prevalencia de insulinoresistencia en una población de jóvenes...
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Prevalencia de insulinoresistencia en una población de jóvenes universitarias
no diabéticas de Valledupar.2016
Miriam Katiuska Padilla Calderón
Universidad de San Buenaventura
Maestría en Bioquímica Clínica
Facultad de Salud
Cartagena de Indias, DTCH
2017
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Prevalencia de insulinoresistencia en una población de jóvenes universitarias
no diabéticas en Valledupar.2016
Dr. Carlos Corredor Pereira
Tutor
Universidad de San Buenaventura
Maestría en Bioquímica Clínica
Facultad de Salud
Cartagena de India DTCH
2017
3
Agradezco……
De todo corazón a Dios quien siempre me ha visto como a la niña de sus ojos y me ha
dado la sabiduría para cada día superarme.
A mi pareja y mi hija quienes han cedido espacios y confianza para llegar a esta meta.
A mis padres porque a través de ellos se me concedió la vida en este mundo,
brindándome siempre amor y confianza para irme superando.
Y a todas las personas que directa o indirectamente han tenido a bien ayudarme en
forma moral para mi formación como ser humano y profesional.
Con amor, agradecimiento y respeto.
Miriam Katiuska Padilla Calderón
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Tabla de contenido
Lista de tablas 6
Lista de figuras 7
Lista de anexos 8
Resumen 9
Introducción 10
1. Situación problema 11
2. Justificación 13
3. Objetivos 15
1. General 15
2. Específicos 15
4. Diseño metodológico 16
1. Tipo de estudio 16
2. Población 16
3. Muestra 16
5. Metodología 18
1. Etapa uno: toma de muestra 18
2. Etapa dos: procesamiento de las muestras en el laboratorio 19
3. Etapa tres: análisis estadístico 20
6. Marco teórico 22
1. Antecedentes 22
2. Insulina 25
5
3. Vías de señalización de insulina 30
4. Mecanismos de la regulación de la señal insuliníca. 39
5. Insulino resistencia. 40
6. Diagnóstico de la insulino resistencia 44
7. Consecuencias de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia 47
7. Resultados 50
8. Discusión 56
Conclusión 63
Anexos 65
Bibliografía 73
6
Lista de tablas
Tabla 1: Clasificación de marcadores bioquímicos e índice de masa corporal
según organismos internacionales 21
Tabla 2: Características generales de la población en estudio 50
Tabla 3: Resultados de la prueba de carga a la glucosa de acuerdo al índice de
masa corporal. 51
Tabla 4: Resultados de la insulina de acuerdo a la prueba de carga a la glucosa e
índice de masa corporal 52
Tabla 5: Distribución por percentiles del Homa IR e Insulinemia 120 minutos pos carga 53
Tabla 6: Comportamiento del HOMA IR de acuerdo con la clasificación de
IMC 54
Tabla 7: Frecuencia de participantes con antecedentes de diabetes tipo 2 y
Homa IR 55
7
Lista de figuras
Figura 1: Vía de señalización de la ínsulina 32
Figura 2: Transportador Glut 33
Figura 3: Vía de señalización de Glut 4 36
Figura 4: Regulación negativa de la insulina 39
8
Lista de anexos
Anexo 1: Consentimiento informado 65
Anexo 2: Encuesta prevalencia de insulinoresistencia en una población de
jóvenes universitarias no diabéticas en Valledupar 67
Anexo 3: Registros fotográficos 68
Anexo 4: Oficio para director del Programa de Bacteriología y Laboratorio
Clínico UDES – Sede Valledupar 69
Anexo 5: Oficio de director del Programa a la gerente del Laboratorio Cristiam
Gram 70
Anexo 6: Formato de registro para la glucosa 71
Anexo 7: Formato de registro para la insulina 72
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Resumen
Título. Prevalencia de insulinoresistencia en una población de jóvenes universitarias no
diabéticas en la ciudad de Valledupar 2016.
Autora. Miriam Katiuska Padilla Calderón
Palabras claves. Insulinoresistencia, HOMA, Diabetes, Jóvenes.
Introducción. La insulinoresistencia implica una respuesta biológica subnormal a una
determinada concentración de insulina en el organismo, lo que trae como consecuencia un
aumento de la insulina en sangre con una glicemia que puede estar elevada o normal. Esta
condición está involucrada en trastornos metabólicos como la DM2; esta, es la forma
más frecuente de la DM (90%), la cual es consecuencia de una compleja interacción entre
múltiples genes y diversos factores ambientales, se caracteriza por resistencia a la insulina y
defectos en la secreción que conducen a la hiperglucemia.
Objetivos: Determinar la prevalencia de insulinoresistencia en una población de jóvenes no
diabéticas de la Universidad de Santander Sede Valledupar.
Metodología: Se definió orientar la investigación hacia un estudio descriptivo de corte
transversal cuya población de estudio estuvo conformada por 110 estudiantes del programa
de Bacteriología y laboratorio Clínico de la Universidad, con edades comprendidas entre
18 y 25 años, la muestra correspondió a 72 estudiante calculadas a través de formula
estadística finita, a las cuales se les realizó exámenes de glucosa e insulina en tres
tiempos: en ayunas, luego de 30 y 120 minutos pos carga de 75 gramos de glucosa; así
mismo se determinó el Índice de Masa Corporal (IMC) y se calculó el HOMA
IR (homeostasis model assessment insulin resistance).
Resultados los resultados obtenidos muestran una prevalencia de insulinoresistencia en el
25% de la población, basado en el HOMA IR ≥ 2,78 e insulinemia a los 120 minutos pos
carga de 75 gramos de 78,07 uUI/mL . Además el 39% de esta población insulinoresistente
tenía antecedentes de DM2.
Conclusiones: En este estudio la prevalencia de IR fue de 25%, tomando como punto de
corte valores de HOMA ≥2,78 e insulinemia 120 minutos pos carga de 78,07 uUI/mL,
observándose una estrecha relación entre sus valores y índice de masa corporal mayor o
igual a 25 (IMC≥25). El grupo que presento valores más altos de la prueba de tolerancia a
la glucosa oral e insulina durante los tiempos de 30 y 120 minutos, fueron aquellos
participantes cuyo índice de masa corporal era mayor o igual a 25 (IMC a ≥25).
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Introducción
En la actualidad las enfermedades crónicas no trasmisibles (ECNT), representan la
causa de mortalidad más importante en el mundo, desmejoran el desarrollo social y
económico; constituyéndose en una prioridad para la Salud Pública.
Una de las enfermedades ECNT es la Diabetes Mellitus, caracterizada por
hiperglicemia, la cual puede darse como consecuencia de defectos en la secreción y/o en la
acción de la insulina, y que requiere atención médica continua y permanente, para el control
del paciente y prevenir complicaciones agudas y reducir el riesgo de complicaciones a largo
plazo (American Diabetes Associatión, 2013). La diabetes mellitus tipo 2, es el tipo más
frecuente de esta enfermedad, en la cual hay un deterioro de la secreción de insulina de las
células β y/o la resistencia periférica a la insulina, que es la incapacidad del organismo para
utilizar eficazmente la insulina, frecuentemente asociada a factores genéticos o ambientales
(Rogero, Albañil, Sanchez, Rabanal y Garcia, 2012).
En el presente documento se muestran los resultados de una investigación que
utilizó un modelo matemático práctico y específico, HOMA IR (homeostasis model
assessment insulin resistance) y la insulinemia 120 minutos pos carga para estimar
prevalencia de insulinoresistencia en una población femenina adulta universitaria de la
ciudad de Valledupar.
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1. Situación problema
Según los datos estadísticos reportados por la Organización Mundial de la Salud
(OMS) en los últimos años, los trastornos metabólicos tales como: la Diabetes Mellitus tipo
2(DM2), enfermedades cardiovasculares (ECV) y el desarrollo de síndrome de ovarios poli
quísticos, han tenido un aumento progresivo (Así Vamos en Salud. Indicadores Estado de
Salud, 2012) y lo que es más grave aún según la OMS, la diabetes será la séptima causa de
mortalidad en el 2030 (OMS, 2015).
En Colombia, el Observatorio Nacional de Salud reportó que durante los años
comprendidos entre 2010-2014 la prevalencia de DM fue mayor en mujeres que hombres
siendo de 4,7 y 4,3 % respectivamente; presentándose a nivel nacional anualmente en
promedio 5.650 muertes por DM en ambos sexos, siendo mayor la proporción de muertes en
mujeres (58%), adicionalmente las mujeres que pertenecieron al grupo etario comprendido
entre 20-24 años la prevalencia fue de 3,7%(Vargas, Chaparro y Castañeda, 2015). Esta
enfermedad se encuentra entre las primeras cinco causas de muerte en Colombia y su
morbilidad también es considerable, (Aschner, 2010).
El Cesar no es lejano de la situación anteriormente mencionada ya la prevalencia de
DM en mujeres en el periodo de 2010-2014 fue de 1,4- 1,7% y de hombres 1,3-
1,5%.(Vargas, Chaparro y Castañeda, 2015).
Es preciso mencionar que las complicaciones que produce la diabetes en el
organismo son proporcionales a los niveles de glucosa del paciente y a los años de evolución,
es una enfermedad que muchas veces también se acompaña de exceso de peso, hipertensión
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arterial, elevación del colesterol y de triglicéridos lo que favorece al riesgo de padecer
infartos del corazón, trombosis cerebral, lesiones en los pies debido a la mala circulación, y a
la pérdida de la sensibilidad, reduce la visión, que en ocasiones puede conducir a la ceguera,
pueden lesionarse las células y los vasos sanguíneos de los riñones, afectando a la capacidad
de filtración y pudiendo producir, en algunos casos, mal funcionamiento del riñón.
La DM2 es la forma más frecuente de la DM (90%), la cual es consecuencia de una
compleja interacción entre múltiples genes y diversos factores ambientales, se caracteriza por
resistencia a la insulina y defectos en la secreción que conducen a la hiperglucemia.
Se ha demostrado que cuando hay niveles normales de glucosa con resistencia a la
insulina como sucede en un alto porcentaje de las personas, se puede desarrollar la Diabetes
Mellitus sintomática de 8 a 10 años más tarde, puesto que el páncreas aumenta la secreción
de insulina en forma compensatoria y el 40% llegan finalmente a ser diabéticas, (Mora y
Vinocour, 2007). Ascaso (2001) demostró que existe una alta incidencia de
insulinoresistencia pues en una población de 292 individuos no diabéticos el 31,8%
presentaron esta alteración.
De acuerdo a lo anteriormente escrito, se hace necesario el desarrollo de
investigaciones enfocadas a estimar la frecuencia de insulinoresistencia en persona jóvenes,
con la finalidad de contribuir al perfil epidemiológico del municipio y orientar a un
diagnóstico oportuno que permita un adecuado manejo de esta alteración metabólica;
además de apoyar el programa de promoción y prevención de estas alteraciones.
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2. Justificación
Actualmente, la diabetes tipo 2 es una de las principales causas de muerte en
muchos países. Esta enfermedad genera consecuencias no sólo para los propios pacientes,
sino también para las familias y la sociedad, pues los gastos médicos promedio entre las
personas con un diagnóstico de diabetes son 2.3 veces más altos que los de personas sin
diabetes: alrededor de $176 mil millones de dólares en costos médicos directos (ADA,
2014); En Colombia los costos directos de esta enfermedad son de US $288, (Gallardo,
Benavides y Rosales, 2016)
La resistencia a la insulina (IR) es un proceso complejo, se caracteriza por una
respuesta disminuida en los tejidos periféricos a las acciones biológicas de la insulina, lo cual
provoca un aumento compensatorio de sus niveles por las células beta del páncreas para
lograr el mantenimiento de los niveles de glucosa (Hernández y Vargas, 2011); el cual
favorece a una serie de alteraciones clínicas : hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa
que en última instancia deriva en DM2, arterioesclerosis como consecuencia de la
disminución del colesterol HDL, la elevación del LDL y de los triglicéridos y como resultado
mayor riesgo a afecciones cardiovasculares,(Cipriani-Thorne1 y Quintanilla, 2010), todas
estas de interés de salud pública.
La incidencia de diabetes según reporte de estadísticas es del 12.8% en los países
hispanos (ADA, 2014). Por otro lado se ha demostrado que el 85,7 % a 93,2 % de los
pacientes con DM2 tienen resistencia a la insulina y que aproximadamente el 30 % de los
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pacientes normo glucémicos pueden ser considerados como insulinos resistentes. (Lin, et al.,
2014).
De allí la importancia de desarrollar investigaciones acerca de la prevalencia de
resistencia a la insulina, en personas normoglucémicas y aparentemente sanas, pues está
demostrado que es un estado que puede anteceder a la diabetes mellitus tipo dos; y uno de los
métodos más utilizados, mínimamente invasivo y confiable para la detección de esta
condición es el modelo matemático HOMA IR y la insulinemia durante la prueba de
tolerancia oral a la glucosa, dada la posibilidad de desarrollar DM tipo 2 con el tiempo, es
interesante determinar la prevalencia de IR en personas jóvenes aparentemente sanas en un
ambiente como el de Valledupar para poder relacionar los resultados con los ya conocidos en
Colombia y en el mundo y contribuir a prevenir el desarrollo de DM en personas jóvenes
con IR, por lo cual esta investigación enmarcada en este método, permitió obtener datos
epidemiológicos que evidencian la necesidad de fortalecer los programas de promoción y
prevención de estas enfermedades metabólicas.
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3. Objetivos
3.1 Objetivo general
Determinar la prevalencia de insulinoresistencia mediante el índice HOMA IR y la
insulinemia durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa y establecer su relación con el
exceso de peso en jóvenes no diabéticas de la Universidad de Santander, Sede Valledupar.
2016
3.2 Objetivos específicos
1. Caracterizar la población de estudio de acuerdo con los parámetros antropométricos
y bioquímicos del estudio.
2. Estudiar la relación de los niveles de glucosa e insulina pre y pos carga con el IMC.
3. Relacionar los valores de HOMA IR e IMC.
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4. Diseño Metodológico
4.1 Tipo de estudio:
El presente estudio es de tipo descriptivo de corte transversal.
4.2 Población:
La población de estudio estuvo constituida por 110 estudiantes del programa de
Bacteriología y laboratorio Clínico de la Universidad de Santander – Valledupar, con edades
comprendidas entre 18 y 25 años.
4.3 Muestra
Se utilizó la siguiente formula finita para calcular la muestra:
𝑛 =𝑁 ∗ 𝑍𝛼
2 ∗ 𝑝 ∗ 𝑞
𝑑2 ∗ (𝑁 − 1) + 𝑍𝛼 2 ∗ 𝑝 ∗ 𝑞
Dónde:
• N = Total de la población (110 estudiantes)
• Zα= 1.96 al cuadrado (seguridad es del 95%)
• p = proporción esperada (en este caso 5% = 0.05)
• q = 1 – p (en este caso 1-0.05 = 0.95)
• d = precisión (5%)
La muestra calculada con un p= 0.05 fueron 72 estudiantes de sexo femenino, que se
encuentran cursando entre V y X semestre, con edades comprendida entre los 18 y 25 años.
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El muestreo fue de tipo aleatorio simple y se escogieron los participantes que
cumplieron con los siguientes criterios de inclusión y exclusión.
Criterios de inclusión
1. Que estén actualmente matriculados en la Universidad de Santander “UDES” sede
Valledupar
2. Que tengan la edad entre 18 - 25 años
3. Que no sean diabéticas.
4. Que firmen el consentimiento informado para ser parte del estudio
Criterios de exclusión:
1. Estudiantes de la Universidad de Santander “UDES” sede Valledupar, que sean
menores de 18 años.
2. Qué alguna vez hayan sido diagnosticadas con problemas de glucosa alterada, pre-
diabetes ó diabetes.
3. Que no estén embarazadas.
4. Que no acepten firmar el consentimiento.
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5. Metodología
Para dar cumplimiento a los objetivos propuestos dentro del estudio de investigación
se decidieron establecer etapas, las cuales se enuncian a continuación:
5.1 Etapa número uno: toma de muestra
Inicialmente, luego de la selección de los estudiantes que cumplían con los criterios
de inclusión, se les realizo una socialización del estudio de investigación para darles a
conocer cuál era el propósito del mismo, se les explicó que debían confirmar su participación
a través de la firma del consentimiento informado. (Ver anexo 1), el cual expresaba que se
les iba a someter a tomar muestras sanguíneas, la medición de glucosa en sangre capilar para
mirar de manera orientativa el valor de glucosa en condiciones de ayunas, y si es inferior a
140 mg/dl, se procedía a administrar 75 gramos de glucosa para luego tomar una segunda
muestra a los 30 minutos y otra a las dos horas.
Así mismo las medidas antropométricas de talla y peso en condiciones de ayunas,
sin zapatos y ropa ligera para calcular IMC. Conforme a la recomendación internacional
sugerida por la OMS (salud, 2015) se aceptó como exceso de peso, quienes tuvieran un
índice de masa corporal (IMC) ≥25.
Luego se les solicitó que diligenciaran un formato de encuesta, para recolectar la
información sobre factores relacionados con la insulinoresistencia y datos generales de los
pacientes necesarios para el estudio. (Ver anexo 2).
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5.2 Etapa número dos: procesamiento de las muestras en el laboratorio
Se realizó la medición de glucosa utilizando el kit de Biosystems que utiliza el
método oxidasa/peroxidasa, técnica basada en el principio espectrofotométrico, el cual
emplea la enzimas específicas glucosa oxidasa que reacciona con la glucosa y origina
peróxido de hidrogeno, este luego reacciona con una peroxidasa en presencia sustancias
indicadoras de color (4-aminoantipirina y fenol) formando un complejo coloreado-
quinonaimina. Para su validación se utilizaron sueros controles de la casa comercial
Biosystems y control de calidad externo del Instituto Nacional De Salud (INS); ésta se
realizó en el equipo automatizado A15 de la marca Biosystems en el laboratorio de Química
de la Universidad de Santander. (Ver anexo 3)
Para la determinación de insulina se utilizó el método de la quimioluminiscencia
que consiste en una técnica de tipo inmunológico que utiliza en fase sólida partículas
magnéticas recubiertas con un anticuerpo monoclonal de ratón especifico dirigido contra la
insulina y otro anticuerpo monoclonal enlazado a un derivado del isoluminisol ( conjugado
anticuerpo- isoluminol).
La insulina presente en la muestra se enlaza al anticuerpo que se encuentra en la fase
sólida, el anticuerpo conjugado se enlaza con el conjugado anticuerpo-isoluminol y se emite
una señal luminosa, que se mide en el detector. Esta técnica se realizó en el Equipo
LIAISON, suministrado por un laboratorio que tiene convenio docencia- servicio con la
Universidad de Santander; para la validación de los resultados se utilizaron controles
específicos y control de calidad externo RIQAS.
20
5.3 Etapa número tres: análisis estadístico
Luego para la determinación de Insulino resistencia se utilizó el valor de HOMA
IR (Homeostasis Model assessment insulin resistance) que es un modelo de análisis
matemático de la relación entre glicemia e insulina en ayunas, que se estima según la
fórmula de Mattheus y cols. HOMAIR = Insulina uUI/ml x Glucosa mmol/L /22.5. Se
consideró el percentil 75 como punto de corte para establecer el valor de HOMA elevado
tomándose por lo tanto valores mayor e igual a 2,78; Ascano y colaboradores en el 2003 en
una población sin alteración en el metabolismo de la glucosa (Ascano, Pardo, Real, Lorente,
& Carmena, 2003), Gallo en un estudio realizado en Medellín en el 2008 (Gallo, Aristizábal,
Segura, Correa, & Zapata, 2008) y Buccini en el 2008 entre otros utilizaron el percentil 75
como punto de corte para establecer IR (Buccini & Wolfthal, 2008), por debajo de este
percentil se consideran los valores más bajos.
Una vez obtenidos los resultados se utilizó la herramienta estadística IBMSPSS 20,
las variables se presentan mediante cortes de media, desviación estándar y frecuencias para
cada grupo de resultados de glucosa e insulina (ayunas, 30, y 2 horas pos carga de 75 gramos
de glucosa) y se compararon con los criterios definidos por la Asociación Americana de
Diabetes (ADA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), (Ver tabla 1).
Para determinar la normalidad de los valores se manejó Kolmogorov-Smirnov. La
relación de insulina y glucosa pre y pos carga con IMC se realizó utilizando la prueba t de
student. Toda vez que los índices del HOMA- IR no se distribuían normalmente, las
categorías del IMC fueron comparadas por el Kruskal-Wallis. El valor de significancia
estadística se estableció a partir de p < 0,05.
21
Tabla 1.Clasificacion de marcadores bioquímicos e índice de masa corporal
según organismos internacionales
Parámetro Criterio Descrito por
Glucosa en ayunas normal
(mg/dl)
70 - 110 Criterios de Diagnóstico 2010,
ADA
Glucosa en ayunas alterada
(mg/dl)
111-125 Criterios de Diagnóstico 2010,
ADA
Glucosa en ayunas Dx
diabetes (mg/dl)
≥126 Criterios de Diagnóstico 2010,
ADA
Glucosa alterada 2horas pos
carga 75 gramos glucosa
(mg/dl)
140-199 Criterios de Diagnóstico 2010,
ADA
Glucosa Dx Diabetes 2horas
pos carga 75 gramos glucosa
(mg/dl)
≥ 200 Criterios de Diagnóstico 2010,
ADA
Insulina en ayunas normal
(uUI/ml)
2,5- 16, 3 IBR casa comercial DiaSorin
S.A.
Insulina 30 min pos carga 75
gramos de glucosa (uUI/ml)
------------ ---------------------
Insulina 120 min pos carga 75
gramos de glucosa (uUI/ml)
≥60 Estudio (Carrasco et al.,
2013).
IMC Normal 18.5 − 24.9 OMS (OMS, 2016)
IMC Sobre peso: 25 - 29.9 OMS (OMS, 2016)
IMC Obeso: ≥30 OMS (OMS, 2016)
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6. Marco teórico
6.1 Antecedentes
La resistencia a la insulina (IR) es un estado patológico en el que las células que
normalmente responden a la insulina dejan de hacerlo. Los individuos con esta afección
están predispuestos al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), además de asociárseles
con un significativo número de desórdenes de salud entre los que se encuentran la obesidad,
la hipertensión, infección crónica y enfermedades de tipo cardiovascular. La IR se manifiesta
por una disminución en el transporte de glucosa inducido por la insulina en adipocitos y
músculo esquelético, un aumento de la producción de glucosa hepática y alteraciones en el
metabolismo de lípidos en tejido adiposo y hepático (Bhattacharya, 2007; Boucher, 2014).
Esta situación afecta no sólo a adultos sino también a niños y adolescentes obesos,
de forma que de un 25 a un 45% de ellos presenta disminución de la tolerancia a la glucosa
y, según datos de la American Diabetes Associatión (ADA), en Estados Unidos entre el 8 y
el 45% de niños diagnosticados con diabetes mellitus son del tipo no autoinmune. (Rogero, y
otros, 2012).
Haffner y col, realizaron un estudio en individuos de la ciudad de México, Cuyo
objetivo consistió en estudiar el deterioro progresivo de la función de las células célula β y
el incremento de la insulinoresistencia (IR) en un periodo de 3 a 5 años, con la finalidad de
estimar el riesgo de los individuos de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 utilizando el
índice de HOMA, los resultados arrojados permitieron a los investigadores llegar a la
conclusión de que el HOMA proporciona un modelo útil para evaluar la función de las
células beta en los estudios epidemiológicos, además aporta un mejor valor predictivo que
la insulina en ayuno aislada, por otra parte es importante tener en cuenta el grado de IR en
23
la evaluación de la secreción de insulina. (Haffner, Kennedy, Gonzalez, y Miettinen,
1996).
Bonora comparó los resultados obtenidos mediante el clamp euglicémico
hiperinsulínico y el método de HOMA. El estudio encontró una correlación (r=0,82; p
<0,0001) entre los índices de HOMA y la velocidad de utilización de la glucosa, sin
diferencias por sexo, edad o patología de los sujetos; lo cual validan el uso de HOMA IR
como un indicador de sensibilidad de la insulina aunque consideran, que la velocidad de
utilización de la glucosa constituye la medición de referencia. (Bonora E, 2000)
Ascaso demostró en un grupo general de 292 sujetos no diabéticos que un 31,8%
padecía insulinorresistencia (37,7% de los varones y el 27,3% de las mujeres), encontrándose
una relación significativa con el índice de Masa Corporal (IMC), perímetro de cintura,
triglicéridos y colesterol HDL. El estudio de regresión múltiple por pasos permitió encontrar
relación significativa positiva de forma aislada sólo con la glucosa plasmática (que estaba
incluida en la fórmula del HOMA), IMC y triglicéridos. (Ascaso, 2001).
Contreras, en Caracas, Venezuela, realizó una comparación de los valores de IR por
el método HOMA IR en pacientes sanos, hipertensos y diabéticos, estableciendo que los
valores de HOMA para la población sana estudiada, fueron de 0,82- 2,04; mientras que en la
población de sujetos diabéticos estos valores oscilan desde 1,72- 7,34 y en los hipertensos
van de 1,28- 3,10. Este índice presento un intervalo de variación mayor en las poblaciones
diabéticas e hipertensas. (Contrera, Magaldy, Delaparte, y Velasco, 2008).
24
En Chile Garmendia, evidenció que en adultos jóvenes con IMC ≥30, valores de
mediana de HOMA-IR más elevados con respecto al grupo de IMC 18,5-29,9, (Garmendia,
Lera, Sánchez y Albala, 2009)
En Medellín en una población de pacientes no diabéticos la proporción de personas
con resistencia a la insulina definida por un HOMA IR mayor de tres fue de 25% (31,1%
entre los hombres y 19,7% entre las mujeres). En los individuos con un IMC entre 25 y 29,9
kg/m2, la proporción de resistencia a la insulina fue de 50%, mientras que en las personas
con un IMC menor de 24,9 kg/m2 fue de 20%. Los individuos con resistencia a la insulina,
respecto a quienes no la tenían, presentaron mayores promedios de Índice de masa corporal,
presión arterial, triglicéridos, colesterol VLDL, insulina basal y poscarga, glicemia basal y
poscarga, área bajo la curva de insulina y glicemia, IR-HOMA y % FCß del páncreas;
además, se observaron menores promedios de colesterol HDL (Gallo, Aristizábal, Segura,
Correa y Zapata, 2008).
Respecto a la insulinemia pos carga de 75 gramos de glucosa, Praveen y
colaboradores en su estudio realizado en jóvenes de 25 años evidenciaron, que los niveles
aumentados de insulina pos carga tienen relación con la presencia de alteración de la
glucosa. (Praveen, y otros, 2016).
Kim y colaboradores, en el 2014 evidenció que la combinación de parámetros
glúcemicos e insulina durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa son buenos
predictores para la aparición de la diabetes (Kim, y otros, 2014).
25
Lin y colaboradores, demostraron que la insulina a los 120 minutos pos carga está
relacionada con la IR (Lin, y otros, 2014).
En Chile un estudio realizado por Arancibia y colaboradores demostraron que el
25% de su población padecía IR con la utilización de insulinemias pos carga a las 2 horas.
6.2 Insulina
La insulina es una hormona polipeptídica formada en el páncreas por las células β
de los islotes de Langerhans. Su síntesis es inducida por la expresión de un gen localizado en
el cromosoma 11, comienza en el retículo endoplásmico rugoso con formación de la pre-pro-
insulina, luego es transportada en microvesiculas al aparato de Golgi, donde es procesada a
pro-insulina, siendo esta una única cadena de aminoácidos que se almacena en el aparato de
Golgi en forma de vesículas secretoras, ricas en Calcio (Ca++) y Zinc (Zn++). Una vez en la
vesícula, se forman estructuras hexaméricas de proinsulina con dos átomos de Zinc por cada
hexámero, que luego se convertirán en insulina y péptido C, en los gránulos secretorios.
(Rodriguez G, 2003; De Luis, 2012; Davis, 2006).
Esta hormona tiene un peso molecular aproximado de 6000 daltons. Es almacenada
en forma de hexámero, pero su forma activa es el forma monomérica de insulina (De Luis,
2012), está formada por 2 cadenas polipeptídicas, la cadena A formada por 21 aminoácidos y
la cadena B constituida por 30, estas cadenas están conectadas por 2 enlaces disulfuro
intermoleculares entre el aminoácido 7 de cada una de las cadenas y el 20 de la cadena A con
26
el 19 de la cadena B y un enlace intramolecular en la cadena A, entre los aminoácidos 6 y 11
(Murimoto, 2000)
Regulación de la síntesis y liberación.
La regulación de la secreción de insulina implica eventos no solamente a nivel
génico, sino que intervienen también eventos de conductancia iónica, segundos mensajeros y
de tipo metabólico. Los aspectos génicos tienen que ver con la regulación de la expresión del
gen, así como con el procesamiento del RNAm y su posterior traducción a proteína. Los
eventos relacionados con la conductancia iónica tienen que ver de manera muy importante
con la presencia de diferentes tipos de canales iónicos en la célula β y su función.
La secreción de insulina se inicia con la entrada de glucosa a la célula β, lo cual
aumenta los niveles de ATP, el incremento en la razón ATP/ADP da lugar al cierre de los
canales de K+ dependientes de ATP (KATP), lo cual lleva a una despolarización de la
membrana, activando canales de Ca2+ dependientes de voltaje, permitiendo así la entrada de
Ca2+ desde el exterior. El incremento de Ca2+ es la señal que desencadena la secreción de
insulina. (Bermudez V, 2001)
Acciones celulares de la insulina.
La insulina tiene diferentes efectos sobre la célula:
Estimula:
27
Captación de glucosa, mediante el favorecimiento de la traslocación de los
glucotransportadores GLUT-4 a la membrana plasmática en músculo y
tejido adiposo.
Síntesis de glucógeno e inhibición de su degradación en hígado y músculo.
Metabolismo oxidativo de la glucosa, en el hígado y músculo.
la captación y almacenamiento de grasas por el tejido adiposo (estímulo a la
LPL-1 y triglicérido sintasa).
Síntesis e inhibición de la degradación de proteínas
crecimiento celular de la vasculatura, lo cual conlleva a la proliferación de
musculatura vascular, producción de moléculas de adhesión celular,
disminución de la síntesis de óxido nitroso vascular (Cipriani y Quintanilla,
2010), iniciado por la fosforilización del receptor de insulina y IRS-1,
haciendo que la proteína Shc se ligue y sea un adaptador para el complejo
Grb2- SOS, capaz de activar a Ras. La activación de Ras (GTP-Ras), activa
a Raf-1 que subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de la vía,
que involucra el reclutamiento y activación de la proteína MAPK y la
consecuente activación de las ERK1 (cinasa regulada extracelularmente 1) y
ERK2, reguladores claves de la vía mitogénica de respuesta a la insulina
(O’Brien, 1996; Mendivil, 2005; Bedinger D. , 2015; Duarte, 2012).
Inhibe:
La lipólisis en tejido adiposo.
La gluconeogénesis hepática
28
Interviene en la re-captación de potasio al espacio intracelular, la reabsorción renal
de sodio y estimulación de la actividad de la bomba de Na+ y K+.
Tiene efectos sobre la transcripción de genes, entre los que se encuentran el
aumento de la glucosinasa, piruvato cinasa, lipoprotein lipasa, sintasa de ácidos
grasos y la acetil CoA carboxilasa.
Actúa sobre los ribosomas aumentando la traducción de RNA mensajero para
formar nuevas proteínas.
Receptores de insulina.
El receptor de insulina (RI) es un heterodímero (αβ) transmembrana de tipo tirosina
quinasa que juega un papel central en el metabolismo celular. Cada heterodímero consiste en
dos subunidades α que contienen los sitios de unión para insulina y dos subunidades β que
tienen una porción extracelular, una transmembranal y una intracelular que tiene los
dominios de tirosina. Las subunidades alfa y beta están unidas a través de un único puente
disulfuro, y el (αβ) 2 tetrámero está formada por enlaces disulfuro entre los cadenas -alfa. La
unión de la insulina induce cambios conformacionales en RI que llegan a la subunidad β-
intracelular seguida de una fosforilación de la proteína y la cascada de activación (Tatulian,
2015).
El gen del receptor de la insulina está localizado en el brazo corto del cromosoma19
humano y está constituido por 22 exones distribuidos a lo largo de 150 kb. Su transcripción
da lugar a una proteína precursora que al ser procesada origina dos cadenas α y dos cadenas
29
β. El receptor de la insulina (RI) solamente se expresa en músculo, tejido adiposo, hígado y
páncreas como un tetrámero, donde las dos cadenas α (135kDa) ricas en cisteínas y glicinas
interactúan con la insulina y está encargada de censar los niveles circulantes de insulina. En
la región intracelular se han identificado tres dominios estructurales que incluyen: 1)
dominio yuxtamembranal intracelular, que parece ser importante en la internalización del
receptor de la insulina. 2) dominio reguladora en donde se encuentran las tirosinas Tyr1158,
Tyr1162 y Tyr1163, los cuales son sustratos de la actividad de las tirosina cinasas más un
residuo de lisina (Lis1018), capaz de unir al ATP y 3) Dominio en el extremo carboxilo
terminal el cual contiene los residuos de serina y treonina (Ser1294, Ser1315 y Tre1336), que
sirven de reguladores junto a dos residuos de tirosina (Tir1376 y Tir1388), igualmente
capaces de autofosforilarse (Olivares J., 2008 ; Rojas, 2008).
Al unirse la insulina al receptor se induce un cambio conformacional de la proteína
que permite la transfosforilación de las subunidades, suministrando la actividad tirosincinasa
intrínseca y originando finalmente la cascada de transducción de señales (Rojas, 2008).
Sustratos del receptor de insulina
La familia de proteínas IRS (insulin receptor substrate), son sustratos que se unen al
RI una vez este se haya fosforilado, sirviendo de moléculas de andamiaje necesarias para que
el RI inicie su vía de señalización PI3K. Estas moléculas, contienen múltiples residuos de
tirosina y regiones reguladoras a base de sitios de serina y treonina (Ser/Tre), todos capaces
de fosforilarse. Existen seis proteínas IRS (IRS-1 a IRS-6), de los cuales el 1 y 2 comparten
30
un 80% de homología estructural, una de las cuales está representada por la región PTB
(unión a Tir-fosfato), que sirve de unión al patrón NPXY (Asparagina-Prolina-XTirosina) de
la región yuxtamembrana del RI. La molécula de IRS contiene también varios sitios con
residuos de tirosina (Tir), que funcionan como anclaje para otras proteínas, con regiones tipo
Homólogo a Src-2 (SH2). Ejemplo de esto es la región p58α de la fosfatidilinositol-3-cinasa
(PI3k) y la proteína de unión al receptor de crecimiento 2 (Grb2), entre otras. (Rojas, 2008).
Para la activación de las proteínas IRS debe haber previa activación de receptores de
membrana tirosina cinasa, los cuales autofosforilan y fosforilan el sustrato del receptor de
insulina (IRS); éste, a la vez, fosforila la subunidad p85 de la PI3K, la cual conduce a un
cambio conformacional de dicha proteína que promueve la unión de la subunidad catalítica
(p110) e inicio corriente abajo de las acciones insulínicas.
6.3 Vías de señalización de la insulina
Una vez que la insulina interacciona con su receptor y éste es activado, se inicia el
encendido de cascadas de señalización que dependen de un orquestado número de
interacciones proteicas.
El RI activado fosforila a los sustratos 1, 2,3 y 4 del receptor de insulina (IRS-1, -2,
-3 y -4), lo cual activa dos vías principales de transducción: la vía de la Fosfatidilinositol 3-
cinasa (PI3K) y la vía de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas). Ambas vías
regulan la mayoría de las acciones de la insulina asociadas a la regulación del metabolismo
31
energético, de la expresión genética y de efectos mitogénicos (Olivares J., 2008; Ciaraldi,
2010).
Para el receptor de insulina se han descrito tres uniones críticas en su sistema
transduccional; las proteínas IRS, PI3K y PKB.
La primera unión transduccional (IRSs) es activado fundamentalmente por el propio
RI, desencadenando la unión y activación de efectores proteicos río abajo; tanto el RI como
IRS-1 comparten el mismo mecanismo de regulación: son activados por fosforilación en
residuos de tirosina y son regulados negativamente por proteínas tirosina fosfatasas (PTPs) y
por fosforilación en residuos de serina (Rojas, 2008)
La segunda unión crítica es la enzima Fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), la cual está
formada por dos subunidades una catalítica (p110) y otra regulatoria (p85) cada una tiene
varias isoformas. La activación de la subunidad catalítica depende de la interacción de dos
dominios SH2 de la subunidad regulatoria con dos motivos específicos tipo fosfotirosina de
la proteína IRS. De esta manera la proteína activada cataliza la formación de fosfoinositido
3-fosfato (PIP3), a partir de fosfoinositido 2-fosfato (PIP2). Por consiguiente las proteínas
que contengan dominios de homología tipo pleckstrina (PH), aumentarán su probabilidad de
interacción con la superficie interna de la membrana plasmática para desencadenar su acción,
como lo es la cinasa dependiente de fosfoinositidos 1 (PDK1), la cual a su vez fosforila a la
enzima Akt (una cinasa Ser/Tre tipo B). (Taniguchi, 2006; Olivares J., 2008; Tan, 2012). Ver
figura 1.
32
La Akt es la tercera unión crítica en la señalización ínsulinica, esta es una cinasa
que media varias de las acciones metabólicas de insulina a través de la fosforilación de un
amplio rango de sustratos incluyendo, otras proteínas cinasas, proteínas de señalización y
factores transcripcionales.
Figura 1: Vía de señalización de la insulina
Fuente: (Boucher, Kleindders y Kahn, 2014)
La Akt puede desencadenar varias acciones corriente abajo:
1. La traslocación de los GLUT4:
Los GLUT4 hacen parte la familia de transportadores de glucosa los cuales son
glucoproteínas que se integran a la membrana; con masas moleculares de unos 50 kDa, cada
33
uno posee 12 dominios helicoidales α que abarcan la membrana, ver figura 2. (Davis, 2003;
Thorens, 2010).
Sobre la base de la homología de la secuencia primaria, la familia de los Glut´s se
puede dividir en tres subfamilias:
a. Familia de la Clase I: Que se encuentra formada por los Glut´s 1, 2, 3 y 4. El GLUT1 y el
GLUT3 son los principales transportadores de glucosa en estado basal y se encuentran en las
células neuronales, astrocitos, tejido adiposo y muscular. El GLUT2 se encuentra en los
enterocitos, en los riñones y en las células hepáticas y pancreáticas y el GLUT 4 se encuentra
en los adipocitos, músculo esquelético y miocardio.
b. Familia de la Clase II: Constituida por los Glut´s 5, 7, 9 y 11
c. Familia de la Clase III: Formada por los Glut´s 6, 8, 10, 12, 13 y el Glut14 (Joost y
Thorens, 2001).
Figura 2: Transportadores GLUT
Fuente: (Castrejón, Carbó y Martínez, 2007)
34
El Glut-4 tiene alta afinidad para la glucosa (Km = 5 mM), se expresa en tejido
muscular estriado, tejido muscular cardíaco y adipocito. Su gen se ubica en el cromosoma
17p13. Tanto la insulina como el ejercicio estimulan de forma aguda el reclutamiento de
GLUT4 a las superficies celulares de las células musculares y adiposas independientes de la
transcripción o traducción.
La mayor parte de los GLUT4 se encuentran en vesículas en el interior de la célula;
recién sintetizados pueden ser dirigidos directamente a la membrana plasmática en el
endosoma temprano que son vesículas recubiertas de clatrina en su interior ó se localiza en
un subcomponente del retículo trans-Golgi (TGN) para luego formar endosomas en el
citoplasma. Después de la estimulación de insulina, el GLUT4 interiorizado se ordena desde
el endosoma a las vesículas de almacenamiento GLUT4 (GSVs). Estas son pequeñas, de
aproximadamente 50 nm de diámetro, y contienen algunas otras proteínas como
aminopeptidasa sensible a la insulina (IRAP), la sinaptobrevina, (proteína-2 membranal
asociada a vesículas o v-SNARE), Proteína de membrana 2 asociado a vesícula (VAMP2 y
VAMP3) que interactúan físicamente con las proteína sintaxina 4(objetivo del receptor
proteico asociado al sinaptosoma o T-SNARE) y SNAP23 que se encuentran localizadas en
la cara interna de la membrana plasmática. (Olson, 2012; Gómez-Zoritaa, 2012).
Las vesículas están sometidas a un ciclo continuo de exocitosis-endocitosis,
permitiendo regular el número de transportadores presentes en la membrana para la
captación de glucosa. La presencia de insulina, la contracción muscular, la estimulación
eléctrica y la hipoxia son estímulos que activan la exocitosis; la insulina y la contracción
35
muscular tienen efectos aditivos. Esto produce aumento de la fusión de vesículas GLUT4
con un precursor endosomal, estimulación de la velocidad de movimiento de las vesículas a
la membrana plasmática, aumento de la activación de acoplamiento y / o maquinaria de
fusión en la membrana de plasma, o una combinación de dos o más de estos procesos
(Olson, 2012).
Para el proceso de translocación de GLUT4, Akt2 controla el tráfico mediante el
equilibrio de cinasas y fosfatasas en el tejido adiposo y las células musculares, así como
media en la señalización de insulina para controlar la producción de glucosa en el hígado,
mientras que la isoforma Akt1 parece controlar el crecimiento de las células y Akt3 no se
expresa en tejidos sensibles para insulina. (Olson, 2012).
El tráfico de GLUT4 a la membrana plasmática intervienen varios mecanismos
entre los que se encuentra la participación de la AS160, la cual es una proteína que en su
estado no fosforilado y activo regula negativamente la actividad de las proteínas G pequeñas
Rab, las cuales participan en el tráfico vesicular de GLUT4, inhibiendo la exocitosis basal
del transportador. AS160 es sustrato de Akt, y cuando es fosforilada por Akt, AS160 se
inhibe, por lo que se incrementa el tráfico-dependiente de Rab del transportador GLUT4 a la
membrana plasmática.
La otra vía involucra la PI3K, e involucra a la proteína Cbl (Casitas B lineage
lymphoma) y a las proteínas adaptadoras APS (Proteína adaptadora con dominio de
homología a plecstrina) y CAP (Proteína asociada a Cb). Cuando Cbl se fosforila, el
36
complejo Cbl-CAP-CrkII-C3G transloca a los microdominios de la superficie (balsas
lipídicas-lipid rafts) donde se encuentra TC10. La proteína C3G (Proteína intercambiadora
de nucleótidos de guanina) funciona como un factor intercambiador de nucleótidos de
guanina para TC10, resultando en el intercambio de GDP por GTP. Dado que TC10 es una
GTPasa pequeña de la familia Rho, es capaz de modificar el citoesqueleto de actina, la cual
al parecer lleva a la translocación de GLUT4 (Olivares J., 2008).
Por otra parte, PDK1 induce también la fosforilación de sitios críticos en el asa de
activación de dos formas atípicas de la PKC (PKCλ/ξ), que contribuyen de manera
significativa a la translocación de GLUT4 inducida por la insulina. Ver figura 3
Figura 3: Vía de señalización de Glut 4
Fuente: (Olivares J., 2008).
Una vez expuesto el GLUT4, la glucosa ingresa a la célula en cuatro etapas: 1) se
une al transportador en la cara externa de la membrana; 2) el transportador cambia de
37
conformación y la glucosa y su sitio de unión quedan localizados en la cara interna de la
membrana; 3) el transportador libera la glucosa al citoplasma, y 4) el transportador libre
cambia nuevamente de conformación, expone el sitio de unión a la glucosa en la cara externa
y retorna a su estado inicial.
2. Estimulación de la síntesis de glucógeno, mediante la modificación por
fosforilación de la glucógeno sintetasa cinasa 3, cuyo resultado final es su inactivación, lo
cual permite la hidrolisis de los fosfatos por la fosfatasa, activándose por consiguiente la
glucógeno sintetasa e inicia la producción de glucógeno. (Boucher, Kleindders y Kahn,
2014).
3. Síntesis de proteínas: la actividad kinasa de Akt, fosforila la subunidad TSC2 del
complejo formado por TSC1 (hamartina) y TSC2 (tiberina) que es un heterodímero que
regula negativamente la vía raptor/ mTOR, ya que, estando activo, retiene e inactiva la
proteína Rheb, esta proteína activa se une al complejo raptor/mTOR que regula la
traducción proteica, en respuesta a nutrientes y factores de crecimiento, al fosforilar
componentes de la maquinaria de la síntesis de proteínas como son p70S6K (proteína
ribosomal S6 cinasa) y 4E-BP(factor eucariótico de iniciación de unión a proteína). La
fosforilación de 4E-BP1 por raptor-mTOR (proteína regulatoria asociada a mTOR), libera el
eIF-4E (factor iniciador de la traducción eucariotico 4E) para restablecer la traducción a
proteínas dependiente de cap. (Boucher, 2014 ; Düvel, 2010).
38
4. Lipogénesis y gluconeogénesis: Akt fosforila FoxO (factores de transcripción de la
caja forkhead O) en varios sitios que proporcionan sitios de atraque para las proteínas de la
familia vinculante 14-3-3. Esta unión conduce a la exclusión de FoxO desde el núcleo,
bloqueando así su actividad transcripcional. FoxO1 fosforilada es entonces degradada por el
proteosoma, este proceso es irreversible, lo que en consecuencia disminuye la tasa de
gluconeogénesis y glucogenólisis. (Boucher, 2014; Tzivion, 2011).
5. Akt también fosforila e inactiva la glucógeno sintasa quinasa 3, lo que resulta en
la activación de la sintasa de glucógeno y la acumulación de glucógeno en el hígado.
6. Fosforilación de PGC-1α Akt dependiente deteriora la capacidad de PGC-1α para
promover la oxidación de los ácidos grasos en la gluconeogénesis (Boucher, Kleindders y
Kahn, 2014).
7. La fosforilación de la fosfodiesterasa 3B (PDE3B) lo cual lleva a una disminución
de los niveles de AMP cíclico, que desempeña un papel importante en el efecto de la insulina
para inhibir la lipólisis en los adipocitos y la secreción de insulina en las células beta. A su
vez reduce la actividad de la proteína quinasa A, la cual es responsable de la activación de
la lipasa que induce la lipolisis (Degerman, et al. , 2011).
39
6.4 Mecanismos de la regulación de la señal insulínica
La regulación de la señal insulínica se da por el equilibrio que haya entre las cinasas
que cuando se activan fosforilan un sustrato y fosfatasas, que al activarse, hidrolizan el
fosfato. Por lo general la señal lo que activa son cinasas e inhibe fosfatasas; pero en algunos
casos también puede activar fosfatasas. Entre las fosfatasas que terminan la señal se
encuentran la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1b) y proteínas tirosina fosfatasa no
receptor 2 (PTPN2) que causan la desfosforilación del RI, fosfatidilinositol-3, 4,5-trisfosfato
3-fosfatasa (PTEN) y inositol 50-fosfatasa-2 (SHIP2) que desfosforila PIP3 (Taniguchi,
2006). Ver figura 4
Figura 4: Regulación negativa de la insulina
Fuente: (Boucher, Kleindders y Kahn, 2014)
40
6.5. Insulino resistencia
Mecanismos que generan la insulino resistencia
Causas genéticas de la resistencia a insulina: el estudio de asociación del genoma
completo (GWAS) demostró que hay más de 50 loci relacionados con la DM2, en los que se
pueden encontrar polimorfismos relacionados con RI, IRS, AKT, PI3K, lo cual puede
originar alteración de enzimas intracelulares y traslocación de Glut 4, ocasionando alteración
en el transporte de la glucosa (Brunetti, Chiefari y Foti, 2014).
Lipotoxicidad
El aumento de ácidos grasos (FA) principalmente en hígado y tejido adiposo puede
ocasionar insulino resistencia por varios mecanismos:
1. Aumento de la hidrolisis de los triglicéridos dada por la sobreexpresión muscular de
la lipoprotein lipasa.
2. Activación de quinasas c-Jun N-terminal (JNK) , quinasa IκB (IKK), y proteína
quinasa C (PKC) y la fosforilación de IRS-1 Ser-307 (Schenk, Saberi y Olefsky, 2008)
3. El palmitato de los ácidos grasos induce el estrés del retículo endoplásmico (ER), la
producción de citoquinas, y activa la JNK (Shi, et al., 2006). Además activa la señalización
de Factor nuclear kappa B (NF-kappa B), el cual es el factor de transcripción más
importante de la activación de la expresión de numerosos genes de citoquinas pro-
inflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), IL-6 y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α)
cada uno de los cuales han demostrado estar involucrados en la promoción de IR.
4. El aumento de DAG también estimula la insulino resistencia mediante la activación
de PKC-θ y la inducción de fosforilación IRS-1 Ser-307, se ha observado in vitro que en
ratones la reducción de DAG protege de esta (Samuel, Petersen y Shulman, 2011).
41
5. Las ceramidas, que se encuentra aumentada en personas obesas, induce la
resistencia a la insulina a través de la PKC y la activación de JNK (Schenk, Saberi, &
Olefsky, 2008); además también inhiben la activación de Akt mediante el aumento de la
interacción de PP2A con Akt, y la fosforilación de Akt en Thr-34 por PKC ζ, lo que resulta
en una reducción de la unión de PIP 3 a Akt (Blouin, et al., 2010).
Inflamación
El desarrollo del estado inflamatorio en los adipocitos, se encuentra relacionado con
la insulino resistencia (Osborn y Olefsky, 2012), debido a la expansión, hiperplasia e
hipertrofia ocasionada por estos; lo cual involucra una variedad de tensiones celulares como
el estrés endoplásmico (ER), la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, entre otros.
Estos factores modifican la propiedad de secreción de los adipocitos, que se pueden evaluar a
través del perfil de secreción alterado de las adipocinas. Normalmente, existen tres
adipocinas: (a) leptina, (b) adiponectina, y (c) resistina, pero cuando hay sobrecarga de grasa,
estos adipocitos segregan citoquinas inflamatorias adicionales y ácidos grasos libres, se
expresan nuevos receptores para diversas señales endocrinas y neurales, lo cual atrae más
macrófagos, que se incrustan en los tejidos adiposos. (Sun, 2011; Tripathi, 2012)
La hipertrofia de los adipocitos es el origen y el blanco de las señales inflamatorias.
Promueven el aumento de la secreción de la Proteína quimiotáctica de monocitos-1(MCP-1)
lo cual acumula macrófagos en el tejido adiposo e induce resistencia a la insulina (Kamei, et
al., 2006). Otras citoquinas como TNF-α, IL1β, o IL-6, secretadas por estas células inducen
la IR por los siguientes mecanismos: 1. activación de las quinasas Ser / Thr (Fan, et al.,
2010). 2. Disminución de IRS-1, GLUT4, y la expresión de PPAR (receptores activados por
42
el proliferador de peroxisomas) (Jager, et al., 2007) 3. Activación de Supresor de
señalización 3 de citoquinas (SOCS3 en los adipocitos) (Steppan, 2005; Gougeon, 2013).
Otro factor importante en la inflamación asociada a la obesidad, es la activación de
receptores tipo Toll (TLR) especialmente TLR-2 y 4; también se ha visto que los ácidos
grasos saturados puede activar estos receptores.
La disfunción mitocondrial y la formación de ROS
La alta concentración de especies de oxígeno reactivas (ROS) causa el estrés
oxidativo; puesto que cerca del 40% del O2 no es utilizado en la cadena respiratoria y se
convierte en radical libre de oxígeno, en la mitocondria siendo una de las principales
consecuencias de la disfunción mitocondrial (Chang y Chuang, 2010). El aumento del estrés
oxidativo conduce a la activación de las quinasas de estrés que inducen resistencia a la
insulina por la fosforilación de serina del IRS (Dokken, Saengsirisuwan, Kim, Teachey, y
Henriksen, 2008). Además el deterioro de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos en el
hígado también puede conducir a un contenido de DAG elevados, lo que resulta en la
activación de PKC-ε y la disminución de la fosforilación de IRS-2 y la actividad de PI3-
quinasa (Zhang, et al., 2007).
El estrés ER
El Retículo Endoplasmatico (ER) es un sitio crítico del metabolismo de proteínas,
lípidos y glucosa, secreción de lipoproteínas y homeostasis del calcio. Se reconoce
principalmente como una fábrica de plegamiento y maduración de proteínas.
43
El estrés ER se refiere a una condición donde hay acumulación de proteínas
desplegadas o mal plegadas en la luz del ER que resulta en su degradación en los
proteosomas. (Tripathi, 2012)
Las tres vías cruciales de la UPR son : Cinasa del retículo endoplásmico parecida a
la Proteína cinasa activada por RNA (PERK), enzima inositol endorribonucleasa (IRE1α) y
factor de transcripción activador 6(ATF6) están todos activados con la obesidad y actúan en
conjunto para reducir la carga de proteínas no dobladas (Hotamisligil, 2010), ratones obesos
muestran una mayor PERK y la actividad IRE1α en el tejido adiposo y el hígado, causando
activación de JNK e IKK y resistencia a la insulina por la fosforilación de IRS-1 en Ser-307
(Boucher, Kleindders y Kahn, 2014).
Regulación negativa por la hiperglucemia
Los Productos finales de glicosilación avanzada (AGE) pueden inhibir la
señalización de la insulina mediante el aumento de la fosforilación de la Ser-307 IRS-1 y la
formación de aductos metilglioxal-IRS-1, causando IR (Boucher, Kleindders, & Kahn,
2014).
Otro mecanismo IR por hiperglicemia es el aumento del flujo a través de la vía de
los polioles, que causa la activación de quinasas c-Jun N-terminal (JNK), las cuales son
cinasas activadas por mitógenos (MAPK) y su efecto se manifiesta en el núcleo. Entre
otros efectos, activa la vía biosintética de hexosaminas. Esto se ha demostrado para
promover la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, músculo esquelético, hígado,
44
páncreas y en parte por O -GlcNAcylation de proteínas IRS, lo cual esta última perjudica la
dimerización del receptor. Por otra parte, la hiperglucemia también conduce a O -
GlcNAcylation de RI.
6.7 Diagnóstico de la insulinoresistencia
1. Clamp euglicémico-hiperinsulinémico: El estándar de oro para el diagnóstico de
la resistencia a la insulina fue propuesta por DeFronzo y colaboradores en 1979 (DeFronzo,
Tobin y Andres, 1979). Esta técnica consiste en infundir insulina a una tasa fija, mientras se
administra glucosa a una tasa variable con el objeto de fijar (clamp) la glicemia a un nivel
dado, usualmente 90 mg/dL. En sujetos con menor grado de resistencia a la insulina
(sensibles a insulina) se requerirá una mayor tasa de infusión de glucosa para mantener la
euglicemia. La aplicación de este método es compleja, laboriosa y costosa.
2. Evaluación de la resistencia insulínica basada en mediciones de ayuno: Entre
los métodos basados en medidas en ayunas se encuentra el Homeostatic Model Assessment
(HOMA), un modelo matemático ampliamente utilizado en numerosos estudios que fue
descrito por primera vez en 1985 por Matthews y cols. Este modelo, además de la resistencia
a la insulina (HOMA-IR), puede valorar la funcionalidad de la célula beta (HOMA-B). El
cálculo está basado en la relación entre la glucemia basal y los niveles de insulina, evaluando
el balance entre la producción hepática de glucosa y la secreción de insulina. Estos valores
de glucosa e insulina son modificados por unos valores numéricos, calculados a partir de los
modelos matemáticos originales y que hacen que estas fórmulas tengan una buena
45
correlación con los resultados obtenidos mediante el clamp euglucémico-hiperinsulinémico.
La fórmula propuesta para el cálculo:
HOMA-IR = insulina en ayunas (μUI/mL) × glucosa en ayunas (mmol/L) / 22,5.
En un individuo que estuviese completamente sano, con un índice de masa corporal
normal y sin antecedentes familiares de diabetes mellitus, se presume que el HOMA-B se
situaría alrededor del 100% y el HOMA-IR estaría muy cercano a 1. Valores por encima de 1
representarán un nivel creciente de resistencia a la insulina. Sin embargo, cada estudio debe
establecer su propio valor de normalidad para el HOMA-IR en una población de sujetos
normoglucémicos. El primer estudio en definir el punto de corte resistencia insulínica fue
realizado por Bonora y cols, en el cual el límite inferior del mayor quintil de HOMA-IR en
225 adultos con tolerancia normal a la glucosa e IMC < de 25 kg/m2, pertenecientes al
estudio Bruneck, el valor correspondió a 2,77. En Chile, un estudio en 120 adultos
aparentemente sanos entre 19 y 40 años, observó que el promedio más una desviación
estándar correspondía a un índice HOMA de 2,5, proponiéndose así este valor como punto
de corte para definir RI en la práctica clínica y para estudios poblaciones (Acosta, Escalona,
Maiz, Pollak y Leighton, 2002).
3. Resistencia a la insulina evaluada por curva de insulinemia y test de tolerancia
oral a glucosa: se basa la prueba de tolerancia oral con 75 gramos de glucosa que se utiliza
en la práctica clínica para diagnosticar estados de intolerancia a glucosa o diabetes, con la
adición de mediciones de insulinemia en cada momento de medición de la glicemia, la
insulino resistencia se diagnostica cuando se presentan valores de insulinemia mayores de
46
100 y 60 uU/mL, a los 30 minutos y 2 horas de la carga de glucosa, respectivamente, con la
condición de que la glicemia sea menor de 140 mg/dl a las 2 horas de la prueba (ausencia de
intolerancia a glucosa). Si bien estos puntos de corte para insulinemia son usados en la
práctica clínica como elementos de sospecha de RI, no han sido validados como estándares
universales para efectuar un diagnóstico preciso. (Carrasco, Galgani y Reyes, 2013). Sin
embargo la medición de los niveles séricos de insulina en ayunas junto con una prueba oral
de tolerancia a la glucosa mejora la capacidad de evaluar la acción de la insulina, mejorando
la capacidad para diagnosticar estados resistentes a la insulina (Diamond, Chauhan, Kruger,
& Subramanian, 2003).
4. El test de tolerancia a la glucosa intravenosa con muestreo frecuente
modificado (FSIVGTT): este método es un modelo con fines de investigación que evalúa la
secreción y sensibilidad de insulina. Se realizan 30 extracciones de sangre venosa durante 3
horas, además de la infusión endovenosa de glucosa y de insulina en dosis estandarizadas.
Los datos se analizan con la ayuda de un programa computacional para calcular respuesta
insulínica de primera fase, sensibilidad a la insulina, eficacia de la glucosa, e índice de
disposición de glucosa (Muniyappa, Lee, Chen, y Quon, 2008).
47
6.8 Consecuencias de la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia
La IR se ha asociado a muchas complicaciones entre las que se encuentran la
hipertensión, la ateroesclerosis, arritmias, síndrome de Ovarios poliquísticos, entre otros.
(Cipriani, 2010; Madonnaa, 2012).
Hipertensión: Estudios realizados en ratas hipertensas se ha visto hiperinsulinemia
e insulino resistencia (Standley, Ram y Sowers, 1993), entre las razones para esto se
encuentran:
1. En personas obesas se ha visto hiperactividad simpática debido a la
excitación permanente por parte de la insulina.
2. Defecto de la vasodilatación: estudios en ratas han demostrado que hay una
alteración en los mecanismos regulatorios del canal de K+.
3. Alteración del metabolismo de cationes bivalentes: defectos en la corrientes
de Ca++, disminución de la actividad de la bomba ATPasa Na+/K+. El magnesio es otro ión
que se encuentra alterado en esta afección (IR), es frecuente que se encuentre bajo a nivel
intracelular, lo cual afecta las reacciones donde hay trasferencia de ATP.
4. Óxido nítrico y adenosina: La insulina juega un papel importante en la
producción de estos dos vasodilatadores, una razón es que no se activaría la ON sintasa para
producir ON, el cual realiza su función vasodilatadora mediante la generación de GMPc y el
secuestro de Ca++. Y la segunda razón es que no se produciría adenosina, la cual, mediante
sus receptores A1 y A2, produce hiperpolarización de la célula muscular lisa por activación
de los canales de K+.
48
5. Endotelina: Se ha establecido correlación entre los niveles de insulina, índice
de masa corporal y ET-1; en la hiperinsulinemia la ET-1 se encuentra elevada, al igual que
los receptores ETA en IR, por lo tanto la respuesta vasoconstrictora se aumenta en este
cuadro clínico.
6. Sistema renina-angiotensina: se ha demostrado la Angiotensina II tiene
mejor respuesta presora en presencia de hiperinsulinemia.
Arritmias: la insulina es capaz de modular el flujo sanguíneo, el funcionamiento de
la bomba cardíaca y ciertos canales iónicos, incluyendo el canal L de Ca++.
Aterosclerosis: los niveles elevados de insulina a consecuencia de la IR pueden
inducir a la aterosclerosis sea por efecto directo sobre la pared arterial, como de manera
indirecta a través de sus efectos en lípidos y presión arterial. La insulina ejerce una
estimulación de la secreción de partículas lipoprotéicas, aumenta los niveles de
homocisteína, lo cual conduce a disfunción endotelial por inhibición de la relajación inducida
por el endotelio, altera el sistema de la coagulación, e inducen a agregación plaquetaria;
todos los eventos anteriores benefician la ateroesclerosis.
Isquemia miocárdica: se ha demostrado que en la IR hay una disminución de
ARNm para GLUT1 y GLUT4, lo cual reduce las posibilidades de supervivencia del miocito
isquémico. Además, el estímulo angiogénico para la formación de nuevos vasos se ve
disminuido porque la cascada insulínica no podrá estimular la formación y estabilización del
complejo HIF1α/ARNT. (Rojas, 2008)
49
Síndrome de ovarios poli quísticos (SOP): es un estado hiperandrogénico que
excede el eje reproductivo y en los últimos años ha aumentado el interés debido a los
reportes sobre su frecuente asociación con alteraciones metabólicas y cardiovasculares. La
insulinoresistencia afecta de 40 a 75 % de estas mujeres y se describe como típica del
síndrome e independiente del peso corporal. La resistencia a la insulina e hiperinsulinemia,
interviene en la enfermedad a través de diversos mecanismos: la insulina y el factor de
crecimiento similar a la insulina (IGF-1) sinergizan con la acción de la LH en las células de
la teca para producir andrógenos; además, la insulina inhibe la síntesis hepática de la
globulina fijadora de esteroides sexuales (SHBG) que se une a la testosterona y reduce la
cantidad de testosterona libre, o la aumenta en caso de encontrarse disminuida (Rodríguez,
2012).
50
7. Resultados
Las características generales de la población estudiada, con los valores de la media
y desviación estándar correspondiente a las medidas antropométricas y variables analíticas
estudiadas se muestran en la tabla número dos.
Tabla 2: Características generales de la población en estudio
Parámetro Grupo Total
N 72
Edad (años) 21 ± 1,85
Glucosa en ayunas ( mg/dL) 89 ± 8,13
Glicemia 30 min post 75 gramos de glucosa (mg/dL) 124 ± 18,43
Glicemia 2 Horas post 75 gramos de glucosa (mg/dL) 97± 17,63
Insulinemia en ayunas (uUI/mL) 12± 5,93
Insulinemia 30 min- post 75 gramos de glucosa
(uUI/mL)
81,4± 41,17
Insulinemia 120 min - post 75 gramos de glucosa
(uUI/mL)
62 ± 39,90
Índice de Masa Corporal (IMC) kg/m2 22,8± 4,27
Peso (kg) 58,9 ±11
Talla (cm) 160 ± 6,0
HOMA IR 2,7 ± 1,59
Antecedentes diabetes tipo 2 (%) 31
Con el objeto de determinar si el índice de masa corporal tiene alguna incidencia en
la tolerancia a la glucosa en la población estudiada, se obtuvo una muestra de sangre en
ayunas y luego los sujetos tomaron una porción de 75 gramos de glucosa diluida en un vaso
de agua. Se tomaron muestras de sangre a los 30 y 120 minutos después de la ingesta. En
cada muestra se determinó la glucosa y la insulina. En la Tabla 3 aparecen los resultados.
51
Tabla 3: Resultados de la prueba de carga a la glucosa de acuerdo al índice de
masa corporal.
Glucemia
(mg/dL)
IMC ≤ 24,9
(n=58)
IMC≥ 25
(n=14)
p- valor
Basal 88,7 ± 7,7 91,9± 9,6 0,336
30 min. 116,3 ±25,0 134 ± 12,0 0,0001
120 min. 92,3 ± 13,8 113,4 ± 25,3 0,009
n: número de participantes, IMC: índice de masa corporal; los datos de 30 y 120 minutos son después de ingerir una solución de 75 gramos de glucosa. El cálculo del Valor de p utilizó la prueba t de Student
Como se puede observar, todos los sujetos presentaron valores aceptados como
normales para la glucosa en ayunas, aunque aquellas mujeres con IMC>25 mostraron una
tendencia no significativa a ser más alta. Sin embargo, los valores de glucosa en sangre a los
30 y 120 minutos son significativamente mayores en las personas con un mayor índice de
masa corporal.
Con el propósito de determinar si este incremento con IMC está relacionado con un
aumento similar en insulina, se determinó este analito en cada una de las muestras. En la
tabla 4 se observa que en ayunas, a los 30 y 120 minutos hay una tendencia significativa a
que los sujetos con IMC>25 presenten un valor más alto de insulina. Además se observa un
53% mayor concentración de insulina en el grupo con IMC >25, que se mantiene a los 120
minutos cuando bajan los niveles.
52
Tabla 4.Resultados de la insulina de acuerdo a la prueba de carga a la glucosa
e índice de masa corporal
Insulinemia
(uUI/mL)
IMC ≤ 24,9
(n=58)
IMC≥ 25
(n=14)
p- valor
Basal 11,1 ±5,1 15,4 ± 7,9 0,015
30 min. 73,8 ± 37,5 113 ± 41,8 0,001
120 min. 55,2 ± 38,4 87,4 ± 36,2 0,006
n: número de participantes, IMC: índice de masa corporal; los datos de 30 y 120 minutos son después de ingerir una solución de 75 gramos de glucosa. El cálculo del Valor de p utilizó la prueba t de Student
Para establecer el índice de insulino resistencia se utilizó la fórmula matemática
HOMA IR, la cual valora la relación existente entre los niveles plasmáticos de glucosa e
insulina en ayunas en una población amplia de individuos con tolerancia normal a la glucosa,
prediciendo así la sensibilidad de la insulina. La capacidad discriminante del HOMA-IR es
similar a la del clamp euglucémico y existe una elevada correlación entre ambos (Bonora, y
otros, 2000). La tabla 5 muestra la agrupación de los resultados del HOMA IR e insulinemia
120 minutos por percentiles, donde se observa que los valores más altos del HOMA IR se
encuentran a partir 2,78 y 78,07 uUI/mL respectivamente ; tomándose estos valores para
definir insulino resistencia en esta población.
53
Tabla 5: Distribución por percentiles del Homa IR e Insulinemia 120 minutos
pos carga
Percentil Valores de Homa IR Insulina 120 minutos
(uUI/mL)
25 1,80 35, 25
50 2,20 44,85
75 2,78 78,07
100 9,10 254
Para demostrar la prevalencia de insulino resistencia utilizando el HOMA IR e
insulinemia 120 minutos pos carga, se determinó la frecuencia relativa de las muestras que
tenían el valor igual ó superior a 2,78 y 78,07 uUI/mL respectivamente, que es el punto de
corte para insulino resistencia en la población estudiada.
Para establecer si existe relación entre el incremento del IMC y los valores de
HOMA IR en la población en estudio se estableció la media de HOMA IR de acuerdo al
IMC. La tabla 6 demuestra la significancia estadística existente entre el IMC y el valor de
HOMA IR. Además expone que los participantes con IMC ≤ 24,9 tenían un valor más
homogéneo de HOMA IR.
54
Tabla 6: Comportamiento del HOMA IR de acuerdo al IMC
Otra manera de definir la insulino resistencia en este estudio fue la medición de
los niveles séricos de la insulina durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa, este
examen originalmente fue diseñado para clasificar a los individuos según su grado de
tolerancia oral a la glucosa, sin embargo, los resultados de las insulinemias son utilizados
para estimar la IR de los individuos, Hayashi y colaboradores mencionaron en su estudio
que los patrones de niveles de insulina durante una OGTT puede predecir el desarrollo
diabetes (Hayashi, Boyko, Sato, McNeely, Leonetti, & Kahn, 2013).
Dado que la insulino resistencia es un estado que antecede a la diabetes tipo 2 y esta
última tiene un componente hereditario, se estableció la frecuencia de antecedentes de
diabetes tipo 2 de acuerdo a los valores de HOMA IR. La tabla 7 deja ver que solo 39% de
los participantes que tenía el HOMA IR mayor o igual de 2,78 presentaba antecedentes de
diabetes tipo 2.
Grupo
HOMA IR
IMC ≤ 24,9 (n =58) 1,00 - 3,80
IMC≥ 25 (n= 14) 1,27 - 6,17
Valor de p 0,019
55
Tabla 7: Frecuencia de pacientes con antecedentes de diabetes tipo 2 y HOMA
IR
HOMA IR
Antecedentes Diabetes tipo 2
SI NO
Frecuencia
absoluta
Frecuencia
relativa
frecuencia
absoluta
frecuencia
relativa
≥ 2, 78 7 39% 11 61%
≤ 2,77 15 28% 39 72%
En este estudio no se observó a través de la encuesta que las jóvenes presentaran
hipertensión arterial, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y evidencia de acantosis
nigricans.
56
8. Discusión
En este estudio se utilizó la prueba de tolerancia oral a la glucosa ya que es una
herramienta diagnóstica de mucha importancia que proporciona datos sobre los cambios en
las concentraciones de glucosa en la sangre y la evaluación del comportamiento de la
insulina.
La población de esta investigación está conformada por un grupo de mujeres
universitarias con edad media de 21 ± 1,85 años, las cuales tienen un IMC de 22,8± 4,27,
estos resultados concuerdan con un estudio realizado en la ciudad de Pamplona en el 2013
cuyas edad media fue de 20,6±2,2 e IMC de 22,8±3,1 (Martínez, Buchell, Manrique, Cruz,
Rojas, & Perez, 2013 ), Muñoz y colaboradores en el 2017 demostraron que en una
población de esta edad y sexo el promedio de la IMC fue de 20,6 ± 2,5 (Muñoz, Lozano,
Romero, Peréz, & Veiga, 2017), esto podría explicarse porque a esta edad existe un deseo de
ser delgada causado por los modelos de belleza (Montero, Morales, & Carvajal, 2004); al
comparar los valores de glucosa con los criterios diagnósticos de la ADA 2010, se observa
que los valores se encuentran dentro de los parámetros normales; en promedio hubo un pico
a los 30 min y a los 120 min había vuelto a lo normal. Un estudio realizado por Kim y
colaboradores en 2014 muestra un comportamiento anormal de la glucosa (ayunas 102 ±15,
30 min 172,75± 27, 2 y 120 min 132,9 ± 29,5) (Kim, et al., 2014), esto podría explicarse
debido a que este estudio se realizó en adultos con una edad comprendida 18- 25 años los
cuales tienen mayor masa muscular y con mayor actividad física que el estudio realizado por
Kim que fue en adultos mayores con un edad entre 60.2±10.8 años, los cuales tenían además
un diagnóstico previo de alteración de glucosa en ayunas, la diferencia en la masa corporal y
57
actividad física ocasiona un cambio en la respuesta de la insulina y la glucosa. (Lahsen,
2014;Tohidi, 2014 ). El comportamiento de la glucosa al inicio se encuentra dentro de los
valores normales, al ingerir la solución de azúcar se observa que las medias de cada grupo
(IMC ≤ 24,9 y el ≥ 25) se aumentan en respuesta a la absorción intestinal de la glucosa y
luego a los 120 minutos descienden, lo que hace pensar que hubo una respuesta de insulina,
produciendo una mayor captación de glucosa en musculo y adipocitos y de esta manera los
valores se restablecen, dentro de los parámetros normales. (Patarrãoa, Wayne y Macedoc,
2014).
Al relacionar los resultados de la prueba de tolerancia oral a la glucosa con la
clasificación de acuerdo al IMC, se observa que los participantes IMC≥ 25 (19,4%), tienen
valores de glucosa más elevados que los de peso normal (70,6%); sin embargo esta relación
solo se asoció con los valores de glicemia de 30 y 120 minutos (p=0,001y 0.009
respectivamente). Estudios han demostrado que la cantidad de grasa del cuerpo es
determinante en el metabolismo de la glucosa (Gougeon, 2013) (Rodríguez, Perea, & Ortega,
2009).
De acuerdo a los resultados de la insulina durante la prueba de tolerancia oral a la
glucosa, los resultados de la media y desviaciones estándar de la insulina en ayunas fueron
más altos, al comparar con otros estudios, uno publicado por Hooper en el 2012 con valores
de insulina en ayunas de 17,3 ± 1,74 uUI /mL (Hooper, Marron y Funke, 2012), Kim en el
2014 con valores insulina en ayunas fue de 10.87 ±5.52, Tohidi et al., en el 2013 en una
población con edades entre 23-83 años donde sus valores fueron de 2,11-12,49 μU / mL
(Tohidi, et al., 2014 ), Francois y otros en el 2004 en una población sana sin exceso de peso
con edad comprendida entre 35-55 años mostró valores entre 2,34-11,25 μU / mL (Francois,
58
et al., 2004); los valores de esta prueba hace referencia a la acción deficiente de la insulina
sobre la glucosa. La edad es un factor a tener en cuenta, ya que las investigaciones en
mención se realizaron en personas con rango de edades mayores, estudios han demostrado
que a mayor edad puede haber valores más bajo de insulina, por el deteriorado
procesamiento de la proinsulina a la insulina, disminución de las células beta ó también
porque las personas mayores comen porciones pequeñas de comida que hace que haya menos
secreción de insulina (Bryhni y Jenssen, 2010). Al comparar los niveles de insulina a los 30
minutos con el estudio realizado por Kim, en los cuales muestran valores de 50.97 ± 30.72,
los resultados de la investigación realizada en las universitarias de igual manera fueron más
altos, además hubo mucha variabilidad de la secreción por parte del páncreas, esto se puede
explicar por la variabilidad biológica de cada participante, sin embargo su alza respecto al
valor en ayunas es lo esperado cuando hay un estímulo por el incremento de los niveles de
glucosa como sucede luego de la ingesta de la carga oral de glucosa. El mismo estudio de
Kim a los 120 minutos arrojó un valor de media y desviación estándar de 61.68 ±53.22
uUI/ml, al compararlo con la investigación realizada en las estudiantes, los valores de esta
última son inferiores lo que refleja que en este grupo de participantes la insulina realizo su
efecto y una vez que los niveles de glucosa se normalizaron se disminuye la secreción de
insulina y por ello los valores descendieron al compararlos con los resultados de insulina de
esta investigación a los 30 minutos, otras variables que pueden estar implicadas en la
diferencia de estos resultados con el estudio mencionado es la etnia y la raza (Tohidi, y otros,
2014 ) (Pisprasert, Ingram, & Lopez, 2013); además las participantes de esta investigación
eran aparentemente sanas. Sin embargo, al comparar los resultados con los valores aceptados
como normales de la insulina después de una carga de glucosa estos muestran valores más
59
altos, habría que tener en cuenta que tipo de población se utilizó para la obtención de los
valores establecidos, ya que la edad, el IMC, la raza y la etnia son factores que influyen en
el comportamiento de la insulina.
Con respecto al valor de la insulina de acuerdo a la clasificación del IMC con ≤ 24,9
y el ≥ 25, si se encontró asociación entre los valores de la población de insulina en ayunas
(p=0,015), a los 30 (p=0,001) y 120 (p=0,006) minutos al relacionarlos.
De acuerdo al modelo matemático utilizado para determinar la insulinoresistencia,
la media encontrada en la población en general como lo demuestra la tabla 2 fue de 2,7; al
compararlo con tres estudios, uno realizado en Brazil y publicado por Gelozene en 2009
(Geloneze, et al., 2009), otro realizado en España por Rogero y otro realizado en Medellín y
publicado por Gallo y otros en el 2013 (Gallo, Ochoa, Aristizabal y Balparda, 2013)
reportaron una media 1,23( 0,92-1,23) ; 2,02 ± 1,35 y 1.2 ± 0.5 respectivamente; la
diferencia entre los resultados puede ser por la diferencia de etnia y cultura a las que
corresponden cada uno, hay que tener en cuenta que algunos de estos estudios se tuvo en
cuenta que el IMC y el diámetro de cintura fueran normales y estos son factores que
podrían influenciar en los resultados.
El valor que se tomó como insulinoresistencia fue HOMA ≥ 2,78 que se encuentra
sobre el percentil 75, por debajo de este valor se consideraron valores normales, este valor de
HOMA no es diferente de otros estudios, Buccini y Wolfthal en el 2008 reportaron ≥ 2,64
(Buccini & Wolfthal, 2008) los cuales tomaron su punto de corte de acuerdo al percentil 75
donde se encontraran los valores más altos, Tagle y otros tomaron ≥2,8 (Tagleb, García,
Tagleb, y López, 2006) de acuerdo a resultados de otros estudios realizados en su país en
poblaciones con IMC normal y con exceso de peso, un estudio publicado por Rogero en el
60
2012, reporto valores de HOMA ≥ 3,18 en mujeres tomando como punto de corte valores
mayores e igual al percentil 90; Gelezone en 2009 tomo HOMA IR ≥ 2,71, tomando el
percentil 90 como punto de corte, un estudio realizado en Medellín y publicado por Gallo en
2013 tomo valores de HOMA de ≥ 2,25, cuyo valor se encontraba sobre el percentil 75
(Gallo, Ochoa, Aristizabal y Balparda, 2013), este último estudio correspondió a una
población con edad promedio mayor. Los resultados de valores de HOMA IR en estos
estudios demuestran que este valor puede variar de acuerdo a las características de la
población y los criterios para escoger el punto de corte del HOMA IR.
Además con estos resultados se puede mencionar que el 25% de la población en
este estudio tiene HOMA ≥ 2,78. Al comparar con el estudio de Rogero en el 2012 que
demostró una prevalencia de 10,1% tomando como punto de corte 3,18(P90) en una
población de 69 personas del sexo femenino; Ascaso y otros mostraron un 27,3% tomando
como valor de HOMA IR de 2,6 (P75) en una población de 22 mujeres, Gallo en el 2008
mostro una prevalencia de 19,7 % en una población de 249 personas y valores de HOMA
superiores 3,0 (P75). Este resultado puede deberse al número de participantes, la variabilidad
de las diferentes regiones debido a componentes alimentarios y genéticos de las distintas
poblaciones, además de los puntos de cortes utilizados en cada uno.
El comportamiento del HOMA IR de la población estudiada de acuerdo al IMC
evidenció que la media de este resultado fue más alto en las participantes con IMC ≥ 25,
alcanzando significancia estadística (p=0,019), esto coincide con la investigación publicada
por Lin y otros, donde un grupo de participantes que tenían la media de IMC 25.0 ± 3.3,
61
presentaban valores más altos de HOMA IR (3.5 ± 3.2), que los que tenían IMC 22.5 ± 2.1
(HOMA era de 1.7 ± 0.9) (Lin, et al., 2014); Goméz y colaboradores en el 2010 reporto en su
investigación que los participantes con insulino resistencia tenían valores más altos de IMC
( p=0,0001) (Gómez, Nieto, Gómez, & Álvares, 2010); Geloneze y otros en el 2009
expusieron a través de la prueba Kruskal-Wallis la asociación p < 0.001entre el IMC y el
valor de HOMA, (Geloneze, et al., 2009). Sin embargo, es importante mencionar que en esta
investigación también hubo insulinoresistencia en estudiantes con IMC normal, esto puede
correlacionarse con un estudio realizado en Argentina en el 2012, una parte de la población
no tenía aumento del IMC (Coniglio, et al., 2013), además otras publicaciones han
mencionado que la IR se puede encontrar del 10 al 25% en la población general (Ferrannini y
Balkau, 2002) y que no todos los sujetos con insulinoresistencia desarrollan anormalidades
metabólicas (Reaven, 2002.)
Además del índice HOMA IR en este estudio se utilizó la medición de los niveles de
insulina a los 120 minutos pos carga de 75 gramos de glucosa, se encontró que el valor de
p75 fue de 78,07, este valor no es diferente al estudio realizado por Ascanio en el 2014 cuyo
resultado de p75 82 uUI /mL (Arancibia, Galgani, Valderas, Morales, Santos, & Pollak,
2014), estos estudios coinciden en que puede haber una sobrevaloración de la
insulinoresistencia si se utiliza el punto de corte que está establecido para insulinoresistencia
que es de 60 uUI /mL (Carrasco, Galgani, & Reyes, 2013). En efecto, se puede mencionar
que las personas con hiperinsulinemia sean también insulino-resistentes, lo que puede hacer
una acción sinérgica para el desarrollo de padecer diabetes tipo 2.
62
En este estudio se observó que la frecuencia de antecedentes de diabetes tipo 2 en
primer y segundo grado de consanguinidad fue de 39% en las participantes con HOMA ≥
2,78; Gómez y colaboradores en su investigación realizada en Michoacán, México
evidenciaron que el 34,4% de su población insulinoresistente tenía antecedentes de diabetes
tipo 2 (Gómez, Nieto, Gómez, & Álvares, 2010), Gallo y colaboradores en el 2013 mostraron
que el 19,6% de su población insulino resistente tenía antecedentes de diabetes en la ciudad
de Medellín y anteriormente 2008 Gallo y colaboradores habían evidenciado antecedentes
de diabetes en el 22% de su población insulinoresistente, la diferencia de raza y etnia puede
explicar la diferencia observada en cada uno de los estudios en discusión . La susceptibilidad
genética es un factor importante para el desarrollo de la diabetes tipo 2, se ha establecido
que las personas con un padre diabético tienen un 40% de posibilidad de desarrollar
diabetes, si ambos padres lo son el riesgo se eleva a un 70% (Palacios, Durán, y Obregón,
2012). Además un estudio realizado por Coniglio en el 2013 mostró que la historia familiar
de diabetes tipo 2, en personas IR está asociada de manera significativa (p =<0,001) a
síndrome metabólico aumentando el riesgo de 3,3 y 4,7 veces respecto de aquellos que no la
tenían presente.
63
Conclusión.
En este estudio la prevalencia de IR según el HOMA IR fue de 25%, tomando como
punto de corte valores de HOMA ≥2,78, y la insulinemia pos carga de 75 gramos de glucosa
tomando como punto de corte 78,07 uUI/mL.
Las participantes con IMC ≥25 presentaron valores de glucosa e insulina a los 30 y
120 minutos durante la prueba de tolerancia oral, más altos que las participantes de IMC
≤24,9, observándose una significancia estadística entre los grupos. Esta misma relación se
observó con el HOMA IR, el grupo que presento valores más altos, fueron aquellos
participantes cuyo índice de masa corporal era mayor o igual a 25 (IMC a ≥25)
observándose una estrecha relación entre los valores de IMC≥25, p= 0.019.
De acuerdo a lo resultados obtenidos en el presente estudio y tomando como
referencia lo aportado por las diferentes literaturas analizadas, se infiere que la población
intervenida está en riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, por lo tanto se hace
necesario incrementar las acciones de los programas de promoción y prevención hacia toda
la población en riesgo, con la finalidad de evitar el desarrollo de esta alteración
metabólica, sobre todo en aquella población identificada como insulinoresistente (IR),
IMC ≥25 y antecedentes familiares de diabetes, puesto que la susceptibilidad genética
sumada a factores ambientales e inadecuados estilos de vida de la persona, son el
detonante del desarrollo de la enfermedad.
64
Anexos
Anexo 1CONSENTIMIENTO INFORMADO
Yo, ____________________________________________, he sido invitado a
participar en un estudio de investigación denominado: PREVALENCIA DE
INSULINORESISTENCIA EN UNA POBLACION DE JOVENES UNIVERSITARIAS
NO DIABETICOS EN VALLEDUPAR , proyecto que va a ser realizado por investigadores
adscrito al Programa maestría en Bioquímica Clínica, de la División Salud de la Universidad
de San Buenaventura. El proyecto tiene como objetivo general determinar la Determinar la
prevalencia de insulinoresistencia, en una población de jóvenes no diabéticas de la
Universidad de Santander, Sede Valledupar. La información obtenida en este estudio podría
ayudarnos en el futuro a mejorar el diagnóstico de la Diabetes mellitus.
Si usted acepta participar en el estudio se le realizará una encuesta con información
personal, de antecedentes y otros datos generales. Se hará tomar una 300 ml de una bebida
que contiene 75 gramos de glucosa, lo cuales no tienen algún efecto perjudicial para su salud,
podría manifestar mareos o dolor de cabeza de manera transitoria. La toma de muestra de
sangre se hará bajo condiciones de bioseguridad para evitar cualquier tipo de infección. En la
toma de muestra de sangre usted podría presentar un leve dolor o un pequeño morado en el
sitio de la extracción, lo cual no representa un riesgo importante para su salud.
Es importante aclarar que:
1. Su decisión de participar en el proyecto es completamente voluntaria.
65
2. No habrá ninguna consecuencia desfavorable para usted, en caso de
no aceptar la invitación.
3. Si decide participar en el proyecto puede retirarse en el momento que
lo desee.
4. No tendrá que hacer gasto alguno durante el proyecto
5. No recibirá pago por su participación
6. Su participación en este estudio es confidencial, los resultados
podrían aparecer en una publicación científica o ser divulgados en una reunión
científica pero de una manera anónima.
Autorización
Habiendo comprendido lo anterior y una vez que se me aclararon todas las dudas
que surgieron con respecto a mi participación en la investigación desarrolladas por el
investigador, autorizo consciente y voluntariamente a los investigadores a contemplarme
dentro del grupo de individuos que harán parte de la investigación.
Firma del paciente _________________________
CC N°____________________
Testigo__________________________ CC No_______________________
Miriam Katiuska Padilla calderón
Nombre del Investigador: firma
Cc 49´772. 132 de Valledupar
66
Anexo 2 Encuesta
67
Anexo 3: Registro fotográfico
68
Anexo 4: Oficio para Director del Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico UDES-
Sede Valledupar
69
Anexo 5: Oficio del Director del Programa a la Gerente de Laboratorio Cristiam Gram
70
Anexo 6: Formato de registro para la glucosa
71
Anexo 7: Formato de registro de Insulina
72
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