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Cambio de paradigma en cáncer de mama ER+ HER2-: Inhibidores de CDK4/6
Ana Lluch
Hospital Clínico Universitario de Valencia
Enfermedad Luminal
2018 cambio de standard en el tratamiento sistémico de la enfermedad luminal
Nuevas terapias sistémicas
• Fulvestrant superior a IA en pacientes de Novo
• Combinación con Inhibidores de ciclinas como “nuevo standard” en primera – segunda líneas
• Nuevos Inhibidores de PI3K
Mecanismos de resistencia trazables y accionables
• Mutaciones de PI3K
• Mutaciones de ESR1
Introducción
Cáncer de Mama Metastásico
• Más de 2/3 de los cánceres de mama son receptor
hormonal positivo
• El tratamiento de elección para estas pacientes, es el
tratamiento endocrino
• Con el tiempo, los tumores se convierten en
endocrino-resistentes
Se precisan nuevos tratamientos
efectivos en tumores endocrino-
resitentes
Las Guías Internacionales de Tratamiento
Terapia Endocrina para CMM RH+/HER2–
1. Partridge AH, et al. J Clin Oncol 2014;32:3307–3329; 2. Cardoso F, et al. The Breast 2014;23:489–502; 3. NCCN Guidelines: Breast Cancer. Version 3.2017.
Recomendaciones de ASCO1
La terapia endocrina, más que la quimioterapia, se debe ofrecer como la primera línea de tratamiento estándar para pacientes
con cáncer de mama avanzado/metastático con receptores hormonales positivos, excepto para la enfermedad que ponga en
riesgo inmediato la vida o si existe preocupación con respecto a resistencia endocrina.
•El mayor beneficio es menor toxicidad y mejor calidad de vida para las pacientes asociado a terapia endocrina comparada
con quimioterapia (beneficio potencial: alto). El riesgo es que la enfermedad metastática progrese rápidamente y pueda ser fatal de no
presentar respuesta, aunque el riesgo es bajo (potencial de riesgo: bajo).
Recomendaciones ESMO/ABC22
Las Guías ESMO refuerzan la preferencia del uso de terapia endorcina, incluso en presencia de metástasis viscerales, para
pacientes con cáncer de mama avanzado, ER positivo, HER-2 negativo. La quimioterapia se reserva para casos de enfermedad
rápidamente progresiva o resistencia endocrina probada.
Recomendaciones NCCN3
Las pacientes con enfermedad recurrente o metastática caracterizada por tumores ER+ y/o PR positivos son candidatas
apropiadas para terapia endocrina inicial.
Menos tóxico
Mejor QoL
Terapia Endocrina para Cáncer de Mama RH+
Mejor terapia hormonal – IAs superiores a
TAM
Mouridsen, et al. Oncologist 2004;4:489–496; Bonneterre, et al. Cancer 2001;92:2247–2258; Paridaens, et al. J Clin Oncol 2008;26:4883.
Pro
po
rció
n s
in p
rogr
esió
n
Tiempo (meses)
0
0.6
1.0
0 36
0.4
0.8
0.2
TAM
30 24 12 6 18
IA TTP
(meses) p
Letrozol
Tamoxifeno 9.4
6.0 <0.000
1
Anastrozol
Tamoxifeno 10.7
6.4 0.022
Exemestan
o
Tamoxifeno
10.5
5.5 0.028
IA, inhibidor de aromatasa; TAM, tamoxifeno.
• Con la terapia hormonal inicial del cáncer de mama avanzado:
• Alrededor del 30% tendrán respuesta clínica (PR, CR)
• Alrededor del 50% tendrá un beneficio clínico (sin progresión durante 24 semanas)
• Sin embargo, casi todos desarrollan resistencia y, finalmente, tendrán progresión de la
enfermedad
El Problema de los Tumores RE+ es la Resistencia a la Terapia Endocrina
Mecanismos de Resistencia Hormonal
• Pérdida de expresión de ER • ER-ɑ truncado, Mutación RE SR1
• Señalización alternativa (receptor TK):
• Activación de mTOR
• Activación Post-transcripcional:
• Mutaciones MYC
• Sobreexpresión de ciclinas ↓
Mecanismos de Resistencia Hormonal
Mecanismos de Resistencia Hormonal
Mecanismos de Resistencia Hormonal
Son potentes inhibidores selectivos de la
actividad kinasa CDK 4/6, que inhiben la
proliferación celular por bloquear la progresión
del ciclo celular desde la fase G1 a S.
Inhibidores de Ciclinas
CDK4/6 en Primera línea RH+ HER2-
Estudios Fase III de Registro
Palbociclib +
Letrozol
n = 444
Placebo +
Letrozol
n = 222
Mujeres Postmenopáusicas con
CMA, HR+, HER2– (N= 666)
Sin tratamiento previo para
enfermedad avanzada
Aleatorización
(2:1)
Objetivo Primario
PFS
Objetivos Secundarios
OS, ORR, seguridad, PRO
Objetivo Primario
PFS
Objetivos Secundarios
OS, DoR, DCR, CBR, ORR,
PRO, seguridad, tolerabilidad
Abemaciclib +
NSAI
Mujeres Postmenopáusicas con
CMA, HR+, HER2– (N = 450)
Sin tratamiento previo para
enfermedad avanzada
Aleatorización
(2:1)
Placebo +
NSAI
Ribociclib +
Letrozol
n = 334
Placebo +
Letrozol
n = 334
Objetivo Primario PFS
Objetivos Secundarios
OS (key), ORR, CBR,
Seguridad, PRO, TTD for
ECOG PS
Mujeres Postmenopáusicas
con CMA, HR+, HER2– (N=
668)
Sin tratamiento previo para
enfermedad avanzada
Aleatorización
(1:1)
MO
NALEESA
-2
PA
LO
MA
-2
MO
NA
RC
H-3
Nuevas Combinaciones con Inhibidores del ciclo celular
No. En
Riesgo
Ribociclib
+ Letrozol Placebo + Letrozol
Ribociclib Placebo
+ Letrozole n=334+ Letrozole
n=334
Número de eventos, n
(%) Mediana SLP,
meses (95% CI)
140
(41.9)
25.3
205
(61.4)
16.0 (23.0–30.3) (13.4–
18.2) Hazard ratio (95%
CI)
0.568 (0.457–
0.704) 9.63 x 10-8
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
334
294
277
257
240
227
207
Tiempo (Meses)
196 188
176
164
132
97
46
17
11
1
0
334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0
Valor de p
20
40
80
60
Pro
bab
ilid
ad
de S
LP
(%)
ASCO 2017
En un análisis posterior con 11 meses adicionales de seguimiento, la mediana
de la SLP fue de 25,3 meses con KISQALI + letrozol frente a 16,0 meses con
placebo + letrozol
(HR=0,568 [IC del 95%: 0,457-0,704], P <0,0001)1
100
1. Hortobagyi GN et al. American Society de Clinical Oncology Annual Meeting; 2017; Poster 1038.
Evidencia clínica en combinación:
Fase III
Análisis por subgrupos:
Combinación efectiva en todos los subgrupos
MONALEESA-2: Eficacia1,2 Ribociclib consigue mayor TRG y TBC en pacientes con enfermedad
medible
1. Hortobagyi GN et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48. 2. Hortobagyi GN et al. Ann Oncol 2016;27(Suppl
6): abstr LBA 3552 (oral). 3. André F et al. EORTC-NCI-AACR 2016; abstr LBA 3552 (poster).
TBC en pacientes con enfermedad medible: 80% brazo ribociclib vs. 72% brazo placebo (p=0,02)
PR
OB
AB
ILID
AD
DE
SL
P, %
100
80
60
40
20
0.0
1
2
1
4
1
6
1
8
20 22
Ribociclib + letrozol
n=114
Sucesos (%)
Tasa de supervivencia libre de progresión, 95% IC)
6 meses 89(81-94) 83(74-89)
12 meses 82(73-88) 66(55-74)
0 2 4 6
8 10
Tiempo, meses
Hazard ratio (IC 95%)
0.45
0.27 - 0.75%
22 (19) 42 (37)
Placebo + letrozol
n=113
Nº en riesgo
Ribociclib + letrozol 114 106 100 92 87 87 66 50 29 5 1 0
Placebo + letrozol 113 99 93 85 81 70 52 32 16 7 3 0
MONALEESA-2: Análisis de pacientes con CMA de novo1
CMA de novo
(n=227)
1. O'Shaughnessy J et al. Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov 21.
MONALEESA-2:
Análisis de pacientes con metástasis viscerales1
100
80
60
40
20
0
0 4 8 12 16 20 24
Ribociclib + Letrozol n=197
Placebo + Letrozol n=196
Eventos, n (%) 58 (29.4) 97 (49.5) SLP mediana, meses (IC95%)
NR (19.3–NR) 13.0 (12.6–16.5)
Hazard ratio (IC95%) 0.535 (0.385–0.742)
Metástasis viscerales
(n=393)
1. Burris HA et al. SABCS 2016; Abstract P4-22-16.
SABCS 2016
En pacientes con alta carga tumoral, RIBO + LET prolongó significativamente la SLP vs. PBO + LET, con un HR de 0,456
La SLP mediana fue 19,3 meses (IC95%: 17,1–NR) vs. 12,8 meses (IC95%: 9,8–16,5)
MONALEESA-2:
Análisis de pacientes con alta carga tumoral1
1. Verma S et al. IMPAKT 2017.
IMPAKT
2017
MONALEESA 2:
Tiempo a la Respuesta para las pacientes que recibieron Ribociclib+Letrozol
Janni W. Annals of Oncology (2017. ESMO 2017 Congress)
Las pacientes en el brazo de RIB + LET experimentaron una reducción más rápida y mantenida en el tamaño tumoral en comparación con las del brazo de PBO + LET
Tiempo a la Quimioterapia como Primer Tratamiento Subsecuente*
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 9 10 12
14 16 18 20 22 24
26 28 30 32 34 36
Tiempo (meses)
Pro
ba
bil
idad
Lib
re d
e E
ve
nto
(%
) Ribociclib
+ Letrozol
n=334
Placebo +
Letrozol
n=330
Número de eventos, n 94 130 Mediana de tiempo a
QT NR 32.9
Hazard ratio (95% CI) 0.653 (0.501-0.852)
No. Pacientes en
Riesgo Ribociclib +
Letrozol Placebo +
Letrozol
334 325 312 304 296 288 280 273 262 253 245 227 158 101 52 19 7 2 0
330 315 299 292 283 268 255 240 228 214 206 188 133 83 42 18 6 1 0
SABCS 17
Sitios más frecuentes de Progresión en ≥15% de Pacientes en cualquier
brazo
*Se incluyen pacientes que recibieron hormonoterapia + terapia blanco + otra †Porcentaje basado en número de pacientes en cada primer tratamiento subsecuente.
Fecha de corte: Enero 2, 2017.
Blackwell KL, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5–9 2017, San Antonio, TX, USA. P5-21-18.
68,9
SABCS 17 46,7
37,8
17,8
89,2
32,4
37,8
21,6
46,9
21,9
83,9
44,8
28,7
19,5
75,9
50,0
46,6
24,1
75,0 67,3
50,0 49,1
41,8
40,0
Ósea
Pulmonar
Ganglionar
Hepática
Ósea
Pulmonar
Ganglionar
Hepática
Ósea
Pulmonar
Ganglionar
Horm
onote
rapi
a s
ola
Ho
rmo
no
tera
pia
+
te
rap
ia
bla
nc
o/o
tra*
Quim
iote
rap
ia s
ola
Porcentaje de Pacientes†
Ribociclib + Letrozol
Placebo + Letrozol
0 20 40 60 80 100
Hepática
ML-2: AE in ≥15% of Patients in Ribociclib
+ Letrozole Arm Regardless of Relationship to Study Drug
29
Datacutoff: Jan 2017
1. Janni W et al. ASCO 2017; abstr P1047 (poster).
Se presentó neutropenia febril en 5 (1.5%)* pacientes en el
brazo de ribociclib vs. ninguno en el brazo placebo *5 casos, incluyendo 1 caso de neutropenia febril registrado
de forma incorrecta
Evento Adverso
≥5% en cualquier brazo, %
Ribociclib + Letrozol n=334
Placebo + Letrozol n=330
Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4
Neutropenia 74 50 9.6 5.2 0.9 0
Leucopenia 33 20 1.2 3.9 0.6 0
Anemia 19 0.9 0.3 4.5 1.2 0
Linfopenia 11 5.7 1.2 2.1 0.9 0
Trombocitopenia 9.0 0.6 0 0.6 0 0
Eventos Adversos Hematológicos
672 Pts
mTOR Inhibitor Everolimus
CDK 4/6 Inhibitors
1ª
Línea
Monodroga
Terapia
combinada
IA No-Esteroideos
Letrozol + Palbociclib
Letrozol + Ribociclib
2ª
Línea
Monodroga
Terapia
combinada
Fulvestrant + Palbociclib
Exemestane + Everolimus
Fulvestrant
Fulvestrant
Letrozol+Abemacicli
b
Los inhibidores de CDK4/6 introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada.
Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones
Los inhibidores CDK4/6 introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada.
El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina “clásica” (HR PFS 0,56) no viene condicionado por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida
Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones
Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones
Los inhibidores CDK4/6, introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada.
El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina “clásica” (HR PFS 0,56) no viene condicionado por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida
En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de Ciclina en primera línea, ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la segunda línea
Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones
Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones
Los inhibidores CDK4/6 introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada.
El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina “clásica” (HR PFS 0,56) no viene condicionado por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida
En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de Ciclina en primera línea ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la segunda línea
En pacientes con perfil agresivo (enfermedad visceral, sintomática) y sin criterios de crisis visceral la opción de Inhibidores de Ciclinas ofrece tasas de respuesta en línea con la mejor opción de quimioterapia con un control más prolongado de la enfermedad.
Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones
Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones
Los inhibidores CDK4/6 introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada.
El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina “clásica” (HR PFS 0,56) no viene condicionado por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida
En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de Ciclinas en primera línea ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la segunda línea
En pacientes con perfil agresivo (enfermedad visceral, sintomática) y sin criterios de crisis visceral la opción de Inhibidores de Ciclinas ofrecen tasas de respuesta en línea con la mejor opción de quimioterapia con un control más prolongado de la enfermedad.
En ausencia de datos maduros de supervivencia global que permitan establecer los Inhibidores de ciclina como terapia estándar en primera línea, la pregunta relevante en la practica clínica es qué paciente con enfermedad luminal avanzada no precisan de terapia con Inhibidores de Ciclina de inicio.
Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones
Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones