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FISIOLOGIA DE LAPROSTAGLANDINAS

Y SU RELACION CON ELDOLOR Y LA INFLAMACION

DR. LUIS ALFONSO JUAREZ PAIZ

FARMACOLOGIA CLINICA

FACULTAD DE CIENCIASMEDICAS

USAC GUATEMALA

HISTORIA

1930 Kurzok y Lieb reportan que el semenhumano produce relajacin en segmentosuterinos

1933 Ulf y Von Euler descubre que estosefectos son por sustancias contenidas en ellquido seminal producido por la prostatahumana

HISTORIA

1960 Bergstrom logr cristalizar lasprostaglandinas PGE y PGF.

1961 Samuelsson investiga estassustancias y esclarece como se sintetizan ysu metabolismo

1965 Se logra aislar la medulina de lamedula renal del conejo, identificada hoy enda como la PGA

HISTORIA

1971, Sir John Vane publicaba que el cidoacetilsaliclico acetilaba e inhiba de formairreversible la enzima ciclooxigenasa (COX).

1973 Vane Descubre la prostaciclina y susefectos biolgicos.

1988 , Needelman et al publicaron unaregulacin positiva transcripcionaldependiente de IL-1 de COX en cultivos defibroblastos drmicos.

HISTORIA

1992 tuvo lugar una mayor conmocin conla clonacin molecular y la caracterizacinde la isoforma COX previamentedesconocida, denominada COX-2.

Hoy en da sabemos que lasprostaglandinas se encuentran en todo lostejidos y lquidos biolgicos de losmamferos, exceptuando los eritrocitos.

PROSTAGLANDINAS

Son moduladores cruciales de diversascondiciones fisiolgicas y patofisiolgicas

Inflamacin, dolor, regulacin inmune,cncer, artritis, etc.

Se sintetizan a partir de cidos grasosmonocarboxilicos insaturados de 20carbonos

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PROSTAGLANDINAS

En el hombre el precursor ms importantede las prostaglandinas es el cidoaraquidnico, el cual se forma del cidolinolico.

El metabolismo del cido araquidnico serealiza por un complejo enzimtico llamadoPG sintetasa

PROSTAGLANDINAS

El complejo PG sintetasa comprende:1. Peroxidasa2. Ciclooxigenasa3. Isomerasa4. Tromboxano sintetasa5. Enzimas desdobladoras

PROSTAGLANDINAS

Ciclooxigenasa (COX) es la enzimalimitante en la sntesis de lasprostaglandinas

Tres isoformas de esta enzima se hanidentificado

COX 1 COX 2 COX 3

PROSTAGLANDINAS

Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1) Expresada constitutivamente en la mayora

de tejidos y la encargada de sintetizarprostaglandinas de funcin fisiolgica:Homeostasis vascular, proteccin de lamucosa gstrica y mantenimiento de laintegridad renal

PROSTAGLANDINAS

Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2) En contraste con la COX 1 esta es apenas

detectable en condiciones fisiolgicas Su expresin est regulada por estmulos

pro inflamatorios: factores de crecimiento,mitogenos y en condiciones donde haynotable inflamacin

Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)

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PGE IsomerasaPGE Isomerasa PGF sintetasaPGF sintetasa PGI sintetasaPGI sintetasa TromboxanoSintetasaTromboxano

Sintetasa

Prostaglandinas

Las ms involucradas en los procesos inflamatorios son PGE2 y PGI2, alproducirvasodilatacin y aumento de las permeabilidad vascular ( calor, rubor yedema) y al sensibilizar a los nociceptores perifricos.

FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANAFOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

FOSFATIDIL INOSITOLFOSFATIDIL INOSITOL

Fosfolipasa C + GliceridolipasasFosfolipasa C + GliceridolipasasFosfolipasa A2Fosfolipasa A2

FOSFATIDIL COLINAFOSFATIDIL COLINA

COX1 COX2COX1 COX2

COX1 COX2COX1 COX2

PROSTAGLANDINAS H2PROSTAGLANDINAS H2

PROSTAGLANDINAS G1PROSTAGLANDINAS G1

ACIDO ARAQUIDONICOACIDO ARAQUIDONICO

TXA2TXA2PGI2PGI2PGF2PGF2PGE2PGE2

Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001

PROSTAGLANDINAS

Secrecin de las prostaglandinas:Mltiples estmulos:

Estmulo neural NorepinefrinaHipoxemia Angiotensina IISerotonina BradicininasAcetilcolinaHistamina

MECANISMO DE ACCIONLa accin de las prostaglandinas no esespecfica, ya que una mismaprostaglandina puede estimulardeterminadas funciones e inhibir otras

Esta relacionada con cambios en el AMPcclico

PROSTAGLANDINAS PROSTAGLANDINAS

MECANISMO DE ACCIONLa misma prostaglandina puede estimular laadenilciclasa y en otro es capaz de inhibirlaLa intensidad de la accin es diferente encada prostaglandinaLas prostaglandinas son mediadoras de latransmisin del mensaje de hormonastrficas como la LH TSH y ACTH

PROSTAGLANDINAS Sistema de receptores de Prostanoides:

Existen varios receptores de prostaglandinas, lamayora ligados a la Protena G- Receptor de prostaglandina D (DP)- Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4)- Receptor de prostaglandina I (IP)- Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R)- Receptor de Prostaglandina F (FP)Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR

PROSTAGLANDINAS

Acciones fisiolgicas a nivel renal:El rin tiene en determinadascircunstancias un efecto protector en contradesarrollo de Hipertensin Arterial y quereside en las prostaglandinasLas prostaglandinas ms importantes de lafisiologa renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2

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PROSTAGLANDINAS

La administracin exgena de PGE, PGA,PGG2 y PGD2 produce vasodilatacinintrarrenal, aumento del flujo renal ynatriuresis

La importancia fisiolgica de lasProstaglandinas en el mantenimiento delflujo sanguneo renal permanente es muydiscutida.

PROSTAGLANDINAS

Prostaglandinas y proteccin gstrica

El efecto citoprotector de lasProstaglandinas en el estmago esconsecuencia probablemente de lacombinacin de diferentes acciones a estenivel. PGE 2

PROSTAGLANDINAS

Este efecto citoprotector es independiente de sucapacidad para inhibir el cido e incluye:Incremento de la secrecin de mocoIncremento de produccin de bicarbonatoEstimulan la sntesis de fosfolpidos de membranaEstimulan la reparacin celularEstimulan transporte activoAumentan el flujo sanguneo mucosoDisminucin de la secrecin cidaPrevencin de la ruptura de la barrera mucosa

PROSTAGLANDINAS

Funciones fisiologicas aparato reproductor:Las prostaglandinas ms activas en elsistema reproductor femenino son la PGE ylas PGFIntervienen en el proceso de maduracinfolicular y la ovulacin. Aumenta el estradioly disminuye la progesteronaLa PGF2 desempea un papel importanteen el proceso del parto

PROSTAGLANDINAS

Inhibe la secrecin de progesterona Sensibiliza la fibra muscular uterina a la

accin de la oxitocina Probablemente disminuye el flujo de sangre

a la placenta En la clnica se usa la PGF para inducir el

parto con buenos resultados

PROSTAGLANDINAS

Hay evidencia acumulada que lasprostaglandinas desempean un papelimportante como mediador de inflamacin ,fiebre y dolor

La respuesta febril est dada por la PGE2 atravs de un receptor llamado EP3

Demostrado en un estudio hecho en Japnpor Naruyima

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PROSTAGLANDINAS

Inflamacin: La PGE 2 es la principal prostaglandina

producida por la mayora de clulas. Estudios In vivo han demostrado que los

inhibidores de COX 2 reducen msprofundamente la sntesis de la PGE 2 quede otras prostaglandinas.

La PGE 2 es la prostaglandina que mscontribuye a la inflamacin

PROSTAGLANDINAS

Prostaglandinas y dolor: Durante la inflamacin citocinas como la

interleuquina 1b (IL 1b) y el factor denecrosis tumoral (TNFa) entre otros,estimulan la expresin de la COX 2 y lasntesis de PGE 2 y PGI 2.

Participan de manera importante en lasensibilizacin de terminacionesnociceptivas

PROSTAGLANDINAS

La PGE 2 ha demostrado ser laprostaglandina mas importante en lahiperalgesia mecnica

Esto mediado a travs del receptor EP 1 LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2

en la sealizacin de los estmulos de dolor,es rpidamente producida en situaciones delesin tisular.

PROSTAGLANDINAS

Funciones fisiolgicas a nivel del sistemanervioso central:Adquisicin de MemoriaSueoFiebreDolor

Relacin con patologas neurolgicas:Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar

PROSTAGLANDINAS

IMPLICACIONES CLINICAS Una hiptesis muy difundida es que el

efecto teraputico de los AINES es por lainhibicin de la COX 2 y los efectosadversos por la inhibicin de la COX 1

Con el descubrimiento de las 2 isoformas deCOX estn emergiendo datos acerca de supapel fisiolgico y patolgico

COX-1constitutiva

Prostaglandinas

Proteccin de lamucosa gstrica

COX-2inducible

Prostaglandinas

Dolor, inflamacin yfiebre

Hemostasis

cido araquidnico

Rin

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11 ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426;Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.

Blancos de Accin de las PGBlancos de Accin de las PG

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Mecanismo de Accin de los AINEs

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.

AINEsCOX-1

constitutiva

Prostaglandinas

Proteccin de lamucosa gstrica

COX-2inducible

Prostaglandinas

Dolor, inflamaciny fiebreHemostasis

cido araquidnico

Mecanismo de Accin de losCOXIBs

COXIBsCOX-1

constitutiva

Prostaglandinas

Proteccin de lamucosa gstrica

COX-2inducible

Prostaglandinas

Dolor, inflamaciny fiebreHemostasis

cido araquidnico

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.