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CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 4: Inclisiran
El chico nuevo del barrio de los incrementadores del R-LDL a través de la inhibiciónpostranscripcional de la síntesis de la PCSK9
Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC
Declaración de derechos de autor y responsabilidad educativa
Esta presentación fue elaborada por el Doctor
Enrique C. Morales Villegas, a quien pertenecen
todos los derechos de autor. La información
contenida representa la opinión del autor según
su experiencia en esta materia.
La Bibliografía incluida, corresponde a las
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desarrollo de la presentación.
Este material medico-científico tiene fines
meramente educativos, y va dirigido
exclusivamente a profesionales de la salud. Ni el
Autor ni Novartis México, en calidad de
patrocinador u organizador del evento en el que
se desarrolla esta presentación, se
responsabilizan por el uso de la información
proporcionada.
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista, Cardiólogo e Investigador
Director de -el CIC-
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
elcicags
www.academiaelcic.com
Revisar la evidencia de fase III de Inclisiran, una nueva estrategia para reducir el C-LDL y muy potencialmente comprimir el riesgo cardiovascular ateroscleroso
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Mi Objetivo
el CIC
Inclisiran es un siRNA vs PCSK9 aún no comercializado en México.
En esta charla, toda la evidencia presentada ya ha sido publicada y las opiniones expresadas son propias del Conferencista.
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Declaración importante
Imagina…..
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Reduzca >50% C-LDL. Aplicación dos veces al año
. Efecto estable a lo largo del tiempo
. Segura y tolerada como placebo
. Accesible
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Back to Basics
El Dogma Central en Biología.
Del DNA a la proteína.
Enrique C. Morales-Villegas. Inhibiendo a la PCSK9. 1ª Edición 2016 (www.academiaelcic.com)
Inclisiran = siRNA. Secuencia de RNAm-PCSK9
. Dirigido hacia los hepatocitos*
. Especificidad muy alta
. Vida media larga -meses-
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
* Enriquecido con carbohidratos tipo N-galactosamina que es reconocida por los receptores
hepáticos específicos para asialoglucoproteínas.
www.theraneuropharma.com
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Agenda. Fitzgerald. Fase 1
. Ray. Fase 2. ORION 1
. Ray. Fase 2. ORION 1. 1 año
. Ray. Fase 3. ORION 10-11
. Rall. Fase 3. ORION 9
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Kevin Fitzgerald et al. N Engl J Med. 2016; online November 13. DOI: 10.1056/NEJMoa1609243
Estudio de fase I. Prueba de concepto en humanos
Kevin Fitzgerald et al. N Engl J Med. 2016; online November 13. DOI: 10.1056/NEJMoa1609243
Esquemas Unidosis
Esquemas Multidosis
-83.8%
-59.7%
000%
025%
050%
075%
100%
PCSK9Dia 84
C-LDLDía 84
Inclisiran300 mg día 1 y 30
Fase 1Kevin Fitzgerald et al. N Engl J Med. 2016
November 13. DOI: 0.1056/NEJMoa1609243
Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2017; online March 17. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758
Estudio de fase II. Investigación de dosis más eficiente
Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2017; online March 17. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758
300mg
200mg
100mg
-69.1%
-52.6%
000%
025%
050%
075%
100%
PCSK9Dia 180
C-LDLDía 180
Inclisiran300 mg día 1 y 90
ORION 1-6 mesKausik K Ray et al. N Engl J Med. 2017
March 17. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758
Kausik K Ray et al. JAMA Cardiol. 2019; online September 25. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.3502
Estudio de fase II. Investigación de efecto a mediano plazo -1 año-
-37.7%-32.7%
000%
025%
050%
075%
100%
PCSK9Dia 360
C-LDLDía 360
Inclisiran300 mg día 1 y 90
ORION 1-1 añoKausik K Ray et al. JAMA Cardiol. 2019
Sep 15. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.3502
Kausik K Ray et al. JAMA Cardiol. 2019; online September 25. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.3502
300mg
200mg
100mg
Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2020; online March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387
Estudio de fase III. Comprobación de eficacia y seguridad a largo plazo -18 meses-
Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2020; online March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387
Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2020; online March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387
-69.8%
-51.3%
000%
025%
050%
075%
100%
PCSK9Dia 510
C-LDLDía 510
Inclisiran300 mg día 1, 90, 270 y 450
ORION 10+11Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2020
March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387
Frederick J Raal et al. N Engl J Med. 2020; online March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805
Estudio de fase III. Comprobación de eficacia y seguridad a largo plazo -18 meses- en HFHe
Frederick J Raal et al. N Engl J Med. 2020; online March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805
-60.7%
-39.7%
000%
025%
050%
075%
100%
PCSK9Dia 510
C-LDLDía 510
Inclisiran300 mg día 1, 90, 270 y 450
ORION 9Frederick J Raal et al. N Engl J Med. 2020
March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805
Inclisiran 2020
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Inclisiran
. En una nanomólecula tipo siRNA que a través del RISC “silencia” el RNAm que traslada la síntesis de la PCSK9 y así incrementa la expresión del R-LDL y disminuye el C-LDL
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
siRNA: small interference RNA
RISC: RNA Induced Silencing Complex
Inclisiran
. Tiene la capacidad de reducir en forma estable entre 50 y 55% el nivel basal de C-LDL con seguridad y tolerabilidad similares al placebo
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Inclisiran
. Requiere sólo una aplicación de 300 mg en el día 1 y el día 90, y posteriormente cada 6 meses, manteniendo un efecto estable con seguridad y tolerabilidad
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Inclisiran
. El efecto de Inclisiran en desenlaces cardiovasculares está en evaluación en el estudio ORION 4*.Así mismo se está estudiando en otras poblaciones especiales
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
* Se esperan resultados en el 2024
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Inclisiran
. Reduciría las 360 tomas de estatinas o ezetimibe, o las 26 aplicaciones de un mAb-PCSK9 a 2 aplicaciones sc anuales cada una de 1.5 ml con 300 mg Inclisiran
Compresión del riesgo cardiovascular ateroscleroso a través de la inhibición postranscripcional de la síntesis de PCSK9
El futuro está cerca ¡¡¡
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 4: Inclisiran
El chico nuevo del barrio de los incrementadores del R-LDL a través de la inhibiciónpostranscripcional de la síntesis de la PCSK9
Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC