anemia por deficiencia de ácido fólico
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ANEMIA POR DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICOViridiana Guillén Armendáriz
HEMATOLOGÍA 2016B
Historia
1880Ehrlich identifica los normoblastos
1941Lucy Wills encuentra el precursor del ácido fólico aislado de las hojas de la
espinaca
Ácido Fólico• Vitamina hidrosoluble del grupo B• Sintetizada por bacterias de la flora intestinal • Presente en algunos alimentos en pequeña cantidad • Termolábil
• Funciones esenciales:
– Síntesis de ADN o ARN mediante la aceptación y donación de unidades monocarbonadas unidas a determinados niveles del anillo pteridina, dando lugar a la síntesis de purinas y pirimidinas
– Conversión de aminoácidos excedentes de la dieta en otros que se ingieran en menor cantidad pero necesarios para el adecuado funcionamiento de nuestro organismo• Ciclo de metilación de los aminoácidos
(reconversión de homocisteína en metionina)
Metabolismo del ácido fólico
Son vitaminas del complejo
B, indispensables para un
número importante de
procesos celulares
Déficit de una o ambas vitaminas ocasiona anemia megaloblástica
• Se caracteriza por hallazgos
anormales en frotis de sangre periférica (macrocitos) y muestras de médula ósea (hiperplasia megaloblástica).
• Megaloblastos causados por la maduración asincrónica entre el núcleo y el citoplasma por deterioro síntesis de ADN
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Grupo de anemias causadas por la síntesis alterada de ADN
Fisiopatología
Anormalidades en la
síntesis de DNA
Apoptosis intramedular de las células
precursoras
hematopoyéticas
Eritropoyesis
ineficaz
Deficiencia de B12 y ácido fólico
Deficiencia de timidilato
Enzimas de reparación detectan el error
Apoptosis celular mediada por p53
Maduración asincrónica entre el núcleo y citoplasma
Núcleo desprovisto de
ADN no completa su
maduración
Incidencia
Del 2 al 5% del total de las anemias• Mujeres• Adultos en plenitud
• Indigentes • Alcohólicos crónicos
• Personas infectadas por H. pylori• Personas con cirugías bariátricas o en tratamiento
de adelgazamiento• RN alimentados por madres sujetas a dietas
estrictamente vegetarianas o con errores congénitos del metabolismoGrupos de riesgo
Etiología
Deficiencia de folatos
• Ingesta insuficiente • Defectos de absorción intestinal
• Incremento en los requerimientos• Interacción con fármacos
• Defectos congénitos
Mecanismos no carenciales
• Anomalias que afectan la síntesis de purinas o pirimidinas
Déficit por Ingesta Insuficiente
Desnutrición y caquexia
Dieta inadecuada
Etilismo crónico y cirrosis hepática
• Considerarse como primera posibilidad ante cuadros de anemias macrocíticas
• Partiendo de unos depósitos normales de folato, la deficiencia tarda 4 meses en desarrollarse
• AlcoholicosDisminución rápida de los niveles séricos de folatos (entre
2-4 días)
Escasa ingesti
ón
Incremento en las necesida
des
Aparición de la
anemia megaloblá
stica
Déficit por Defectos de absorción intestinalCongénita
Por fármacos
Inducida por etanol
Alteraciones de la mucosa intestinal
Sprue tropical y no tropical
Resección quirúrgica
Diabetes
*Infrecuente
Déficit por Incremento en los requerimientos
Embarazo, prematurid
ad, lactancia
Síndromes hemolíticos crónicos
Procesos inflamatori
os crónicos y neoplasias
Hipertiroidismo
• Embarazo– Incremento en la eritropoyesis materna
que produce aumento en las necesidades de folato entre 5-10 veces
• Recambio celular excesivo (hipertiroidismo, anemia hemolíticas crónicas, neoplasias, síndromes mieloproliferativos crónicos)
Déficit por Interacción con fármacos
Déficit por Defectos congénitos Anemia megaloblástica sensible a la
tiamina
Defectos enzimáticosDihidrofolato reductasa
Metilenotetrahidrofolato
Glutamato formiminotransferasa
Causas Frecuentes Raras Déficit de folato Aumento de las necesidades:
anemias hemolíticas, embarazo, tumoresEsprueDermatits exfoliativasFármacos: fenitoína, barbitúricos, metotrexate, pirimetamina, trimetoprim con sulfa, triamtereno, pentamidina, oxído nitrico, anticonceptivosAlcohol Enfermedad celiaca
Dieta inadecuadaDefectos enzimáticos: Dihidrofolato reductasaRadioterapia por cáncer cervico uterino (afecta el íleon)VIH (flora intestinal modificada por antimicrobianos)Linfoma intestinalResecciones intestinalesAmiloidosisTB intestinalIleítis regionalIntolerancia al glutenAlimentación parenteralEnfermedad de Crohn
Mecanismos no carenciales
Oroticoaciduria congénita. • Alteración en la síntesis de las pirimidinas debido a un defecto en
alguna de las enzimas que intervienen en ella, la orotatofosforribosil transferasa (OPRT) y la orotini 5’ monofosfato descarboxilasa (ODC),
que da lugar a una anemia megaloblástica, trastornos mentales y aciduria orótica.
• Responde al tratamiento con uridina (1 a 1-5 g/d), pero no a la vitamina B12 o al folato
Sindrome de Lesch Nyhan.
• Herencia ligada al sexo• Anomalía en la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa, lo que se
traduce en anemia megaloblástica, retraso mental, coreoatetosis y automutilación
• Responde al tratamiento con adenina (1.5 g/d)
Anomalías que afectan la síntesis de purinas o pirimidinas, destacan dos de interés clínico:
Consideraciones clínicas
• Se desarrolla lentamente y puede pasar inadvertida
• Fatiga y sintomatología abdominal• Lesiones tróficas, a veces ulceradas, de la
mucosa de la comisura labial (rágades) y queilitis
• Lengua enrojecida, lisa, brillante y dolorosa por el adelgazamiento del epitelio (Glositis atrófica o de Hunter)
• Dolor óseo y fiebre• Palidez mucocutánea + cara abotagada o
“facies de fruta madura”• Pérdida de pelo y/o cambios en la coloración
NO existen manifestaciones
neurológicas dado que el
folato sólo afecta la síntesis
del ácido ribonucleico y no
interviene en la producción de
mielina
Principal cuadro clínico
• Palidez, astenia, hipodinamia• Pérdida de peso• Diarrea y vómito• Dolor epigástrico• Edema/ascitis• Fiebre• Glositis• Ictericia• Anemia• Trombocitopenia• Leucopenia• Pancitopenia• Leucopenia• Bicitopenia • DHL >500 unidades
En el embarazo
• Abortos de repetición• Anemia megaloblastica de la
gestante• RN prematuro y de bajo peso• Defectos del tubo neural
• Espina bífida• Labio y paladar hendido• Deformaciones craneofaciales
Se elevan niveles séricos de
homocisteína en sangre
Factor de riesgo cardiovascular
Cuadro hematológico
Hemocitopenias que oscilan entre la bicitopenia hasta la pancitopenia
franca con cuadro leucoeritroblástico
• Anemia macrocítica, caracterizada por alteración de la morfología y maduración de los eritrocitos
• GR son más grandes en cualquier momento de su desarrollo
• Cromatina nuclear laxa y dispersa• Anisocitosis y poiquilocitosis
Según VCMLeve 100-105 fL
Moderado 106-115 fLSevero >116 fL
• Pueden aparecer normoblastos en sangre periférica• Algunas veces presentan cuerpos de inclusión como el
punteado basófilo o restos nucleares como los cuerpos de Howell Jolly y anillos de Cabot
• Leucopenia moderada• Macropolicitos• Bandas y metamielocitos gigantes (>MO)• Plaquetas disminuyen en número y presentan variaciones
en el tamaño
Concentraciones séricas de folato
• <4 µg/mL en suero • <160 µg/mL en la medición intraeritrocítica
En pacientes que muestran hematopoyesis inefectiva o en enfermos tratados de manera insuficiente
• Bilirrubina, hierro y ferritina aumentados• DHL elevada considerablemente
• Megaloblastos pueden desaparecer, cambios megaloblásticos en serie blanca y megacariocítica persisten
y soportan el diagnóstico
Diagnóstico Cuadro clínico• Mediante cromatografia líquida de alta eficacia (HPLC)• Transfusión reciente puede alterar resultados, al igual que la presencia
de hemólisis al momento de la toma de sangre por liberación del folato intraeritrocitario
Frotis de sangre periférica
Aspirado de médula ósea
Medición de niveles séricos de ácido fólico en casos de macrocitosis con VCM >110 fL
En pacientes con antecendetes de mala alimentación o sangrado debe investigarse la deficiencia de Fe
• Definir con exactitud el defecto vitamínico
Administración de B12 a pacientes con deficiencia de ácido fólico puede corregir parcialmente las alteraciones megaloblásticas
Administración de ácido fólico a pacientes con deficiencia de cobalamina induce mejoría hematológica, pero empeora el cuadro neurológico
Tratamiento
Tratamiento de la enfermedad o
situación causal de la deficiencia
Corrección de la deficiencia
Repleción de los depósitos
Vía Oral
• Dosis de 5 a 15 mg/mL al día hasta normalizar valores reducir a 5mg diarios por 4 semanas
• En casos por consumo exagerado suspender el tratamiento una vez corregida la causa y dar en forma de ciclos mensuales (5 a 10 días cada mes)
• Si la causa subyacente se puede corregir tto 2-3 semanas + aporte en la dieta
• Causa no puede corregirse Prolongar tratamiento hasta 4 meses o de forma mantenida
Vía parenteral
• Acido folínico de 6 a 25 mg cada 8h• Deficiente absorción intestinal• En terapia de rescate posterior a dosis intermedias o altas
de metrotexate para leucemia o linfoma• Ante el desarrollo de hemocitopenias graves y
sintomáticas en pacientes que reciben tratamiento contra toxoplasmosis con pirimetamina
• En la toxicidad causada por los antagonistas del ácido fólico
• En anemia megaloblástica aguda• Evitar complicaciones suplementando con ácido fólico
oral o monitoreando valores hematológicos
• Síndrome anémico secundario a deficiencia de hierro– Tto: Hierro + suplemento farmacológico con folatos
• En la enfermedad celiaca o durante el embarazo, es frecuente encontrar anemia normocítica– Consecuencia de la coexistencia de ferropenia y la deficiencia de
folatos• Cuando se inicia el tratamiento con ácido fólico/ácido folínico, puede
aparecer una elevación de ácido úrico (Tto. Alopurinol)• Recuperación de la hematopoyesis normal puede producir
disminución del K sérico (1-2 mEq/dl en 48 horas), para después normalizarse. En algunos casos puede ser necesario la administración de suplementos de K
¿Cómo se mide la respuesta al tratamiento?
• Respuesta al tratamiento se observa clínicamente a las 24-48 h• La médula ósea se hace normoblástica en 12-48h• Eritropoyesis ineficaz se corrige en 24h• Metamielocitos gigantes pueden persistir durante una semana o
más. • Hemoglobina comienza a subir hacia la primera semana y se
normaliza en 8 semanas aprox.• Al final de la 3ª semana el recuento de hematíes debe ser
aproximadamente de 3x10^9/L – O debe sospecharse deficiencia de Fe, hemoglobinopatia,
anemia de los trastornos crónicos o hipotiroidismo
• Neutrofilos aumentan y se normalizan en los primeros 5 días, hipersegmentación no se observa después de 2 semanas
• Recuento de plaquetas se normaliza en la primer semana, incluso puede haber una trombocitosis transitoria
• Bilirrubina disminuye al final de la 1ª semana• LDH se normaliza en 1-2 semanas
El signo más temprano y útil que indica
respuesta hematológica es el aumento de los
reticulocitos (>40% entre el 3-5º día)
Recomendaciones 1. Pensar en anemia megaloblástica por deficiencia de folatos ante un aporte
dietético insuficiente, aumento de los requerimientos fisiológicos o en situaciones patológicas, en los defectos de absorción o ante la interacción de fármacos
2. Se aconseja que toda mujer embarazada reciba tratamiento con suplementos farmacológicos de ácido fólico, debido al riesgo de prematuridad, aborto espontáneo, eclampsia, abruptio placentae y defectos del tubo neural
3. La deficiencia de folatos eleva los niveles de homocisteína en sangre, aumentándose el riesgo de enfermedades cardiovasculares
4. Antes de iniciarse el tratamiento con folatos debe asegurarse la existencia de niveles adecuados de vitamina B12, y en caso de ser deficitarios, se deberá realizar la administración conjunta de ambas sustancias, ya que el tratamiento con ácido fólico exclusivamente en los pacientes con deficiencia de vitamina B12 puede conducir a un empeoramiento de las manifestaciones neurológicas
5. La profilaxis se recomienda además, en todos los pacientes sometidos a gastrectomía total o resección ileal, prematuros de bajo peso, paceintes en hemodiálisis o con nutrición parenteral total que pueden desarrollar anemia megaloblástica aguda, cuando la administración de difenilhidantoína sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metrotexate
Prevención • Embarazadas• Tratamiento profiláctico en todos los pacientes sometidos
a gastrectomia total o resección íleal, prematuros de bajo peso, pacientes en hemodialisis o con nutrición parenteral total, cuando la administración de difenilhidantoína sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metrotexate
• Recomendación diaria es de 400mg• Folatos abundan en espinacas, guisantes, coles, judías,
aguacates, naranjas, nueces y almendras, cereales, legumbres y algunas vísceras animales como el hígado
Bibliografía• Hernández-Navarro, F., de Paz, R. (2006). Manejo, prevención y control de
la anemia megaloblástica secundaria a déficit de ácido fólico. Nutrición hospitalaria, 2006;21(1): 113-119
• Castellanos, H., Ramos-Peñafiel, Co., Santoyo, A., Collazo, J., Martínez, C., Montaño, E., Sinco, A. (2015). Megaloblastic anaemia: Folic acid and vitamin B12 metabolism. Revista Médica del Hospital General de México, 2015;78(3):135-143
• Brito, A., Olivares, M., Gaitan, D. (2012). Folatos y vitamina B12 en la salud humana. Rev Médica de Chile, 2012;140: 1462-1475
• Ruiz, G. (2009). Fundamentos de Hematología (4ª Ed.). México; Editorial Médica Panamericana.
• Sans, J., Besses, C., Vives, J.L. (2007). Hematología clínica (5ª Ed.). Madrid, España: Elsevier.