potenciales riesgo intervenciones ácido fólico

Presentación por:

Omar Dary Mansilla

Lugar:

Escuela de Salud Pública,

Universidad Autónoma de

Santo Domingo (UASD)

26-Marzo-2012

Potenciales y Riesgo de Intervenciones con

Ácido Fólico

Abt Associates | pg 2 ODM-2012-1

Contenido

1. Defectos del tubo neural (DTN)

2. Descubrimiento que ácido fólico reducen la

recurrencia y prevalencia de los DTN

3. Experiencias con suplementación y fortificación

4. ¿Cuáles son los niveles efectivos e inocuos?

5. Uso de folato sérico para diagnosticar

necesidad y evaluar impacto

6. Metabolismo de folato

7. Modelando ingestas apropiadas de folato y

ácido fólico


Modificado de Jorge Rosenthal

Anencefalia es una condición fatal en la cual la parte superior del tubo neural falla cerrarse. El cerebro está total o parcialmente ausente.

Prognosis:

• Aborto espontáneo

• Muerte fetal

• Muerte neonatal

• Terminación electiva de embarazo

Anencefalia


Espina bífida ocurre en el 28 día de gestación cuando la parte inferior del tubo falla en cerrarse.

Tipos de Discapacidad:

• Parálisis de piernas

• Hidrocefalia

• Pérdida de control de evacuación intestinal y vejiga

• Problemas de aprendizaje


Espina bífida


País Año Control + Min. y Vit.

No Ac. Fólico

+ Min. y Vit.

+ Ac. Fólico + Acido Fólico Referencia

U.K. 1976 y

antes 470 -

70

[360 µg/día] - 1

U.K. 1980’s 3333 0 0

[4000 µg/día]

0

[4000 µg/día] 2

Inter-

País 1983-91 423 272

117

[4000 µg/día]

78

[4000 µg/día] 3

Irlanda 1981-88 291 112 0

[360 µg/día]

0

[360 µg/día] 4

Referencias:

1. Smithells et al., Lancet 1983; i:1027-1031; 2. Laurence et al., Br Med J 1981; 1509-1031.

3. MRC. Lancet 1991;338:131-137; 4. Kirke et al., Arch Dis Child 1992;67:1442-1446

DTN/10,000 embarazos

Revisando historia: Recurrencia DTN


Referencia: MRC – Lancet 1991;338:131. Irlanda: Kirke et al. Arch Dis Child 1992;67:1442.

* Kelly et al. Am J Clin Nutr 1997;65:1790.

0

100

200

300

400

500

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000

DT

N/1

0,0

00

Acido fólico adicional (microgramosdíay)

0, 423

4000, 78

MRC-Inter-paísDTN recurrentes

0, 291

120x3=360, 0

IrlandaDTN recurrentes

Límites metabólicos de ácido fólico:

266 g/dosis o

800 g/día *

Podría haber sido ésto? n 260

n 85

Prevención de la recurrencia de DTN


Referencias:

Hungría: Czeizel and Dudás N Engl J Med 1992;327:1832. China: Berry et al. N Engl J Med 1999;341:1485. * Scott JM et al. Lancet 1991;338:505.

0

10

20

30

40

50

60

70

0 200 400 600 800 1000

Acido fólico adicional (micrograms/día)

DT

N/1

0,0

00

0, 29

800, 0

Hungria

400,7

0, 67

Norte de China

0,10

400,6Sur de China

“Nosotros sugerimos que el estudio que se lleva a cabo en

China debería modificarse para probar dosis de ácido

fólico de 200 g.” *

n 2,000 n 8,000

n 50,000

Prevención de la prevalencia


Intervención = 400 µg diarios

con ácido fólico

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

Norte Sur

41%

Tota

l D

TN

/1000

85%

No Si

Berry RJ, et al., NEJM, 1999; 341:1485-90.

Estudio de suplementación –China, 1993 a 1996

4.8

0.7 0.6 1.0



0

4

8

12

16

20

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

años

DTN

/ 1

0.0

00

Nac

imie

nto

s

Vigilancia DTN en Santiago, Chile

(1999-2009)

2009

Modificado de Eva Hertrampf, INTA, Chile


= 324 ug ácido fólico

Suministro de ácido fólico por el pan

Hertrampf, et al. J Nutr 2003, 133(10):3166-3169

89% mujeres de estado socio-económico bajo y medio comen 2 unidades de pan/día (n=750)

Modificado de Eva Hertrampf, INTA, Chile


Ingesta de ácido fólico en mujeres de los

Estados Unidos NHANES 2001- 2002

0

100

200

300

400

Total Blancas

No hispanas

Negras

No hispanas

Hispanas

Race/Ethnicity

Ing

es

ta d

e á

cid

o f

óli

c u

g/d

ía Suplementos

Alimentos fortificados

41.9% 47.5%

25.5% 26.0%

Yang et al. AJCN 2007;85:1409-16



1996-1998

1997-2000

Referencia: Mason J, Dickstein A, Jacques P, Haggarty P, Selhub J, Dallale G, Rosemberg I. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16(7):1325-9

Otros posibles efectos adversos: • Enmascara (cura la anemia

megaloblástica), pero no otras consecuencias de la deficiencia de vitamina B12.

• Antagonista de medicamentos contra malaria (posiblemente se necesitarían dosis muy altas de ácido fólico).

• Antagonista de medicamentos contra algunos cánceres y eczema.

Posibles efectos adversos


Posible razón del beneficio

El folato está involucrado en la metilación de ADN y síntesis de nucleótidos y esto se ve afectado cuando hay deficiencia de folatos

La aberración de estos mecanismos está asociada con carcinogénesis, y anomalías en la división celular



Posible razón de efectos adversos

Células neoplásmicas tienen frecuencias de proliferación más altas que las normales

En células cancerosas, el folato podría estar ayudando en la proliferación de estas células actuando como un factor de crecimiento

Las células cancerosas tienen la tendencia de aumentar la capacidad de los receptores de membrana para que se incremente su ingesta de folato



Referencia: Daly LE et al.,J Am Med Sci 1995;274:1698-1762.

Datos válidos para Irlanda.

0

20

40

60

80

0 500 1000 1500 2000

Folato-eritrocitario (nmol/L)

Incid

en

cia

DT

N/1

0,0

00

0

10

20

30

40

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Folato plasmático (nmol/L)In

cid

en

cia

DT

N/1

0,0

00

Folato eritrocitario y sérico, y DTN


0

5

10

15

20

25

30

35

40

4 6 8 10 12 14 16 18 20

Acido fólico (ng/mL)

# d

e ob

serv

aci

on

es

inicial

final

Efectos de la fortificación de harina de trigo

sobre niveles de folato sérico en Chile

Referencia: Hirsch. J Nutr. 2011


0

20

40

60

80

100

120

0 20 40 60 80

[folato plasmatico] (nmol/L)

% A

cu

mu

lad

o

USA-antes

USA-despues

Chile-antes

Chile-despues

MedianaMinimo Excesivo

Minimo: 15.9 nmol/L Mediana: 25.0 nmol/L Excesivo: 45.3 nmol/L

Datos adaptados de Pfeiffer et al., Am J Clin Nutr 2005; 82:442-50; y Hertrampf et al., J Nutr 2003; 133:3166-69.

Cambios en el folato plasmático

debido a las intervenciones


Respuesta de folato sérico a

ingesta de ácido fólico

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

80.0

-200 0 200 400 600 800 1000 1200

Fo

lato

séri

co

(n

mo

l/L

)

Ingesta Adicional A.F. (µg/día)

Suplementación

Fortificación

Datos de suplementación basados en Quinlivan and Gregory, Am J Clin Nutr 2003;77:221-25. Ecuaciones re-calculadas en Am J Clin Nutr 2007; 86:1773-79.

Supl: a=-0.848, b=0.0573, r=0.9872 Fortificación: a=-0.848, b=0.0750

(166)

USA

(39)

C.R.


Puntos de corte de indicadores de

folato

* Valores DRI de folato (DFE) para adultos:

EAR: 320 g/día DFE (188 ácidó fólico)

RNI: 400 g/día DFE (235 ácido fólico) Referencia: Dary, Nutr Rev 2009; 67:235-244.

Variable Balance negativo

(anemia megaloblástica)

Incremento de la homocisteína

Ocurrencia de DTN

Nivel supra-fisiológico

Folato sérico (nmol/L)

< 7.0 < 10.0 < 15.9 ≥ 45.3

Folato eritroc. (nmol/L)

< 305 < 340 < 906 ?

DFE (µg/día)* < 205 < 294 < 474 ≥ 1370

Folic Acid (µg/día)**

< 120 < 173 < 279 ≥ 806

** Acido fólico = DFE/ 1.7


Divorcio entre epidemiología y

bioquímica

Ser Humano

Acido Fólico

Reducción de:

DTN

Homocisteína (ECV)

Anemia Megaloblástica


Acido Fólico

DHF

10-CHO-THF

Purinas-CH2-

dUMP

ADN & ARN

CH3-dTMP

ADN

Homocisteína

Metionina-CH3

SA-HcIs

SAM-CH3

DIETA

Proteinas

ADN, ARN

Lípidos, hormonas

proteínas

AND, ARN

LÍpidOs, hormonAs

ProteÍnAs - CH3

Ser-CH2OH

Gli

Cistationina Cisteína

Ser-CH2OH

THF

5,10-CH2-THF

5-CH3-THF

Niacina

Niacina

B2 B12

B2

B6

B6

B6

Adenosina

Metabolismo de folato


Estado nutricional de folato y vit.B-12

en ancianos chilenos (2009)

Folato sérico

<7 nmol/L

Deficiencia

Folato sérico

>46 nmol/L

Supra-fisiológico

Vit B-12

<148 pmol/L

Deficiencia

B-12<148pmol/l

SF>46nmol/L

Sanchez et al. Rev Med Chil 2010;938:44-52

0

5

10

15

20

25

(%

)

6.1

15.9

0.1 1.0

¿Riesgo?

Tomado de Eva Hertrampf, INTA, Chile


Modulando la ingesta ideal de

poblaciones

* Como ácido fólico: 1 g Folic Acid = 1.7 DFE

Modificadodel Institute de Medicina delas Academias de Ciencias de los Estados Unidos.

320 400 N.A.

1000* 235* 188*


Conclusiones

1. El folato es un micronutriente esencial del metabolismo humano,

que se necesita para la replicación y el mantenimiento celular;

pero también las células cancerígenas y los parásitos lo requieren

2. Los niveles de folato sérico guardan una relación directa con la

ingesta, y por lo tanto pueden utilizarse para diagnosticar necesidad y

evaluar impacto

3. La transformación de ácido fólico en los compuestos de folato,

biológicamente útiles, requiere de otras vitaminas

4. Intervenciones poblacionales con ácido fólico deben guardar un

equilibrio entre el beneficio y los riesgos negativos por exceso, por lo

tanto vigilancia de biomarcadores es importante, así como

mantenimiento del equilibrio metabólico con otras vitaminas.

potenciales riesgo intervenciones ácido fólico

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