protocolo de vigilancia epidemiológica, prevención, diagnóstico y

Protocolo de vigilancia epidemiológica, prevención, diagnóstico y manejo sobre

la infección por el virus Zika en mujeres embarazadas

Gerencia de Prevención MédicaHospital Central Sur de Alta Especialidad

Dr. Marco Antonio Navarrete Prida

Subdirector de Servicios de Salud

Dr. Arturo Mata Pérez

Gerente de Prevención Médica

Dr. Felipe Vélazquez Canchola

Gerente de Servicios Médicos

Dr. Héctor Gerardo Aguirre Gas

Gerente de Normalización y Calidad

de los Servicios de Salud

Dr. Fernando Rogelio Espinosa López

Subgerente de Promoción de la Salud

Dra. Nora Izaguirre Díaz

Subgerente de Asistencia Médica

Dra. Lucila Guevara Navarrete

Jefa del Departamento de Salud Materno Infantil

Lic. Hugo Alberto García Fernández

Jefe del Departamento de Promoción de la Salud

Dr. Octavio Ayala Montiel

Jefe del Departamento de Medicina Preventiva

Dr. Carlos Piazzini Guerrero

Secretario Técnico de la Gerencia de Prevencíón Médica

Dra. Gabriela Peregrino Rodríguez

Especialista en Epidemiología

CDMX FEBRERO, 2016.

Subdirección de Servicios de Saludde Petróleos Mexicanos

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PREVENCIÓN MÉDICA FOMENTO A LA SALUDENSAYOS O ARTÍCULOS

Dra. Ana Elena Limón Rojas

Directora

Dr. Andrés Lupian Sánchez

Subdirector Médico

Dr. José Andrés Hernández Denis

Jefe del Servicio de Ginecología y Obstetricia

Dra. Juana Inés Navarrete

Especialista en Genética HCSAE

Dr. Guillermo Hideo Wakida Kuzunoki

Jefe del Servicio de Pediatría

Dr. Raúl Alvarado Partida

Jefe del Servicio de Medicina Preventiva

Hospital Central Sur de Alta Especialidad

Dr. Omar Hernández Flores

Médico Adscrito al Servicio de Gineco-obstetricia

Dra. Ana Lucía Martínez Cermeño

Médica Adscrita al Servicio de Gineco-obstetricia

Dr. Maro Miranda Hernández


Dr. Carlos Alfaro Miranda


Dr. Álvaro Flores Aguilera

Adscrito al Servicio de Gineco-obstetricia

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Protocolo de vigilancia epidemiológica, prevención diagnóstico y manejo sobre la infección por el virus Zika en mujeres embarazadas.

La infección por el virus Zika es una enfermedad febril emergente, causada por el virus del mismo nombre que es transmitido a través de la picadura de mosquitos hembra del género Aedes, fue aislado por primera vez en monos Rhesus del bosque de Zika (Uganda) en el año de 1947; la infección en humanos se demostró inicialmente por estudios serológicos en Uganda y Tanzania en 1952 y se logró aislar el virus a partir de muestras humanas en Nigeria en 1968.(1)

En febrero 2014 el Ministerio de Chile, confirmó el primer caso autóctono en las Américas, en febrero del 2015 el Ministerio de Salud de Brasil comenta un incremento inusual de casos de microcefalia en el estado de Pernambuco detectando 141 casos en menos de un año, siendo su incidencia anual de 10 casos.2 A través de la técnica reacción de la cadena de polimerasa a tiempo real (RT-PCR) por sus siglas en inglés se ha confirmado la presencia del genoma de virus Zika, en fluido amniótico de dos embarazadas de Paraíba, cuyos fetos presentaban microcefalia de acuerdo a la ultrasonografía prenatal.3 Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron y validaron por inmunohistoquímica el aislamiento del virus Zika en tejido y sangre de un recién nacido fallecido y portador de microcefalia confirmado por Brasil en enero de 2016. Un estudio reciente realizado por Fiocruz-Paraná confirmó por histoquímica la presencia del virus en placenta.4 Otros gobiernos estaduales informaron una situación similar, razón por la cual el Ministerio de Salud de Brasil declara una emergencia nacional de salud pública. En octubre del 2015 Colombia documenta en el estado de Bolívar la transmisión autóctona de virus Zika y actualmente 26 de 36 entidades registran circulación del virus.

La Organización Panamericana de la Salud (OPS) ha emitido desde el 7 de mayo de 2015 a la fecha, diferentes alertas epidemiológicas y dos actualizaciones epidemiológicas, siendo de 2015 a enero de 2016, 20 los países y territorios que han confirmado circulación autóctona de virus Zika en las Américas, entre ellos México, reportando al igual que Colombia en el mes de octubre de 2015 los dos primeros casos confirmados a virus Zika por el Instituto de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos (InDRE).

El último reporte emitido por la Dirección General de Epidemiología (DGE) confirman 65 casos autócto-

Introducciónnos distribuidos en 9 estados de la república mexicana correspondiendo el 53.8% de los casos al estado de Chiapas, 32.2% Oaxaca, 6.1% Nuevo León y el 1.5% a los estados de Guerrero, Jalisco, Sinaloa, Veracruz y Yucatán respectivamente. figura 1

Se ha centralizado información relevante sobre el tema y actualización epidemiológica que puede ser consultada en el sitio Web de la DGE (http://www.epidemiologia.salud.gob.mx/dgae/avisos/Zika.html).

Ante la introducción de este nuevo virus en Méxi-co y su posible asociación con microcefalia y otras anomalías, se presenta este protocolo con considera-ciones de vigilancia epidemiológica, prevención, diag-nóstico y manejo sobre la infección del virus Zika en mujeres embarazadas para todas las unidades médi-cas de Petróleos Mexicanos.

ESTADO CONFIRMADOS

CHIAPAS 88

GUERRERO 7

JALISCO 2

MICHOACÁN 1

NAYARIT 1

NUEVO LEÓN 4

OAXACA 75

SINALOA 1

TABASCO 1

VERACRUZ 2

YUCATÁN 1

TOTAL 183

Casos autóctonos confirmados de infección por virus Zika.

México 2015-2016* semana epidemiológica No. 11

hasta 25 /03/2016

Casos autóctonos confirmados de infección por virus Zika

en mujeres embarazadas México 2015-2016*

semana epidemiológica No. 11

hasta 25 /03/2016

ESTADO CONFIRMADOS

CHIAPAS 30

OAXACA 10

VERACRUZ 2

TOTAL 42

Figura 1.- Tomada de actualización epidemiológica de la DGE.http://www.epidemiologia.salud.gob.mx/doctos/avisos/2016/Zika/DGE_Zika_CASOS_SEM05_2016.pdf

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Objetivo del documento

Brindar a todo el personal de salud que asiste a mujeres embarazadas, información actualizada basada en las mejores prácticas médicas disponibles para prevenir, diagnosticar e iniciar tratamiento y seguimiento epidemiológico de manera oportuna a toda mujer gestante con sospecha de infección por virus Zika.

La información que se presenta en este documento, podrá ser modificada en caso de aparecer nueva evi-dencia sobre los efectos y consecuencias de la infec-ción por virus Zika en embarazadas y recién nacidos.

Prevención de la infección por virus Zika

Las medidas de prevención que se deben de llevar a cabo en una mujer embarazada son exactamente igual a de la población general y deben priorizarse dadas las consecuencias de esta infección para las gestantes, por lo que el médico de primer contacto o tratante debe de dar a conocer y promover en toda paciente y familiares las siguientes recomendaciones:

Medidas sobre el ambiente:

Se encuentran destinadas a la reducción de la densidad del vector como: Control

larvario, fumigación espacial, intra y extradomiciliaria, saneamiento ambiental, control

entomológico, etc.

Protección personal:

Medidas que reduzcan al mínimo contacto del vector con los pacientes infectados a través

del uso de pabellones pero particularmente recomendar a las embarazadas:

• Cubrir su piel con camisa de manga larga, uso de pantalones y calcetines

• Uso de mosquiteros en ventanas impregnados de insecticida o no

• Uso de pabellón para dormir

• Usar repelentes recomendados (** DEET, Picaridina o Icaridina)

• Buscar y destruir los criaderos de mosquitos y eliminarlos del domicilio

Debe evitarse el contacto del paciente infectado con el virus Zika con mosquitos, al menos

durante la primera semana de la enfermedad (fase virémica), para lo cual aplican las

medidas de protección personal descritas previamente.

Aislamiento de pacientes:

**Estos repelentes al momento son los que cuentan con los mayores niveles de seguridad para su uso

durante el embarazo y lactancia.

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Vigilancia epidemiológica de la infección por virus Zika durante el embarazo

No se han documentado diferencias clínicas entre las mujeres embarazadas y el resto de la población, por lo cual de acuerdo a los lineamientos estandari-zados para la vigilancia epidemiológica y diagnóstico

Caso probable por infección de virus Zika

Toda embarazada con cuadro febril agudo (37.2°C y 38°C) más la presencia de exantema maculopapular pruriginoso* y con-juntivitis no purulenta y se acompañe de uno o más de los siguientes:

• Mialgias• Artralgias• Cefalea• Dolor retroocular • Asociación epidemiológica:

1. Presencia del vector Aedes aegypti o Aedes albopictus en la localidad, o2. Residencia en áreas de transmisión, o3. Antecedente de viaje en las últimas dos semanas previas al inicio del cuadro clínico a zonas con transmisión, o4. Existencia de casos confirmados en la localidad.

Síntomas menos frecuentes: • Vómito, diarrea• Anorexia• Dolor abdominal• Dolor retro-orbitario

* Síntoma más distintivo de la infección por Zika, que debe tomarse muy en cuenta para el diagnóstico y registrarse en el expediente de la gestante (morfología, distribución y fecha de aparición).

Fuente: Lineamientos estandarizados para la vigilancia epidemiológica y diagnóstico por laboratorio 2016/ OPS Consi-deraciones provisionales sobre la infección por el virus Zika en mujeres gestantes.

Fuente: Lineamientos estandarizados para la vigilancia epidemiológica y diagnóstico por laboratorio 2016.

Caso confirmado de infección por Virus Zika

Todo caso probable con resultado positivo a virus Zika mediante la detección de ARN viral mediante RT-PCR en tiempo real

en muestras de suero tomado en los primeros cinco días de inicio del cuadro clínico.

Caso Descartado

Todo caso en el que no se demuestre evidencia de la presencia de algún marcador virológico para virus Zika por técnicas de

laboratorio avaladas por el InDRE.

por laboratorio de infección por Virus Zika emitidos por la Secretaría de Salud, se debe de sospechar esta pa-tología en toda gestante que cumpla con las siguien-tes definiciones operacionales:

Algoritmo para la vigilancia epidemiológica y diagnóstico por laboratorio de Zika V.

Actualmente en México no todos los laboratorios estatales de Salud Pública (LESP) cuentan con la in-fraestructura o insumos para el procesamiento de las muestras, por lo cual es importante reforzar la comu-nicación intersectorial para la logística de la toma de

muestra, traslado, conservación y empaquetamiento de triple embalaje de la muestra, así como cumplir adecuadamente con la documentación solicitada (estudio epidemiológico, resumen, solicitud de mues-tra, etc) y rotulación del frasco con datos legibles.

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Tipo de muestra Método Medio/ contenedor/

forma de envío Tiempo de la toma Técnica Estándar de servicio

Suero

Por flebotomía en tubos vacutai-ner con tapa de color rojo (para determinación de anticuerpos y virus en suero, sin anticoagulan-te. Especificación del tubo: Tubo para serología, sin anticoagulan-te, con gel separador, en plástico transparencia cristal, con el interior recubierto de silicona y activador de coágulo, con un vo-lumen aproximado de aspiración de 5.0ml, de 13 x 100mm, con tapa de seguridad HEMOGARD y tapón siliconado hemorrepelente (Cat.367986).

2 ml. mínimo y 4 ml. como máximo. enviar en viales tipo eppendorf o crioviales/ debidamente identificados, en estricta red fría (0-8°C).

Muestras de fase agu-da: de 0-5 días de ini-ciado el cuadro clínico.

Fase aguda: de-tección de ARN viral mediante RT-PCR en tiem-po real Fase.

3 días hábiles para RT-qPCR en los LESP. En InDRE para RT-qPCR, 5 días habiles.

LCR

Por punción lumbar, realizada por personal experto.

1.0 ml enviar en viales tipo eppendorf o crioviales/ de-bidamente Identificados, en estricta red fría (0-8°C).

Muestras de fase agu-da: de 0-5 días de ini-ciado el cuadro clínico y/o el daño neurológico.

RT-PCR en tiem-po real.

5 días hábiles.

Necropsias

2cm3 (bazo, hígado, riñón, gan-glios, musculo, cerebro)

Solución salina estéril al 0.85%/ Contenedor de plástico estéril debidamen-te identificado con tipo de tejido y nombre del finado/ enviada en estricta red fría. (4-8°C).

Inmediatamente des-pués de la defunción


5 días hábiles.

Moscos

Pool menores a 25 especímenes Túbos de plástico debida-mente rotulados con folio, el cual sea trazable con infor-mación de fecha, localidad de captura, especie captu-rada y sexo.

Inmediatamente se identifique la necesidad de la vigilancia entomo-virológica.


5 días hábiles.

El estudio epidemiológico debe de cumplir con la definición operacional, sin omitir el llenado de varia-bles, evitando el rechazo de la muestra por falta de datos epidemiológicos de importancia y relevancia para el caso.

¿A quién se debe de tomar muestra?

A toda mujer embarazada que cumpla la definición operacional de caso probable

de infección por virus Zika se tomará muestra al 100% de las mismas.

Se requiere de un tubo de 5 mL de sangre com-pleta para obtener aproximadamente 2.5 mL de suero, cantidad suficiente para análisis en los LESP o labora-torios de apoyo y para envío al InDRE; el cual requiere de mínimo 1 mL de suero para el diagnóstico. Para el

envío de muestras al InDRE o LESP, se debe cumplir con las siguientes especificaciones:

• Deben estar contenidas en contenedor prima-rio (viales tipo eppendorf de 1.5mL o crioviales de 2.0 mL) debidamente identificado, contene-dor secundario y terciario (envíos al InDRE).

• Deben ser enviadas en estricta red fría (0-8°C) y triple embalaje.

• Cada LESP cuenta con criterios de aceptación y rechazo que deben de tomarse en cuenta en cada estado o jurisdicción correspondiente.

Al no cumplir con alguno de los requisitos antes mencionados la muestra se rechazará por parte del InDRE o LESP.

Fuente: InDRE- Lineamientos estandarizados para la vigilancia epidemiológica y diagnóstico por laboratorio 2016.

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Algoritmo de diagnóstico

Algoritmo propuesto por el InDRE quien reali-za los controles de calidad de los procedimientos realizados por los LESP, precisa tres premisas bá-sicas que involucran la calidad y oportunidad de la información generada por el laboratorio, que permite coadyuvar en la prevención y control del Zika:

1) Incrementar el porcentaje de positividad con respecto a los probables utilizando una sola muestra.

2) Contar con un diagnóstico oportuno que per-mita información veraz, oportuna y de calidad para iniciar las intervenciones de prevención y control.

3) Procesamiento de diagnósticos diferenciales en muestras negativas a Zika, de agentes etiológicos de interés.

En el caso de la infección por virus Zika la Fase Aguda (FA) es la única que se debe de tomar en cuenta, siendo importante la toma de muestra de todo caso probable en el primer contacto de atención ya que la muestra debe ser tomada en los 0-5 días de iniciada la fiebre (FA).

Durante la FA de la enfermedad

(0-5 días de fiebre ) se realizará detección

de ARN viral mediante RT-qPCR, teniendo como

estándar de servicio 3 días hábiles

para los LESP y 5 para el InDRE.

Una vez obtenido el resultado se debe de emitir en las primeras 24 horas por parte del laboratorio a la unidad notificante.

Si se logran detectar coinfecciones por Dengue o Chikungunya (CHIKV) en un caso positivo para Zika (ZIKV), el laboratorio deberá de tomar en cuenta las siguientes acciones emitidas por InDRE:

Coinfecciones por Dengue en los casos

confirmados a ZIKV en una paciente

embarazada, se debe aplicar únicamente

la determinación de NS1 y RNA mediante

RT-PCR en tiempo real. La determinación molecular se

debe realizar al 100% de los

casos positivos a NS1. No se deberá

realizar la determinación de lgM e

lgG por el cruce antigénico.

Para la determinación de coinfecciones

por CHIKV en una mujer embarazada, se debe

aplicar únicamente la determinación

RNA mediante RT-PCR en tiempo real.

Algoritmo diagnóstico de laboratorio

** Tipificación RT-qPCR

RT-qPCR Se confirma caso

Se descarta caso

+ -

En caso de Requerirlo Se realiza Dx diferencial

Determinación de coinfecciones

DENV/CHIK 10%

Se confirma caso

*ELISA NS1

RT-qPCR

DENV CHIKV

+ + - - Se descarta coinfección

Se descarta coinfección

Estandar de servicio para LESP: 3 días habilesEstandar de servicio para InDRE : 5 días habilesAplicable para cada técnica

*NS1 únicamente aplica para Suero**RT-qPCR aplica para todas las matrices

Fuente: InDRE-Lineamientos estandarizados para la vigilancia epidemiológica

y diagnóstico por laboratorio 2016.

Nota: El RNA extraído que se utilizó para confirmar ZIKV, debe ser utilizado para identificar RNA de DENV y CHIKV. Fuente: InDRE-Lineamientos Es-tandarizados para la Vigilancia Epidemiológica y Diagnóstico por Laboratorio 2016.

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Manejo terapéutico en embarazadascon Zika

De acuerdo a la literatura publicada una de cada cuatro personas picadas por un mosquito infectado no desarrolla síntomas, en quienes sí son afectados después de un periodo de incubación de tres a doce días la sintomatología suele persistir de 2 a 7 días.5

El tratamiento al igual que el Dengue y Chikungun-ya es totalmente sintomático, no existe vacuna ni tra-tamiento específico para la infección por virus Zika.

1.-Reposo y aislamiento de la paciente al menos durante la primera semana de la enferme-dad (fase virémica), uso de pabellón estrictamente.

1

2.-Fiebre: inicialmente se recomienda disminuir la fiebre de la gestante con medios físicos (paños húmedos, escasa ropa, baño o ducha con agua apenas tibia)ya que existe evidencia de que la fiebre “per se”, durante el embarazo, se asocia con defectos al nacer 6 y como no existen medicamentos 100% seguros por lo que recomiendan el uso de antipiréticos cuando las medidas físicas no sean efectivas, siendo el Acetaminofén (paracetamol) el de primera elección; dosis recomendada 500 mg v/o cada 6 u 8 horas, se debe advertir sobre no sobrepasar los 4000 mg/día ya que puede asociarse con daño hepático de la gestante.7

2

3.-Cefalea: el acetaminofén es la elección, contraindicado usar aspirina por riesgo de sangra-do ni AINES por sus efectos en caso que la infección correspondiera a dengue o chikungunya.

4.-Prurito: los productos tópicos recomendados son loción de calamina o crema acuosa a base de mentol y se puede indicar Loratadina* en sus diferentes formas, ya que existe nivel alto de seguridad para ambos productos en embarazadas.8,9

*Dosis vía oral de 5 a 10 mg cada 12 horas

5.-Hidratación: Se debe aconsejar a las pacientes a ingerir abundantes cantidades de líquidos para reponer la depleción por sudoración, vómitos y otras pérdidas insensibles.

La OPS y Organización Mundial de la Salud (OMS) emiten un lineamiento nombrado “Considera-ciones provisionales sobre la infección por el virus Zika en mujeres gestantes documento destinado a profesionales de salud” recomendando el siguiente manejo en embarazadas con Zika siguiendo 5 pasos.

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2

3

4

5

Repercusión de la infección por Zika en la gestación

La microcefalia ha sido el signo que más ha llama-do la atención siendo un aspecto muy relevante y de transcendida epidemiológica por su asociación al vi-rus Zika y que cuenta ya con investigaciones que au-menta esta relación, sin embargo a pesar de las inves-tigaciones publicadas por The New England Journal of Medicine (NEJM), los reportes del boletín Morbility and Mortality y aislamientos del virus en cerebros de fetos, líquido amniótico, entre otros por el CDC se ne-cesitan hacer estudios de cohortes, que estudian a

Para toda embarazada

-Control Prenatal y realización de todos los exámenes indicados por el equipo de salud.

-NO consumo de bebidas alcohólicas, drogas y medicamentos (si no es con indicación médica). Ya que hay gentes capaces

de provocar defectos congénitos y en particular microcefalia.

-Evitar el contacto con personas que estén cursando cuadros infecciosos.

Por parte del equipo de salud

-Poner Especial atención a los exámenes rutinarios para sífilis, toxoplasmosis, citomegalovirus y rubeola, que serán relevantes

en caso de necesitar confirmación etiológica ante un defecto congénito.

-En cada consulta se deberá interrogar sobre la aparición de los síntomas y signos clínicos de virus Zika.

Seguimiento de las embarazadas

todo un grupo de embarazadas en una zona de Zika infectadas o no, controlar y seguir toda la gestación, algo que puede llevar mucho tiempo; o realizar un es-tudio de casos y controles, algo que implica estudiar a embarazadas de zonas de Zika que han dado a luz a niños con microcefalia y otras que hayan tenido niños sanos y ver las posibles diferencias entre ellas, permi-tiendo estos estudios medir la relación causal e iden-tificación de algunos factores de riesgo que puedendemostrar una clara causalidad.8

Para toda embarazada con sospecha por Zika

Además del control establecido por la Norma Oficial Mexicana NOM-007-SSA2-1993, Atención de la mujer durante el embarazo,

parto y puerperio y del recién nacido. Criterios y procedimientos para la prestación del servicio, se deberá realizar las siguientes

acciones:

1.Medir altura uterina y volumen de líquido amniótico: se estima que al igual que otras infecciones connatales podría cursar con alteración en más de la altura uterina (vinculada a un aumento de líquido amniótico) o en menos (como resultado de altera-ciones del crecimiento o muerte fetal). 9

2. Evaluar vitalidad fetal

3. Evaluación de la anatomía fetal

4. Evaluación de la anatomía fetal: la ultrasonografía en el último trimestre podría permitir descartar una microcefalia y otras anomalías en los fetos de mujeres que han estado expuestas a virus Zika, la ultrasonografía obstétrica no permite confirmar la existencia de una microcefalia, pero permite sospecharla.

Para una mejor detalle sobre la microcefalia y la técnica de medición en el recién nacido ver file:///D:/Datos_Perfil/570562/Downloads/lineamientos-prov-vigilancia-microcefalia.pdf

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¿Cuándo sospechar de microcefalia por ultrasonografía?

-Si la circunferencia craneana fetal (perímetro craneano) se encuentra 2 desvíos estándar por debajo del valor medio, de

acuerdo a su edad gestacional, realizando una nueva ecografía en un período mayor a 15 días.

-Para los casos clínicos individuales, los profesionales deberán conocer que a partir de una medida del perímetro craneano que

se encuentre 3 desvíos estándar por debajo del valor medio de acuerdo a su edad gestacional; aumenta la correlación entre

microcefalia y afectación en el neurodesarrollo.

-La relación perímetro craneano – longitud de fémur o relación perímetro craneano – perímetro abdominal, estas medidas no

han mostrado ser superiores al perímetro craneano aislado.

Importante determinar correctamente la edad gestacional ya que el estudio ecográfico del perímetro craneano depende de una correcta valoración de la edad gestacional.

Sí

No

Negativo

EMBARAZADA CON SOSPECHA DE INFECCIÓN POR VIRUS ZIKA

Sospecha de Microcefalia asociada a Infección pos virus Zika

Seguimiento con USG c/15 días hasta el nacimiento

RT-PCR negativo

Control prenatal de acuerdo a la NOM-007-SSA2-1993

PositivoDescartar otras causas de

MICROCEFALIASolicitar perfil TORCH y VDRL

Solicitar RT-PCR *Solicitar Ultrasonido Obstétrico con

énfasis en la medición del PC(Perímetro Cefálico)

* Envío al InDRE, resultados en 2 semanas

PC <2 Desviación estándar para edad gestacional

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Bibliografía1. Organización Panamericana de la Salud. Alerta Epidemiológica Infección por virus Zika 7 de mayo de 2015. http://www.paho.org/hq/index.php?opt ion=com_docman&task=doc_view&Itemid=&gid=30076&lang=es. 2. Ministerio de Salud de Chile. Instituto de Salud Pública confirma el primer caso en el país de in-fección por virus Zika (ZikaV) (07/03/2014), http://www.ispch.cl/noticia/20750.

3. Ministerio de Salud de Brasil. Microcefalia - Mi-nistério da Saúde divulga boletim epidemiológico [Internet]. Disponible en: http://portalsaude.sau-de.gov.br/index.php/cidadao/principal/agencia-saude/20805-ministerio-da-saudedivulga- boletim-epidemiologico. 4. ASCOM Fiocruz-Paraná. Pesquisa da Fiocruz Paraná confirma transmissão intra-uterina do Zika vírus. [Internet]. Paraná; 2016 [updated 20 January 2016; cited 20 January 2016]. Available from: http://www.icc.fiocruz.br/pesquisa-da-fiocruz-parana-confirma- transmissao-intra-uterina-do-Zika-virus/.

5. Organización Panamericana de la Salud. Alerta Epidemiológica Síndrome neurológico, anomalías congénitas e infección por virus Zika. Implicacio-nes para la salud pública en las Américas, 1° de diciembre de 2015 http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_view&Itemid=270&gid=32404&lang=es.

6. Miller MW, Church CC Arrhenius thermodyna-mics and birth defects: chemical teratogen synergy. Untested, testable, and projected relevance. Birth Defects Res C Embryo Today. 2013 Mar;99(1):50- 60. doi: 10.1002/bdrc.21025.

7. FDA. Acetaminophen Overdose and Liver Injury —Background and Options for Reducing Injury http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommit-tees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DrugS-afetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/UCM164897.pdf.

8. Royal College of Obstetricians and Gynaecolo-gists. Obstetric Cholestasis. Green–top Guideline No. 43 April 2011 https://www.rcog.org.uk/globa-lassets/documents/guidelines/gtg_43.pdf.

9. So M, Bozzo P, Inoue M, Einarson A. Safety of antihistamines during pregnancy and lactation. Canadian Family Physician. 2010; 56(5):427-429.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ar t icles/PMC2868610/?report=reader.

10. Interim Guidance for Health Care Providers Caring for Women of Reproductive Age with Pos-sible Zika Virus Exposure — United States, 2016 | MMWR.www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/mm6512e2er.htm?s_cid=mm6512e2er_e

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protocolo de vigilancia epidemiológica, prevención, diagnóstico y

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