presentacion dea larga

Estudio de supervivencia de pacientes con SIDA en Andalucía, 1982-2001

Alumna: Mª Elena Corpas Nogales

Directores: Julia García Leal Ana Mª Lara Porras José Manuel Quesada Rubio

Departamento de Estadística e I.O.Universidad de Granada

Departamento de Estadística e I.O.

Universidad de Granada

Misión

SIDA Y SUPERVIVENCIA



SIDASIDA

SIDA (Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida) es

la etapa final y más grave de la enfermedad del Virus

de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Definición europea de SIDA (1983):

• Ser VIH positivo

• Diagnosticado de alguna de las 28 enfermedades

indicativas.



SIDASIDA

. Infecciones bacterianas, múltiples o recurrentes en niños con menos de 13 años.

. Candidiasis bronquial, traqueal o pulmonar.

. Candidiasis esofágica.

. Cáncer cervical invasivo.

. Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar.

. Criptococosis, extrapulmonar.

. Criptosporidiasis, intestinal con diarrea (de más de un mes de duración).

. Enfermedad por citomegalovirus (excluido el hígado, bazo o ganglios) en un paciente de más de un mes de edad.

. Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de visión).

. Encefalopatía relacionada con el VIH.

. Herpes simple: úlcera(s) crónica(s) (más de un mes de duración); o bronquitis, neumonitis o esofagitis en un paciente de más de un mes de edad.. Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar.. Isosporiasis, intestinal con diarrea (de más de un mes de duración).. Sarcoma de Kaposi.. Neumonía intersticial linfoide en niños menores de 13 años.. Linfoma de Burkitt (o equivalente).. Linfoma inmunoblástico (o equivalente).. Linfoma primario de cerebro.. Enfermedad diseminada o extrapulmonar por el Complejo Mycobacterium de otras especies o especies no identificadas.. Neumonía por Pneumocystic carinii.. Neumonía recurrente.. Leucoencefalopatía multifocal progresiva.. Sepsis recurrente por Salmonella (no thypy).. Toxoplasmosis cerebral en un paciente de más de un mes de edad.. Síndrome caquéctico debido al VIH.



ESPAÑA

• Mayor tasa de incidencia de la UE.

• 1994 duplicó el número de casos de Francia (2º en incidencia).

• Predominan los usuarios de drogas por vía parenteral.

• Alta prevalencia en población reclusa.

SIDASIDA

El SIDA es la última epidemia del siglo XX.

1º caso EE.UU: 6 junio 1981

1º caso España: Barcelona, 1981

Prevalencia a nivel mundial:

África subsahariana 8%

Caribe 2%

Países desarrollados < 1%



SupervivenciaSupervivencia

Los modelos de supervivencia son muy utilizados, gran

aplicación en temas relacionados con la salud

(enfermedades crónicas y de alta letalidad).

• SIDA

• Oncología

• Cardiología

• Transplantes

• ...




Método directo

Calcula el porcentaje de pacientes vivos al final de un

periodo de tiempo determinado.

No utiliza el tiempo de supervivencia

Método actuarial

Calcula el porcentaje de pacientes vivos al final de un

periodo de tiempo determinado.

Utiliza toda la información del seguimiento.

Elabora curvas de supervivencia a través de las tasas

acumuladas.




Supervivencia observadaTasa de supervivencia calculada independientemente de la causa de muerte.

Supervivencia específicaTasa de supervivencia calculada para las muertes ocurridas por una causa específica.

Supervivencia relativaRazón entre la supervivencia observada y la esperada para un grupo de población similar a la de los enfermos (sexo, edad, periodo observación).




Modelo de Cox

Se utiliza para comparar grupos mediante cocientes de

riesgos.

Función de riesgo:

Función de supervivencia:

Método Kaplan-Meier

Calcula la supervivencia de forma recursiva.

ri=individuos a riesgo en instante imi=individuos presentado evento instante i

Asume grupos homogéneos respecto a todas las variables



SIDA y supervivenciaSIDA y supervivencia

Métodos empleados en diferentes estudios

• Kaplan-Meier: Diamond (2002), supervivencia de pacientes con

linfoma no Hodgkin infectados de SIDA.

• Modelo de Cox: Porter (2003), tiempo de supervivencia en

cohortes de Europa, Australia y Canada.

• Modelos paramétricos: Langohr (2004), tiempo desde primera

utilización de drogas hasta infección VIH, y tiempo de incubación

hasta aparición del SIDA.

• Kaplan-Meier y modelo de Cox: Guerreiro (2002), factores

sociodemográficos, clínicos y epidemiológicos en supervivencia

de pacientes con SIDA.



SIDA y supervivenciaSIDA y supervivencia

Nuestro estudio

• Método Kaplan-Meier: analizar si hay diferencias en

el tiempo de supervivencia según las diferentes

categorías de cada variable estudiada.

• Modelo de Cox: conocer los factores de riesgo

asociados a la supervivencia de los pacientes de SIDA

en Andalucía.



Misión

MODELO DE COX



ConceptosConceptos

El análisis de supervivencia es una técnica estadística que

estudia el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia de un evento.

El tiempo de fallo es el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia de

dicho evento (muerte,recaida, curación,...) .

Es una variable real valuada, positiva, con distribución continua.c

Se dice que ha ocurrido una censura cuando en algún sujeto del

estudio no se ha observado el evento de interés.

Hay varios tipos de censuras: derecha, izquierda, intervalos de

censura y censura aleatoria.



ConceptosConceptos

Ti el tiempo desde el comienzo del estudio hasta la ocurrencia del

evento en el i-ésimo sujeto.

Función de densidad:h

htTtPtFtf i

hlim

)()(')(

0

Ti iid con función de distribución: )()( tTPtF i

Función de supervivencia: )(1)()( tFtTPtS

Función de riesgo: )(

)(/)/()(

0 tS

tfhtThtTtPt ii

hlim



ConceptosConceptos

Modelo de Cox o de riesgos proporcionales

Función de riesgo: )(

0 )()( tXi

iett

)(0 t función de riesgo base, no negativa y sin especificar

vector de coeficentes del modelo

iX vector de variables explicativas o covariables



ConceptosConceptos

Un proceso de conteo es un proceso estocástico que comienza en

0, con trayectoria escalonada y continua a la derecha.

Para definir la supervivencia con procesos de conteo se necesita un

par de funciones ))(),(( tYtN ii

)(tN i Nº eventos en [0,t para el individuo i

casootroen

tenriesgoaynobservacióbajoestásitYi 0

1)(

Los procesos de conteo son útiles en situaciones con variables

dependientes del tiempo, tiempos de fallo múltiples, variables o

coeficientes dependientes del tiempo,...



Estimador de Nelson-AalenEstimador de Nelson-Aalen

El estimador de Nelson-Aalen es un estimador de la función de

riesgo acumulada, .

Se utiliza cuando no hay covariables.t

dsst0

)()(

t

sY

sNdt

0 )(

)()(ˆ

i i tYtY )()(

Nº medio de sujetos a riesgo

i i tNtN )()(

Nº de sujetos ha ocurrido el evento



Estimador de Kaplan-MeierEstimador de Kaplan-Meier

El estimador de Kaplan-Meier es un estimador de la función de

supervivencia.

Sea el incremento en el estimador de Nelson-

Aalen en el i-ésimo evento.

)(/)()(ˆiii tYtNdtd

ttj

j

j

tdtS:

)(ˆ1)(ˆ

Breslow propuso otro estimador de la supervivencia:

ttj

tdB

j

jetS:

)(ˆ)(ˆ



Modelo de CoxModelo de Cox

El modelo de Cox especifica el riesgo para un individuo i a través

de la ecuación

)(0 )()( tX

iiett

La razón de riesgos para dos sujetos con vector de covariables X i

y Xj es

j

i

j

i

X

X

X

X

j

i

e

e

et

et

t

t

)(

)(

)(

)(

0

0

es constante en el tiempo, por este motivo al modelo de Cox

también se le llama modelo de riesgos proporcionales.




Estimación de los parámetros del modelo

Se basa en la función de verosimilitud parcial introducida por Cox)(

1 0 ),()(

),()()(

tdN

n

i tj

jj

ii

i

trtY

trtYVP

)(),( )( tretr i

tXi

i donde

El logaritmo de la verosimilitud parcial viene dada por

)()()(log)()()(1

0tdNtrtYtXtYl i

n

i jjjii




Derivando el logaritmo de la verosimilitud parcial con respecto a

se obtiene el vector score, U()

n

iii sdNsxsXU

10

)(),()()(

)()(

)()()(),(

srsY

sXsrsYsx

ii

iiidonde

El estimador de máxima verosimilitud se obtiene resolviendo la

ecuación de verosimilitud parcial

0)ˆ( U

El estimador obtenido, , es consistente, con distribución asintótica

normal, y media el vector de parámetros .




La verosimilitud parcial para el modelo de Cox se desarrolla bajo la asunción de

datos continuos, pero las bases de datos contienen tiempos repetidos. En estos

casos se utilizan variantes:

Aproximación de Breslow. La más sencilla y simple de programa. Da la solución

menos exacta. Es el método más rápido.

Aproximación de Efrón. Es bastante exacta, salvo que haya muchos datos

repetidos.

Verosimilitud parcial exacta. Requiere una enumeración exhaustiva de los

posibles grupos a riesgo en cada tiempo de ocurrencia de eventos repetidos.

Verosimilitud media. Parecida a la aproximación de Efrón. También requiere una

enumeración exhaustiva de los grupos a riesgo.




Para contrastar hipótesis sobre y ver si los parámetros son significativos se

utilizan varios test:

Test de razón de verosimilitudes. Viene dado por la expresión ))()ˆ((2 )0( ll

)()(ˆ)(' )0(1)0()0( UIU Test score. Viene dado por la expresión

Test de Wald. Viene dado por la expresión donde

es la matriz de información.

)ˆ(ˆ II )ˆ(ˆ)'ˆ( )0()0( I

Estos test son asintóticamente equivalentes, pero pueden diferir para muestras

pequeñas.

Cada test se puede obtener como un desarrollo de series de Taylor de los otros.

El test de razón de verosimilitudes es le más fiable y el de Wald el que menos.




Forma funcionalUna de las suposiciones del modelo de Cox es que las covariables sean lineales.

Thernau (1990) sugirió dibujar los residuales martingala del modelo nulo frente los

residuales martingala de un modelo con cada covariable por separado y

superponer una gráfica de dispersión suavizada.

Si el modelo correcto para la covariable j es para alguna función f, entonces

el suavizamiento para la j-ésima variable tendrá la forma de f.

jjXfe )(

Funciona bien con datos incorrelados.

Sugerencias para corregir la gráfica en los modelos lineales cuando hay datos

correlados, sin llegar a solucionar el problema:

• Incluir gráficos de covariables ajustadas (Mosteller 1977, Chambers 1983)

•Gráficos de residuales parciales (Ezekiel 1924)

•Residuales parciales ajustados (Mallows 1986)

•Gráficos de variables construidas (Cook 1982)




Propiedad de riesgos proporcionales

Es una asunción clave del modelo de Cox. El riesgo relativo para dos sujetos

dados es independiente del tiempo.

• Variables categóricas con un número pequeño de categorías se puede utilizar un

test gráfico de la curva de supervivencia.

La transformación logarítmica de las curvas de supervivencia de cada categoría

debería encontrarse separadas a distancia constante unas de otras.

• Utilizar los residuales martingala. Cuando la muestra es grande la suma de

estos residuos es cero, no están correlacionados y su valor esperado es cero.

• Utilizar los residuales de Schoenfeld, deben agruparse de forma aleatoria a

ambos lados del valor 0 del eje Y.

Se suele superponer una curva de ajuste, que debe estar próxima a una línea

recta.

Son los más efectivos para detectar anomalías.




Cuando el tamaño de la muestra es grande no hay diferencias en la interpretación

de los resultados del modelo, tanto si cumple la condición de riesgos

proporcionales como si no se cumple. (Therneau 2000)

Enfoques:

•Estratificar la variable.

•Dividir el tiempo de seguimiento en intervalos pequeños.

•Modelos de no proporcionalidad para variables dependientes del tiempo.

•Usar un modelo diferente (modelos con tiempo de fallo acelerado, modelo de

riesgo aditivo,...)



Misión

RESULTADOS



Resultados Resultados

Los datos que hemos utilizado en este estudio provienen del

Registro Andaluz de Casos de Sida.

Este registro forma parte de un sistema nacional de vigilancia

epidemiológica en el que participan todas las Comunidades

Autónomas de España.

El objetivo es conocer su morbilidad, mortalidad y los factores de

riesgo asociados a esta enfermedad.




Variables

•Tiempo de supervivencia. Tiempo transcurrido desde el momento del

diagnóstico hasta la muerte o hasta el 31-5-2005 (continúan vivos).

•Estado vital. Puede tomar dos valores: vivo o muerto. Los pacientes vivos son

considerados censuras.

•Sexo.

•Edad. Edad en el momento del diagnóstico.

< 30 años, 30-35 años, > 35 años

•Periodo de diagnóstico. Año de diagnóstico del SIDA.

1982-1992, 1993-1995, 1996-2001

•Provincia. Provincia de residencia en el momento del diagnóstico.

•Categoría de transmisión. Causa por la que se ha transmitido la enfermedad.

Heterosexual, Homosexual, UDVP, otros




9699 casosdiagnosticados 1982-2004

23 casossin fecha de fallec

1 casosin fecha de diag

11 casosfallec = diagn

19 casosfallec < diagn

879 casosdesp enero 2002

8766 casosdiagnosticados 1982-2001




Número de casos diagonosticados en Andalucía según sexo

04

03

02

01

00

99

98

97

96

95

94

93

92

91

90

89

88

87

86

85

84

83

82

1200

1000

800

600

400

200

0

Mujeres

Hombres

1994

1995




Características de los pacientes con SIDA en Andalucía, 82-04N (%)

Sexo Mujer 1366 15.6 Hombre 7400 84.4Edad Menos de 29 años 3041 34.9 30-34 años 3130 35.9 35 o más años 2554 29.3Estado vital Vivos 3396 38.7 Muertos 5370 61.3Periodo de diagnóstico 1982-1992 2343 26.7 1993-1995 2979 34.0 1996-2001 3444 39.3Provincia de residencia Almería 566 6.5 Cádiz 1837 21.0 Córdoba 600 6.8 Granada 776 8.9 Huelva 540 6.2 Jaén 409 4.7 Málaga 2273 25.9 Sevilla 1765 20.1Categoría de transmisión Heterosexual 1078 12.5 UDVP 6385 73.9 Homosexual 713 8.3 Otros 459 5.3




Distribución de la edad según sexo

Mujeres

71645954494439342924191050

Po

rce

nta

je

10

8

6

4

2

0

Hombres

757065605550454035302520151050

Po

rce

nta

je

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Media: 30 años Media: 33 años




Distribución del periodo de diagnóstico según sexo

Mujeres

2001

2000

1999

1998

1997

1996

1995

1994

1993

1992

1991

1990

1989

1988

1987

1986

Po

rce

nta

je

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Hombres

2001

2000

1999

1998

1997

1996

1995

1994

1993

1992

1991

1990

1989

1988

1987

1986

1985

1984

1983

1982

Po

rce

nta

je

16

14

12

10

8

6

4

2

0




Distribución del periodo de diagnóstico según sexo

96-0193-9582-92

Po

rce

nta

je

50

40

30

20

10

0

Sexo

Mujeres

Hombres

39

34

27

42

33

24




Distribución de la provincia según sexo

Sevilla

Mála

ga

Jaén

Huelv

a

Gra

nada

Córd

oba

Cádiz

Alm

erí

aPo

rce

nta

je

30

20

10

0

Sexo

Mujeres

Hombres

21

26

5

6

9

7

21

6

16

25

56

10

8

21

8




Distribución de la categoría de transmisión según sexo

Otr

os

UD

VP

Hom

osex

uale

s

Het

eros

exua

les

Po

rce

nta

je

80

60

40

20

0

Sexo

Mujeres

Hombres4

75

109 10

59

30




Supervivencia, total población

Total de los casos Valor I.C. 95%Media 102 mesesMediana 39 meses (36.4-41.7)Supervivencia al año 71 (70-72)Supervivencia a los 3 años 51 (50-52)Supervivencia a los 5 años 44 (43-45)




Supervivencia según sexo

Sexo 1 año 3 años 5 años

Hombres 70 (69-72) 50 (49-51) 43 (42-44)

Mujeres 74 (71-76) 57 (55-60) 52 (49-55)




Supervivencia según edadEdad 1 año 3 años 5 añosMenos de 30 años 75 (73-76) 54 (52-55) 45 (43-47)30-35 años 72 (70-73) 52 (51-54) 46 (44-47)Mas de 35 años 65 (63-67) 47 (45-49) 41 (39-43)




Supervivencia según periodo de diagnósticoPeriodo de diagnóstico 1 año 3 años 5 años1982-1992 72 (71-74) 46 (44-48) 35 (33-37)1993-1995 66 (64-68) 41 (39-43) 35 (33-36)1996-2001 74 (73-76) 64 (63-66) 59 (59-61)




Supervivencia según provinciaProvincia 1 año 3 años 5 añosAlmería 68 (64-72) 49 (45-53) 42 (38-46)Cádiz 73 (71-75) 53 (51-56) 47 (44-49)Córdoba 63 (59-67) 47 (43-51) 41 (37-45)Granada 75 (72-78) 57 (53-60) 48 (45-52)Huelva 71 (67-75) 48 (44-52) 43 (40-48)Jaén 72 (68-76) 54 (50-59) 47 (43-52)Málaga 68 (66-70) 45 (43-48) 38 (36-40)Sevilla 75 (73-77) 57 (54-59) 49 (47-52)




Supervivencia según categoría de transmisiónCategoría de transmisión 1 año 3 años 5 añosHeterosexuales 69 (67-72) 52 (49-55) 48 (45-51)Homosexuales 67 (63-70) 46 (42-49) 41 (37-45)UDVP 72 (71-73) 52 (51-53) 44 (43-46)Otros 67 (63-72) 53 (49-58) 47 (42-52)




Propiedad de riesgos proporcionalesEstadístico p-valor

Sexo 4.15 0.041Edad 18.74 <0.001Periodo diagnóstico 22.21 <0.001Provincia 3.10 0.078Global 62.85 <0.001

Sexo

Provincia

Edad

Periododiagnóstico




Modelo de supervivenciaVariable Coeficiente e.e. RR I.C. RR p-valorSexo Mujer - - 1 - - Hombre 0.17 0.040 1.19 (1.10-1.28) <0.001Edad Menores de 35 años - - 1 - - 30-35 años 0.13 0.033 1.14 (1.07-1.22) <0.001 Mayores de 35 años 0.34 0.036 1.41 (1.31-1.51) <0.001Periodo de diagnóstico 1996-2001 - - 1 - - 1993-1995 0.66 0.034 1.94 (1.82-2.08) <0.001 1982-1992 0.65 0.037 1.91 (1.76-2.05) <0.001Provincia Granada - - 1 - - Almería 0.22 0.071 1.24 (1.08-1.43) 0.002 Cádiz 0.02 0.057 1.02 (0.91-1.14) 0.770 Córdoba 0.16 0.0703 1.17 (1.02-1.34) 0.025 Huelva 0.14 0.072 1.15 (1.00-1.33) 0.046 Jaén 0.12 0.082 1.16 (0.96-1.32) 0.160 Málaga 0.24 0.054 1.28 (1.15-1.42) <0.001 Sevilla -0.07 0.058 0.93 (0.83-1.05) 0.240



Discusión Discusión

• Ha mejorado sustancialmente la supervivencia tras la introducción del TARGA

(1996).

Se ha puesto de manifiesto en otros estudios:

- Lim (2005), Macrae (2005) en EEUU

- Severe (2005) en Haiti

- Matilda (2004) en Brasil

• En la literatura aparecen otros factores determinantes del tiempo de

supervivencia:

- CD4: tipo de células inmunes.

- Carga viral: determina la cantidad de ARN del virus del SIDA en sangre.

- Índice de Karfnosky: mide la capacidad del paciente para realizar trabajos

comunes.

presentacion dea larga

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