueo de los receptores 1-adrenrgicos, que causa problemas cardiovasculares y tambin somnolencia.

Perfil de efectos secundarios de los antipsicticos

Los antipsicticos convencionales difieren en su capacidad para bloquear los distintos receptores a los que afectan; es por ello que difieren tambin en sus perfiles de efectos secundarios incluso aunque no difieran en sus perfiles de efectos teraputicos.


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ANTIPSICTICOS ATPICOS

Los antipsicticos atpicos (o de segunda generacin) tienen acciones antipsicticas equivalentes a los convencionales, pero sntomas extrapiramidales reducidos y menor hiperprolactinemia.

Desde una perspectiva farmacolgica, los antipsicticos atpicos pueden definirse como antagonistas dopaminrgicos serotoninrgicos; un antagonismo del receptor de serotonina 5HT2A acompaa al antagonismo de D2.

Sntesis de la serotonina y terminacin de la accin

La sntesis de setoronina, 5-hidroxitriptamina o 5HT, comienza cuando el aminocido triptfano es transportado desde el plasma al cerebro para servir como precursor. Dos enzimas convierten el triptfano en 5HT: la TRY-OH (triptfano hidroxilasa), que lo convierte en 5HTP (5-hidroxi-triptfano), y la AAADC (amino cida decarboxilasa aromtica), que convierte la 5HTP en 5HT.

La 5HT es cargada en vesculas sinpticas por el transportador vesicular de monoaminas VMAT2.

La accin de la 5HT es finalizada por las enzimas MAO A y B (monoaminoxidasa A y B) fuera de la neurona, y por la MAO B dentro de la neurona. Existe tambin un transportador de serotonina (SERT) especfico de sta y que termina su accin expulsndola de las sinapsis, de vuelta a la neuro-na presinptica.

Receptores 5HT2A

Todos los receptores 5HT2A son postsinpticos y se localizan en diversas regiones cerebrales. De estos receptores, los localizados en las neuronas piramidales corticales, son excitatorios, lo que puede re-forzar la liberacin de Glu.

El Glu regula la liberacin posterior de DA. As, la estimulacin/bloqueo de los receptores 5HT2A puede tambin influir en ello. Los receptores 5HTA1 corticales tambin regulan la liberacin posterior de DA.

Por otro lado, la estimulacin de 5HT2A en las neuronas corticales piramidales, hipotticamente blo-quea la liberacin de DA posterior en el estriado. Esto lo hace mediante la estimulacin de la liberacin de Glu en el tallo cerebral, que a su vez activa la liberacin de GABA inhibitorio.

El antagonismo 5HT2A en las neuronas corticales piramidales por un antipsictico atpico inter-fiere con la accin de freno de la 5HT sobre la liberacin de DA (se reduce la liberacin de Glu, por lo que no se activa la liberacin de GABA inhibitorio). Puede decirse que el antagonismo 5HT2A en el crtex hipotticamente estimula la liberacin posterior de DA en el estriado; esto debera, en teora, mitigar los SEP.

Los receptores 5HT2A tericamente tambin regulan la liberacin de DA desde las neuronas dopa-minrgicas del nigroestriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas cerebrales. La estimu-lacin del receptor 5HT2A por la 5HT en cualquier extremo de las neuronas de la sustancia nigra, hipotticamente, bloquea la liberacin de DA en el estriado.

El antagonismo del receptor 5HT2A por un antipsictico atpico en estas mismas zonas, hipot-ticamente estimula la posterior liberacin de dopamina en el estriado, lo que debera mitigar tambin los SEP.


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SEP reducidos

Si la nica accin de los antipsicticos atpicos fuera el antagonismo de los receptores D2 (como ocurre con los antipsicticos convencionales), se produciran SEP en el momento en que la ocupa-cin de estos receptores alcanzara el 80%.

Sin embargo, la segunda propiedad de los antipsicticos atpicos, bloquear los receptores 5HT2A, produce un aumento en la liberacin de DA (al no inhibirse por accin de la 5HT). El resultado del aumento de los niveles de DA se traduce en una competencia con los antagonistas por los recepto-res de D2 en el estriado, reducindose el bloqueo de estos receptores al 60% aproximadamente, suficiente para eliminar los SEP.

Hiperprolactinemia baja

La DA inhibe la liberacin de prolactina a travs de la estimulacin de los receptores D2; la 5HT, en cambio, promueve su liberacin a travs de la estimulacin de los receptores 5HT2A.

En el caso de un antipsictico convencional, al no inhibirse la produccin de prolactina por culpa del antagonismo de los receptores D2, pero mantenerse la activacin de los 5HT2A, los niveles de pro-lactina aumentan. En el caso de los antipsicticos atpicos, aunque tambin hay antagonismo de los receptores D2, simultneamente se inhiben los receptores 5HT2A, por lo que la 5HT no puede seguir estimulando la produccin de prolactina y tiende a mitigarse la hiperprolactinemia.

!!!! En la prctica no todos los antagonistas de serotonina-dopamina reducen la secrecin de prolactina en la misma medida; de hecho algunos no la reducen en absoluto.

A pesar de la estimulacin de la liberacin de DA de los antipsicticos atpicos por su efecto antagonista sobre los receptores 5HT2A, este hecho no anula su efecto antipsictico. Aparentemente la accin de estos frmacos es diferente segn la zona del cerebro, presumiblemente por diferencias regionales en la forma en que los receptores 5HT2A pueden ejercer o no control sobre la liberacin de DA.

Agonismo parcial 5HT1A

La estimulacin del receptor 5HT1A en el crtex hipotticamente estimula la posterior liberacin de dopamina en el estriado, reduciendo la liberacin de Glu en el tallo cerebral, no logrndose as activar la liberacin de GABA inhibitorio en las neuronas dopaminrgicas de esta zona. Las neuronas dopa-minrgicas quedan desinhibidas, al igual que mediante un antagonista 5HT2A, lo que tericamente mitiga los SEP.

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Los receptores 5HT1A pueden ser post y presinpticos (el nico tipo de receptor presinptico somato-dendrtico de 5HT es 5HT1A). Cuando un receptor 5HT1A presinptico de una neurona serotoninrgica detecta 5HT, se activa una funcin de autorreceptor que causa un enlentecimiento del flujo del impul-so neuronal y una reduccin de la liberacin de 5HT.

La regulacin a la baja y la desensibilizacin de estos autorreceptores 5HT1A somatodendrti-cos presinpticos se consideran determinantes para las acciones antidepresivas de los frma-cos que bloquean la recaptacin de serotonina.

Los receptores pre y postsinpticos 5HT1A trabajan juntos para reforzar la liberacin de dopamina en el estriado; cuando ambos son estimulados por ciertos antipsicticos atpicos, los SEP son tericamente mitigados.

Agonistas parciales de receptor 5HT1A entre los antipsicticos atpicos

Algunos antipsicticos atpicos (no todos) tienen propiedades agonistas parciales de receptor 5HT1A; entre ellos, el aripiprazol, el brexipipazol y la caripracina, tienen acciones de agonismo parcial de 5HT1A ms potentes que su antagonismo 5HT2A y similares a sus acciones de antago-nismo D2.

Las acciones de agonista parcial de 5HT1A clnicamente relevantes en potencia estn presentes en unas pocas pinas (especialmente clozapina y quetiapina) y algunas donas (lurasidona, iloperidona y ziprasidona).

Receptores 5HT1B/D

Hay otro tipo de receptor serotoninrgico presinptico: el 5HT1B/D, que se sita en los terminales axnicos. La ocupacin serotoninrgica de este receptor ocasiona un bloqueo de la liberacin de 5HT. A la contra, los medicamentos que bloquean este receptor favorecen la liberacin de 5HT, lo que po-dra permitir acciones antidepresivas.

Receptores 5HT2C

Los receptores 5HT2C son postsinpticos y regulan la liberacin de dopamina y norepinefrina (o nora-drenalina NA). La estimulacin de estos receptores es un acercamiento experimental a un antipsic-tico novedoso que suprime la liberacin de dopamina, pero ms desde la va mesolmbica que desde la nigroestriatal, presentando un excelente perfil preclnico: un antipsictico sin SEP.

La estimulacin de receptores 5HT2C tambin se ha propuesto como estrategia experimental para el tratamiento de la obesidad, ya que ha dado lugar a prdida de peso en estudios preclnicos y clnicos.

El bloqueo de receptores 5HT2C estimula la liberacin de dopamina y norepinefrina en el CPF, tiene acciones procognitivas y tambin acciones antidepresivas (esto en ensayos con animales).

Algunos antipsicticos atpicos tienen potentes propiedades de antagonistas 5HT2C, especial-mente las pinas.

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Receptores 5HT3

Los receptores 5HT3 son postsinpticos y regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas re-as cerebrales, las cuales, a su vez, regulan la liberacin de diferentes neurotransmisores. Los recepto-res 5HT3 participan en el vmito de procedencia central y posiblemente tambin en las nuseas. Los receptores 5HT3 perifricos del intestino regulan la motilidad intestinal.

El bloqueo de los receptores 5HT3 en la zona de activacin quimiorreceptora del tallo cerebral es una estrategia teraputica para paliar las nuseas y vmitos provocados por la quimioterapia. El bloqueo de estos receptores en las interneuronas GABA incrementa la liberacin de 5HT, DA, norepinefrina, ACh e histamina en el crtex, con efectos procognitivos y antidepresivos.

Receptores 5HT6

Los receptores 5HT6 son postsinpticos y podran ser reguladores clave de la liberacin de ACh y de los procesos cognitivos.

El bloqueo de estos receptores mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos con animales. Los anta-gonistas 5HT6 han sido propuestos como nuevos agentes procognitivos para los sntomas cognitivos de esquizofrenia cuando se aaden a un antipsictico atpico.

Receptores 5HT7

Los receptores 5HT7 son postsinptivos y son importantes reguladores de la liberacin de 5HT.

Cuando son bloqueados, la liberacin de 5HT queda desinhibida, especialmente cuando el antagonis-mo 5HT7 es combinado con inhibicin de la recaptacin de 5HT.

Agonismo parcial D2 (DPA)

Una tercera propiedad que puede hacer que un antipsictico sea atpico es el agonismo parcial D2 (DPA). Estos agentes pueden estabilizar la neurotransmisin dopaminrgica en un estado entre el an-tagonismo silencioso y la plena estimulacin. Los antagonistas parciales de DA (DPAs) tericamente se unen al receptor D2 de una forma menos antagnica que los antipsicticos convencionales, y menos estimulante que un estimulante en s o la propia DA; un antagonista parcial se une de una forma in-termedia, con acciones antipsicticas, pero sin SEP.

Slo es necesaria una cantidad mnima de transduccin de seal a travs de los receptores D2 en el es-triado para que un agonista parcial D2 evite los SEP. As, un grado muy bajo de propiedad de agonista parcial puede tener una serie de consecuencias clnicas muy diferentes en comparacin con un receptor D2 totalmente silencioso y completamente bloqueado.

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VNCULOS ENTRE LAS PROPIEDADES DE UNIN ANTIPSICTICAS Y LAS ACCIONES CLNICAS

Acciones Antidepresivas en la Depresin Bipolar y Unipolar

Los antipsicticos atpicos tambin tienen acciones antidepresivas solos y en combinacin con otros antidepresivos.

No parece probable que el antagonismo D2 o 5HT2A sean los mecanismos responsables de es-to, puesto que los agentes que manifiestan exclusivamente esas propiedades no son antide-presivos efectivos; adems, los antipsicticos con acciones antidepresivas suelen funcionar as a dosis menores de las necesarias para obtener acciones antipsicticas.

No hay dos antipsicticos atpicos con las mismas propiedades de unin, lo que probablemente abunde en el hecho de que todos tengan propiedades clnicas diferenciadas.

Adems de las numerosas propiedades de unin a receptor, otros mecanismos vinculados con accio-nes antidepresivas que son compartidos por diversos antipsicticos atpicos incluyen: la inhibicin de la recaptacin de 5HT y/o norepinefrina (quetiapina, ziprasidona, zotepina), y el antagonismo alfa-2 (to-das las pinas y las donas, aripiprazol).

Acciones Antimaniacas

Todos los antipsicticos son efectivos para la mana psictica, pero los antipsicticos atpicos parecen presentar una eficacia superior para la mana no psictica, lo que encaja con la hiptesis de que el mecanismo subyacente es el antagonismo/agonismo parcial D2 combinado con antagonismo 5HT2A.

No obstante, hay evidencia de que los agentes con agonismo parcial D2 y agonismo parcial 5HT1A ms potente que el antagonismo 5HT2A, son tambin efectivos para la mana; de ello se deduce que las acciones de agonismo/antagonismo parcial 5HT1A podran contribuir a la eficacia antimaniaca.

Acciones Ansiolticas

Algunos estudios apuntan a una cierta eficacia de diversos antipsicticos atpicos para el trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y como refuerzo para otros agentes en otros trastornos de ansiedad. Tambin se han empleado en el trastorno de estrs postraumtico (TEPT).

Es posible que las propiedades antihistamnicas y anticolinrgicas sedativas de algunos de es-tos agentes sean tranquilizadores en algunos pacientes y responsables de la accin ansioltica.

Acciones Hipntico-Sedantes y Sedantes

Segn el tratamiento y el momento en que aparezca la sedacin, puede considerase positiva/deseada o lo contrario. As, en tratamientos a corto plazo, la sedacin puede ser un efecto deseado ya que puede ser necesario actuar sobre la agresividad, sobre la agitacin o para inducir el sueo; en trata-mientos a largo plazo, en cambio, la reduccin de la activacin, la sedacin y la somnolencia pueden dar lugar a deficiencia cognitiva, comprometindose los resultados funcionales.

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El bloqueo de uno o ms de los siguientes receptores es, tericamente, responsable de la sedacin; los frmacos que combinan acciones potentes en todos ellos son los ms sedantes:

1. Receptores muscarnico-colinrgicos M1; destacan por su efecto las pinas clozapina, quetiapi-na y olanzapina; el resto de antipsicticos atpicos no tienen unin (o es mnima) sobre M1.

2. Receptores histamnicos H1; mayor potencia de accin antihistamnica para clozapina, quetia-pina, olanzapina e iloperidona; lurasidona sin efecto en H1.

3. Receptores adrenrgicos 1; todos los antipsicticos atpicos tienen por lo menos una poten-cia de unin moderada a los receptores 1; los ms potentes en cuanto a su unin a D2 son clozapina, quetiapina, risperidona e iloperidona.

PROPIEDADES FARMACOLGICAS DE ANTIPSICTICOS CONCRETOS

Las pinas

Clozapina _________________________________________________________________________

La clozapina es un antagonista 5HT2A-D2 (ASD1) considerado como el antipsictico atpico prototpico; posee adems uno de los perfiles farmacolgicos ms complejos de todos los anti-psicticos atpicos.

La clozapina es el antipsictico atpico ms reconocido como particularmente efectivo cuando otros agentes antipsicticos fallan. Tambin tiene un lugar particular en el tratamiento de la agresividad y la violencia en pacientes psicticos. Adems, pue-de reducir la gravedad de la disquinesia tarda (especialmente en intervalos de tratamiento a largo plazo).

Este antipsictico es con el nico con el que se ha observado una reduccin del riesgo de suicidio en la esquizofrenia, aunque tambin es el nico con el que se asocia un mayor riesgo de desarrollar una complicacin grave, ocasionalmente fatal (0,5-2% de los pacientes): la agranulocitosis2.

La clozapina, a pesar de tener la mayor eficacia, es tambin la que posee los mayores efectos secunda-rios de todos los antipsicticos atpicos: sedacin, salivacin excesiva, convulsiones, riesgo incremen-tado de miocarditis y ganancia de peso; adems, posiblemente tenga el mayor riesgo cardiometablico de entre todos los antipsicticos (junto con la olanzapina).

A causa del riesgo de sus efectos secundarios, la clozapina no es considerada una primera opcin de tra-tamiento; su empleo tiende a limitarse a situaciones en las que otros antipsicticos no tienen xito.

1 ASD Antagonista Serotonina-Dopamina

2 Disminucin aguda o crnica del nmero de neutrfilos (glbulos blancos fagocitarios).

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Olanzapina _______________________________________________________________________

La olanzapina tiene una estructura qumica similar a la de la clozapina, y es tambin un ASD; no obstante, es ms potente y tiene varias caractersticas farmacolgicas y clnicas diferen-ciadoras.

La olanzapina es atpica porque generalmente no causa SEP, incluso a dosis altas.

Este frmaco carece de las propiedades sedantes extremas de la clozapina, pero s puede tener efectos sedantes en algunos pacientes debido a su antagonismo M1, H1 y 1; tampoco suele aumentar los niveles de prolactina. S se asocia de forma con-sistente a ganancia de peso, y es el antipsictico con mayor riesgo cardiometablico dado que aumenta de forma impor-tante los triglicridos en ayunas, y la resistencia a la insulina.

La olanzapina no slo mejora el humor en la esquizofrenia, sino tambin en el trastorno bipolar y en la depresin resistente a tratamiento; esto especialmente cuando se combina con antidepresivos como la fluoxetina.

Quetiapina ________________________________________________________________________

Tambin tiene una estructura similar a la clozapina y es un ASD, aunque tiene varias propiedades farmacolgicas dife-renciadoras, especialmente a diferentes dosis y con diferen-tes formulaciones orales.

Las acciones farmacolgicas netas de la quetiapina se deben a las acciones combinadas de su metabolito activo, la nor-quetiapina, que tiene propiedades nicas respecto a la que-tiapina como la inhibicin del transportador de norepinefrina NET (es decir, inhibicin de la recaptacin), antagonismo 5HT7, 5HT2C y 2, y agonismo parcial de 5HT1A.

Al margen de la formulacin y de la dosis, la quetiapina es muy atpica dado que no causa prcticamente ningn SEP a ninguna dosis, ni elevacin de prolactina.

La quetiapina puede provocar aumento de peso, aumentar los niveles de triglicridos en ayunas y la resistencia a la insulina; todo ello sobre todo en dosis moderadas-altas.

Ver efectos segn dosis y formulacin pgs. 185 a 188


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Asenapina ________________________________________________________________________

La asenapina tiene una estructura qumica relacionada con la mirtazapina (un antidepresivo), con la que comparte antago-nismo 5HT2A, 5HT2C, H1 y 2. Esto, unido a informes clnicos puntuales, hacen suponer un efecto antidepresivo de la ase-napina. adems, la asenapina tambin tiene acciones antago-nistas D2 y acciones sobre varios subtipos de receptores sero-toninrgicos.

La asenapina se administra fundamentalmente de forma sub-lingual.

Este frmaco puede ser sedante, especialmente en la primera dosificacin, pero no tiene una alta propensin a SEP o al au-mento de peso ni la dislipemia.

Las propiedades de unin y accin sobre monoaminas de la asenapina en modelos preclnicos sugieren una terica utilidad para sntomas negativos de la esquizofrenia.

Zotepina __________________________________________________________________________

La zotepina tiene una estructura qumica relacionada con la clozapina, pero con ciertas propiedades farmacolgicas dife-renciadoras.

Aunque normalmente es clasificado como antipsictico atpi-co, se han observado ciertos SEP, como elevacin de la prolac-tina. Se asocia tambin a un mayor riesgo de convulsiones, aumento de peso y sedacin; probablemente tambin a un mayor riesgo de resistencia a la insulina, dislipemia y diabetes.

La zotepina es un antagonista 5HT2C, 5HT7 y 2, un dbil ago-nista parcial 5HT1A, y un dbil inhibidor de la recaptacin de norepinefrina mediante NET.


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Las donas

Risperidona _______________________________________________________________________

La risperidona tiene propiedades de antipsictico atpico, espe-cialmente a dosis menores; a dosis ms altas pueden darse SEP. No obstante, s aumenta los niveles de prolactina (incluso a dosis bajas). Tambin aade un riesgo moderado de aumento de peso y dislipemia.

La risperidona est aprobada para el tratamiento de la irritabili-dad relacionada con el trastorno autista en nios y adolescentes (5-16 aos), incluyendo sntomas de agresividad, autolesin deli-berada, rabietas y cambios bruscos de humor, para el trastorno bipolar (10-17 aos) y para la esquizofrenia (13-17 aos).

Paliperidona ______________________________________________________________________

La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona y es un antipsictico atpico con antagonismo 5HT2A y D2.

A diferencia de la risperidona, la paliperidona no es metabolizada hepticamente; su eliminacin es a travs de la orina, por lo que tiene menos interacciones farmacocinticas. Se diferencia tam-bin en que su forma oral presenta una formulacin de liberacin prolongada, lo que modifica algunas de sus caractersticas clnicas respecto a la risperidona; entre ellas, la eliminacin de algunos de los efectos secundarios asociados a esta ltima relacionados pre-sumiblemente con su rpida absorcin.

La paliperidona tiende a ser ms tolerable, producir menos sedacin, menos ortostasis y menos SEP. Por otro lado, puede producir aumento de peso, resistencia a la insulina, diabetes y elevaciones de prolactina en plasma.

Ziprasidona _______________________________________________________________________

La ziprasidona es otro antipsictico atpico con un novedoso perfil farmacolgico. Como diferencia ms caracterstica destaca su esca-sa/nula propensin al aumento de peso y su escasa asociacin con la dislipemia y la resistencia a la insulina.

La ziprasidona tiene varias propiedades farmacolgicas que apun-tan a que podra tener acciones antidepresivas, incluyendo antago-nismo 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D y 2, agonismo parcial 5HT1A, y un dbil bloqueo de la recaptacin de 5HT y NA.


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Iloperidona ________________________________________________________________________

Las propiedades clnicas ms distintivas de la iloperidona incluyen un muy bajo nivel de SEP, de dislipemia, y un nivel de aumento de peso moderado. Su propiedad farmacolgica ms destacada es su potente antagonismo 1.

Su baja incidencia de SEP podra deberse en parte a su alta afini-dad a los receptores 5HT2A, y ms an a 1 (la iloperidona tiene las potencias ms altas de antagonismo 1 respecto a antagonis-mo D2 de todo los antipsicticos atpicos).

La iloperidona tambin tiene acciones moderadas de antagonista 2, 5HT1B/D y 5HT7, y de agonista parcial de 5HT1A, lo que sugie-re potenciales efectos antidepresivos.

Lurasidona ________________________________________________________________________

La lurasidona presenta alta afinidad a receptores 5HT7 y 5HT2A, mo-derada a 5HT1A y 2, y mnima a H1 y M1.

Es un antipsictico efectivo generalmente sin sedacin, con poco o ningn aumento de peso ni dislipemia. Pueden darse SEP moderados, pero esto se reduce si el frmaco se administra por la noche.

Ensayos clnicos muestran una slida eficacia antidepresiva en depre-sin bipolar. Esto podra explicarse por el antagonismo 5HT7 de la lurasidona.


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Dos pips y un rip

Aripiprazol ________________________________________________________________________

Este agente es un agonista parcial del receptor D2, debido a lo cual es un antipsictico atpico con SEP reducidos e hiperprolacti-nemia, a pesar de no tener propiedades antagonistas 5HT2A a mayor afinidad que a D2.

El aripiprazol es efectivo en el tratamiento de la esquizofrenia y la mana, y tambin est aprobado para su uso en diversos grupos de nios y adolescentes: esquizofrenia (13+ aos), mana agu-da/mixta (10+ aos), e irritabilidad relacionada con autismo (6-17 aos).

El aripiprazol generalmente no es sedante, y tiene escasa o nula propensin al aumento de peso; tam-poco tiene una asociacin significativa con la dislipemia, la elevacin de triglicridos en ayunas o la resistencia a la insulina.

Est aprobado como antidepresivo de refuerzo para SSRIs/SNRIs en el trastorno depresivo mayor resis-tente al tratamiento, y se suele usar tambin en la depresin bipolar.

El aripiprazol puede tener a veces acciones de agonista dopaminrgico, como ser activante en algunos pacientes, causando una agitacin media en lugar de efectos tranquilizantes y antipsicticos, adems de nuseas y ocasionalmente vmitos. Adems, a veces altas dosis no son suficientemente eficaces en ciertos pacientes; de hecho, en algunos casos, las dosis superiores a cierto punto dejan de ser efectivas o incluso lo son menos que dosis menores.

Brexiprazol ________________________________________________________________________

Relacionado qumicamente con el aripiprazol, el brexipra-zol se diferencia farmacolgicamente de aquel en varios aspectos: es ms antagonista D2, tiene un antagonismo parcial 5HT2A, agonismo parcial 5HT1A, y un antagonismo 1 ms potente que su agonismo parcial D2. Esto terica-mente explicara por qu tiene SEP ms reducido que el aripiprazol, a pesar de su mayor antagonismo D2.

Su caractersticas sugieren tambin acciones antidepresi-vas.


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Caripracina _______________________________________________________________________

La caripracina es otro agonista parcial D2 con acciones poten-ciales para la esquizofrenia, la mana bipolar aguda, la depre-sin bipolar y la depresin resistente al tratamiento.

Al igual que brexiprazol, es ms antagonista D2 que el aripi-prazol.

En teora, dosis altas seran preferibles para la mana y la es-quizofrenia, y dosis bajas para la depresin.

La caripracina ha mostrado una baja incidencia de SEP, y pocos problemas de aumento de peso o metablicos.

Los Otros

Sulpirida __________________________________________________________________________

Relacionado y anterior a la amisulpirida, la sulpirida se desarroll como antipsictico convencional.

Aunque generalmente causa SEP y elevacin de la prolactina en su dosis de administracin habitual, podra ser activante y tener eficacia sobre los sntomas negativos de la esquizofrenia y sobre la depresin a bajas dosis, donde tiene preferencia por D3.

Este agente, aunque agonista parcial D2, probablemente tenga propie-dades farmacolgicas muy cercanas a las de un antagonista silencioso, funcionando slo como agonista parcial a bajas dosis y como antagonis-ta D2 ms convencional a dosis ms altas.

Amisulpirida _______________________________________________________________________

Hay indicios clnicos de que la amisulpirida no es slo un antipsicti-co atpico, sino que tiene sus propiedades debido a que es un ago-nista parcial muy cercano al extremo antagonista del espectro D2.

La amisulpirida muestra una baja propensin a SEP, que no se expli-ca por su afinidad a receptores 5HT2A o 5HT1A, dado que no es apreciable. Tambin se observa mejora de los sntomas negativos de la esquizofrenia, particularmente a bajas dosis.

Este agente puede producir prolongacin del QTc dosis-dependiente, y elevacin de la prolactina.


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Sertindol _________________________________________________________________________

Antipsictico atpico con propiedades antagonistas 5HT2A-D2. Retirado por asociarse con un mayor riesgo cardaco y una potencial prolongacin del QT, y reintroducido poste-riormente en algunos pases como un agente de segunda lnea.

El sertindol puede ser til para algunos pacientes en los que otros antipsicticos han fracasado y que pueden disponer de una monitorizacin estrecha de su estado cardaco e inter-acciones farmacolgicas.

Perospirona _______________________________________________________________________

La perospirona es un antipsictico atpico con propiedades de antagonista 5HT2A y D2. Sus acciones de agonista par-cial de 5HT1A podran contribuir a su eficacia.

Su relacin con el aumento de peso, la dislipemia, resis-tencia a la insulina y la diabetes an no est bien investi-gada.


PSICOFARMACOLOGA 24

ANTIPSICTICOS EN LA PRCTICA CLNICA

La prescripcin de los antipsicticos en la prctica clnica puede ser muy diferente de su estudio en ensayos clnicos. Los efectos clnicos medidos en los ensayos pueden no ser los mejores indicadores del rango de posibles respuestas clnicas en un paciente individual. Incluso las dosis ptimas emplea-das en la prctica clnica no son las sugeridas por las dosis ptimas utilizadas en los ensayos.

Cambio de Antipsicticos

El cambio de antipsicticos ha demostrado ser problemtico para muchos pacientes; puede aparecer agitacin, activacin, insomnio, psicosis de rebote y efectos de abstinencia, entre otros, y especial-mente rebote anticolinrgico si el cambio es brusco.

Los mejores resultados en el cambio de medicacin consisten en cruzar los ajustes a lo largo de varios das o semanas.

Es importante completar la transicin cuando se cambia de un medicamento a otro mediante un proce-so de cruce.

El cambio entre dos agentes con una farmacologa similar normalmente es ms sencillo, ms rpido y con complicaciones mnimas que entre dos tipos diferentes.

P.e. al cambiar de una pina a una dona, suele ser conveniente detener la pina lentamente para permitir que el paciente se readapte a la abstinencia del bloque de los receptores colinrgicos, histamnicos y 1. En concreto, cuando se interrumpe la administracin de clozapina, se debe detener muy lentamente, durante cuatro o ms semanas, para minimizar las posibilidades de psicosis de rebote y efectos anticolinrgicos de rebote.

Cuando se cambia de una dona a una pina, generalmente es mejor ajustar al alza la pina du-rante dos semanas o ms, aunque generalmente se puede detener la dona en tan solo una semana.

Cambio a y desde aripiprazol

Cuando se hace un cambio a aripiprazol desde una pina, en muchos pacientes se recomienda co-menzar con una dosis media en lugar de baja, mientras se dejan dos semanas para ajustar la pina, debido a que el aripiprazol sustituye al primer frmaco en el receptor D2 inmediatamente, permi-tiendo que alcanzar la dosis teraputica del segundo rpidamente (3-7 das). Si el cambio es desde una dona, tambin puede ser til iniciar con una dosis media y aumentar rpidamente durante 3-7 das. En el caso de las donas, stas pueden ajustarse en una semana de-bido a que tienen una menor probabilidad de provocar abstinencia anticolinrgica o antihistamni-ca.

En el caso de una cambio a una pina desde el aripiprazol, puede plantearse la retirada inmediata de este ltimo, mientras se comienza con una dosis media de la pina, ajustada al alza durante dos semanas. Cuando se trata del cambio a una dona, el proceder es idntico salvo que aqu el ajuste al alza dura una semana.

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PSICOFARMACOLOGA 25

Resistencia al Tratamiento y Violencia

Cuando el tratamiento con antipsicticos no funciona, hablamos de psicosis resistente al tratamiento, la cual suele caracterizarse por delirios, alucinaciones y trastornos del pensamiento (sntomas predo-minantemente positivos).

Las directrices de tratamiento sugieren el uso de clozapina en este punto, aunque tambin puede no funcionar, o no ser viable su empleo por motivos mdicos o negativa del paciente.

Si el problema consiste en sntomas agresivos, hostilidad, impulsividad e incluso violencia, en casos de no respuesta a las dosis estndar de los antipsicticos indicados e incluso de la clozapina, son prcticas habituales la dosificacin alta, el empleo concomitante de dos antipsicticos o el refuerzo de un anti-psictico con un estabilizador del humor.

Esto se justifica atendiendo al hecho de que la violencia vinculada con la conducta psictica puede estar causada por una ocupacin inadecuada de los receptores D2 por un fallo farmaco-cintico (el frmaco no es adecuadamente absorbido o es metabolizado en exceso).

Aunque algunos pacientes tiene fallos farmacocinticos, muchos tienen fallos farmacodinmicos, es de-cir, no logran respuestas clnicas adecuadas a pesar de alcanzar un 60% o ms de ocupacin estriatal D2.

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agresividad/violencia instrumental - sociopata

agresividad/violencia psictica

agresividad/violencia psictica

agresividad/violencia afectiva

? >> 60% Ocupacin D2 estriatal


estabilizadores del humor

Tratamientos conductuales, aislamiento, encarcelamiento

agresividad/violencia instrumental - sociopata


Psicofarmacologa Tema 1.2 (tema 5) Agentes antipsicticos. Anexo farmacolgico

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Frmaco Uniones ms

potentes Indicaciones Caractersticas + Caractersticas Presentacin

Clozapina H1

1 5HT2B M1

No es un antipsictico de pri-mera lnea. Utilizacin cuando fallan otros antipsicticos Sofoco de la violencia y la agresividad. Prevencin de suicidios

Despertar ocasional

riesgo de suicidio en la es-quizofrenia

gravedad disquinesia tarda No disquinesia No hiperprolactinemia

riesgo de agranulocitosis, convulsiones, ganancia de peso, y cardiometablico (ele-vacin triglicridos, resistencia a la insulina)

sedacin Salivacin excesiva

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Olanzapina H1 5HT2A

+ 15 mg/da + 40 mg/da Mejora humor en esquizofre-nia, trastorno bipolar y depre-sin resistente al tratamiento Uso en situaciones de urgencia

potencia que la clozapina sedacin que la clozapina Generalmente no SEP

Generalmente no prolactina.

Ganancia de peso

riesgo cardiometablico Bucodispensable Inyeccin intramuscular Depot intramuscular

Quetiapina H1 (norquetiapina)

1

50 mg (hipntico) 300 mg (antidepresivo) 800 mg (antipsictico)

Inhibicin NET Prcticamente no SEP a ningu-na dosis

Aumento de peso, triglicridos en ayunas y resistencia a la insulina en dosis medias/altas.

Formulacin IR y XR

Asenapina 5HT2C 5HT2A 5HT7 D4 5HT6

Slo se han demostrado ac-ciones antipsicticas y antima-niacas Posibles propiedades antide-presivas

propensin de SEP, al au-mento de peso y a la dislipe-mia

Hipoestesia oral Posible sedacin

Administracin sublingual

Zotepina 5HT2A H1 5HT2C 5HT6

2B 1 5HT7

Potenciales efectos antidepre-sivos Posible eficacia sobre snto-mas del humor

--- Ciertos SEP

prolactina riesgo de convulsiones Aumento de peso Sedacin Prolongacin intervalo QTc

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Frmaco Uniones ms


Risperidona 5HT2A

1 5HT7

2C

Utilizacin en la esquizofrenia y la mana bipolar a dosis mo-deradas. Tratamiento de la irritabilidad relacionada con el trastorno autista en nios y adolescen-tes (5-16 aos), el trastorno bipolar (10-17 aos) y la esqui-zofrenia (13-17 aos)

SEP reducidos a dosis bajas SEP a dosis altas

prolactina Riesgo moderado de aumento de peso y dislipemia

Depot inyectable Comprimidos bucodispen-sables Formulacin lquida

Paliperidona (9-hidroxi-risperidona)

5HT2A 5HT7

6 mg como dosis de inicio 9-12 mg la segunda semana

interacciones farmacocinti-cas que la risperidona Ms tolerable

sedacin ortostasis SEP

Posibilidad de aumento de peso, resistencia a la insulina y diabetes; Elevacin de prolactina

Formulacin depot oral Inyectable de accin pro-longada

Ziprasidona 5HT2A 5HT1B

Administracin 2 veces al da conjuntamente con alimento (>500 kcal) Posibles acciones antidepresi-vas

Escasa/nula propensin al aumento de peso, dislipemia, elevacin de triglicridos o resistencia a la insulina No prolongacin del QTc

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Iloperidona 1 (++++)

Preferiblemente dosificacin lenta

SEP dislipemia Aumento de peso moderado

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Lurasidona D4 5HT7

Antipsictico efectivo en dosis de 40 mg; ciertos casos re-quieren hasta 160 mg

absorcin junto con comida (>500 kcal)

Generalmente no sedacin Poco/ningn aumento de peso ni dislipemia

eficacia antidepresiva en depresin bipolar

SEP moderados (reducen si la administracin es en la noche)

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Aripiprazol 5HT2B (agonista parcial D2)

Efectivo en el tratamiento de la esquizofrenia y la mana. Aprobado como antidepresivo de refuerzo.

SEP reducidos Poca/ninguna sedacin

propensin aumento peso Poca/nula asociacin con alte-raciones cardiometablicas

Hiperprolactinemia Puede ser activante en algu-nos pacientes y causar agita-cin, nuseas y vmito. Posible acatisia

Formulacin intramuscular Comprimidos Formulacin lquida Inyectable depot


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Frmaco Uniones ms


Brexpiprazol 5HT1A Posibles acciones antipsicti-cas, antimaniacas y antidepre-sivas similares al aripiprazol. Posible tratamiento para la agitacin y la psicosis en la demencia

SEP reducidos y rara acatisia en relacin al aripiprazol Tolerabilidad ms favorable

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Caripracina D3 5HT2B

Esquizofrenia, mana bipolar aguda, depresin bipolar y depresin resistente al trata-miento

Identificados pocos problemas de aumento de peso o me-tablicos.

SEP

--- Depot oral semanal, quin-cenal e incluso mensual

Sulpirida D3 D4 D2

--- Puede ser activante y tener eficacia sobre los sntomas negativos, y sobre la depre-sin, a bajas dosis (preferencia por D3)

SEP y prolactina en su dosis habitual.

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Amisulpirida D3 D2

--- SEP Mejora de los sntomas nega-tivos (princip. a bajas dosis)

Posible elevacin del QTc dosis-dependiente

prolactina

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Sertindol 5HT2A Retirado por sus efectos se-cundarios. En algunos pases reintroducido como agente de segunda lnea

--- riesgo cardaco Potencial prolongacin QT

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Perospirona D4 D2 5HT2A

En investigacin En investigacin En investigacin ---

psfarma - resumen tema 1.2

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