platica 12. pta

PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE

Dr. Enrique Payns BorregoDr. Enrique Payns Borrego

DEFINICIONDEFINICION

Enfermedad hematológica autoinmune Enfermedad hematológica autoinmune más más frecuentefrecuente en adultos y niños. en adultos y niños.

Enfermedad Enfermedad hemorrágica heterogenea hemorrágica heterogenea caracterizada por la destrucción prematura de caracterizada por la destrucción prematura de plaquetasplaquetas debido a la unión de un debido a la unión de un autoanticuerpoautoanticuerpo, habitualmente de la clase IgG, , habitualmente de la clase IgG, a las glicoproteinas plaquetarias a las glicoproteinas plaquetarias (GPIIb-IIIa) y (GPIIb-IIIa) y su posterior depuración por el sistema su posterior depuración por el sistema fagocítico mononuclear, principalmente en el fagocítico mononuclear, principalmente en el bazo bazo (higado, MO).(higado, MO).

Trombocitopenia y hemorragias mucocutaneas.Trombocitopenia y hemorragias mucocutaneas. ↑ ↑ destrucción y ↓ en la producción.destrucción y ↓ en la producción.

HISTORIAHISTORIA

1735: Paul Gottieb Werlhof describió el caso de una 1735: Paul Gottieb Werlhof describió el caso de una paciente joven con aparición súbita de petequias, paciente joven con aparición súbita de petequias, equimosis y hemorragias en membranas mucosas, con equimosis y hemorragias en membranas mucosas, con una recuperación espontánea y completa; “una recuperación espontánea y completa; “Morbus Morbus Maculosus Hemorrhagicus”.Maculosus Hemorrhagicus”.

100 años después: Hayem= trombocitopenia como 100 años después: Hayem= trombocitopenia como causa.causa.

1916: kaznelson: esplenectomía1916: kaznelson: esplenectomía 1940´s: glucocorticoides1940´s: glucocorticoides

1950-1960: Harrington y Shulman: transtorno 1950-1960: Harrington y Shulman: transtorno autoinmune (el mismo se aplicó plasma de PTI)autoinmune (el mismo se aplicó plasma de PTI)

1975: Dixon y Rosse: cuantifican la IgG asociada a 1975: Dixon y Rosse: cuantifican la IgG asociada a plaquetas.plaquetas.

1982: Van Leeuwen: Abs antiplaquetas vs GPIIb/IIIa1982: Van Leeuwen: Abs antiplaquetas vs GPIIb/IIIa

INCIDENCIAINCIDENCIA

LA VERDADERA INCIDENCIA ES DESCONOCIDALA VERDADERA INCIDENCIA ES DESCONOCIDA.. 1- 2.5 casos (2.25 - 2.68) por 100,000 personas1- 2.5 casos (2.25 - 2.68) por 100,000 personas 100 casos/millón/año (100 casos/millón/año (1000/año)1000/año) Niños: 4-5.3 casos/100,000 (Niños: 4-5.3 casos/100,000 (5000/año5000/año).).

MUCHOS CASOS NO SE DOCUMENTANMUCHOS CASOS NO SE DOCUMENTAN SexoSexo: niños: la misma proporción en mujeres y : niños: la misma proporción en mujeres y

varones.varones. Adultos: mujer- hombre es 1.7-1.0Adultos: mujer- hombre es 1.7-1.0 EdadEdad: niños: 1-7 años. 45.7% al inicio <10 x 10: niños: 1-7 años. 45.7% al inicio <10 x 1099/L/L Adultos: 15-60 años. Dinamarca:56 años.Adultos: 15-60 años. Dinamarca:56 años. EmbarazadasEmbarazadas: 1-2 casos/1000 embarazos: 1-2 casos/1000 embarazos. .

MORBIMORTALIDADMORBIMORTALIDAD

1ª causa muerte: hemorragia intracraneal espontánea o 1ª causa muerte: hemorragia intracraneal espontánea o postraumática con plaquetas<10x 10postraumática con plaquetas<10x 109 9 /L ( /L ( niños 45.7% al niños 45.7% al DxDx).).

Al momento del diagnóstico: Al momento del diagnóstico: mortalidadmortalidad: 1.5%, con menos : 1.5%, con menos de 30 x 10de 30 x 1099/L la mortalidad en los dos primeros años es /L la mortalidad en los dos primeros años es 4.2 veces mayor ( mas del 6%).4.2 veces mayor ( mas del 6%).

Mortalidad en PTI crónica: Mortalidad en PTI crónica: 10-16%.10-16%.

Morbilidad: Morbilidad: complicaciones secundarias al tratamiento complicaciones secundarias al tratamiento ( esteroides, esplenectomía, andrógenos o ( esteroides, esplenectomía, andrógenos o inmunosupresores)inmunosupresores)

Alta Mortalidad y mala calidad de vida, en etapa de vida Alta Mortalidad y mala calidad de vida, en etapa de vida economicamente activaeconomicamente activa y y en niños.en niños.

CLASIFICACIONCLASIFICACION

EN FUNCION DEL TIEMPO DE EVOLUCION:EN FUNCION DEL TIEMPO DE EVOLUCION:Aguda: Aguda: <6 meses. <6 meses. CrónicaCrónica:>6 meses (a partir del Dx.):>6 meses (a partir del Dx.)

Imbach en Imbach en 20052005 propone que Aguda sea propone que Aguda sea< 12 meses< 12 meses, en , en base a los resultados del Intercontinental Childhood base a los resultados del Intercontinental Childhood ITP Study Group (ICIS).ITP Study Group (ICIS).

NiñosNiños: A los 12 meses del Dx : A los 12 meses del Dx 74.9%74.9% persiste la persiste la trombocitopeniatrombocitopenia

Cronicidad más en niñas que en niños (30.5% vs 20.5%)Cronicidad más en niñas que en niños (30.5% vs 20.5%)

Adultos: Adultos: 70-80% crónicos.70-80% crónicos.

DEFINICION DE PTI CRONICA DEFINICION DE PTI CRONICA REFRACTARIAREFRACTARIA

PTI CRONICA REFRACTARIAPTI CRONICA REFRACTARIA: cuando el paciente no : cuando el paciente no responde a la esplenectomía y mantiene CP<30 x responde a la esplenectomía y mantiene CP<30 x 101099 /L y requiere otras modalidades de tratamiento. /L y requiere otras modalidades de tratamiento.

Unos estudios: 40-50%Unos estudios: 40-50% Otros: 25-35%.Otros: 25-35%. Mortalidad:10-16%Mortalidad:10-16% Intercontinental Childhood ITP Study Group (ICIS) Intercontinental Childhood ITP Study Group (ICIS)

2005 Imbach : 2005 Imbach : 74.9%74.9% persistió después de 12 meses. persistió después de 12 meses.

Pediatr Blood Cancer 2006;46: 351- 356Pediatr Blood Cancer 2006;46: 351- 356

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

1.1. ¿Que inicia la PTA?¿Que inicia la PTA? Anormalidad de cel. B?Anormalidad de cel. B? Trastorno de cel. T?Trastorno de cel. T? Alteración de la trombopoyesis?Alteración de la trombopoyesis? Incremento en la activación de los fagocitos Incremento en la activación de los fagocitos

mononucleares?mononucleares?2.2. ¿Cual es el defecto primario que provoca la ¿Cual es el defecto primario que provoca la

destrucción acelerada de las plaquetas?destrucción acelerada de las plaquetas?3.3. ¿Que hace que la enfermedad se ¿Que hace que la enfermedad se

prolongue?prolongue?4.4. ¿Porqué algunos se recuperan y en otros se ¿Porqué algunos se recuperan y en otros se

vuelve crónica?vuelve crónica?

PTI CRONICA EN NIÑOSPTI CRONICA EN NIÑOS

Imbach et al. ICIS. Pediatr Blood Cancer 2006; 351-356Imbach et al. ICIS. Pediatr Blood Cancer 2006; 351-356. .


5.5. ¿El mecanismo que provoca la ¿El mecanismo que provoca la trombocitopenia es el mismo en todos los trombocitopenia es el mismo en todos los pacientes?pacientes?

6.6. ¿Porqué algunos tienen sangrado severo, ¿Porqué algunos tienen sangrado severo, mientras que otros con la misma CP están mientras que otros con la misma CP están asintomáticos?asintomáticos?

7.7. ¿Porqué algunos responden a cierto ¿Porqué algunos responden a cierto tratamiento y otros nó?tratamiento y otros nó?

8.8. ¿Es similar la patología de la PTA asociada a ¿Es similar la patología de la PTA asociada a otras enfermedades como LEG e otras enfermedades como LEG e hipotiroidismo que la PTA primaria?hipotiroidismo que la PTA primaria?


Mediada por auto-anticuerpos= depuración acelerada Mediada por auto-anticuerpos= depuración acelerada por el SFM a través de los receptores Fcpor el SFM a través de los receptores Fcγγ que son que son expresados sobre la superficie de macrófagos tisulares expresados sobre la superficie de macrófagos tisulares principalmente de bazo e higado.principalmente de bazo e higado.

GPIIb/IIIa. Ib/IX, Ia/IIa;IV y V.GPIIb/IIIa. Ib/IX, Ia/IIa;IV y V. Típico: anticuerpos vs múltiples antígenos.Típico: anticuerpos vs múltiples antígenos. Destrucción plaquetaria genera neoantígenos.Destrucción plaquetaria genera neoantígenos. Las plaquetas pueden presentarse ellas mismas al CMH Las plaquetas pueden presentarse ellas mismas al CMH

clase I, contribuyendo a su destrucción por mecanismos clase I, contribuyendo a su destrucción por mecanismos mediados por células.mediados por células.

Cuando se activan, las plaquetas incrementan su Cuando se activan, las plaquetas incrementan su expresión de CD40L, lo que contribuye a autoinmunidadexpresión de CD40L, lo que contribuye a autoinmunidad

GPGPααIIbIIbββ33

PTAPTA


Por sí sola la perdida de tolerancia a las propias Por sí sola la perdida de tolerancia a las propias plaquetas es insuficiente:plaquetas es insuficiente:

Factores genéticosFactores genéticos Desregulación de la respuesta inmune ( que involucra Desregulación de la respuesta inmune ( que involucra

cel. B, cel. T y cel. dendríticas) que lleva a la perdida cel. B, cel. T y cel. dendríticas) que lleva a la perdida de la autotolerancia y la activación de cél. efectoras.de la autotolerancia y la activación de cél. efectoras.

Un desencadenante ambiental.Un desencadenante ambiental. La combinación de estas ocurre en un momento La combinación de estas ocurre en un momento

particular en un individuo particular.particular en un individuo particular. (linfocitos autorreactivos hacia GPIIb/IIIa son comunes (linfocitos autorreactivos hacia GPIIb/IIIa son comunes

en individuos sanos)en individuos sanos)


¿Qué causa el desarrollo inicial de anticuerpos ¿Qué causa el desarrollo inicial de anticuerpos antiplaquetas?. antiplaquetas?. No está claro.No está claro.

Los Abs están restringidos en sus cadenas ligeras con Los Abs están restringidos en sus cadenas ligeras con una sobrerrepresentación de las cadenas pesadas una sobrerrepresentación de las cadenas pesadas VVHH3-30; estas son generadas por clonas de cél. B bajo 3-30; estas son generadas por clonas de cél. B bajo el control de cel. T cooperadoras (IL-2, IFNel control de cel. T cooperadoras (IL-2, IFNγγ).).

VVHH3-30: en patogénesis de AHAI, LES, LLC, HIV.3-30: en patogénesis de AHAI, LES, LLC, HIV. Los anticuerpos son producidos por un número Los anticuerpos son producidos por un número

limitado de clonas de cél. B.limitado de clonas de cél. B. En unos pacientes: anormalidades de cel. B; en otros En unos pacientes: anormalidades de cel. B; en otros

de cel. T.de cel. T.


LT HLA DR(+), incremento en el número de receptores LT HLA DR(+), incremento en el número de receptores para IL-2= activación de precursores de LT para IL-2= activación de precursores de LT cooperadores .cooperadores .

Expresión de Ags criptogénicos y de la activación Expresión de Ags criptogénicos y de la activación sostenida de LT ?.sostenida de LT ?.

En la mayoría incremento compensatorio en la En la mayoría incremento compensatorio en la producción plaquetaria, en otros alterada por producción plaquetaria, en otros alterada por destrucción intramedular de plaquetas opsonizadas, o destrucción intramedular de plaquetas opsonizadas, o también por inhibición de la megacariocitopoyesis.también por inhibición de la megacariocitopoyesis.

El nivel de eTPO es normal El nivel de eTPO es normal (¿Tx con TPO?)(¿Tx con TPO?)

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA HLA-DR4: respuesta favorable.HLA-DR4: respuesta favorable. HLA- DRB1: respuesta desfavorable.HLA- DRB1: respuesta desfavorable.

pobre respuesta a esplenectomia.pobre respuesta a esplenectomia. NiñosNiños: papel del sistema del : papel del sistema del complemento?complemento? Disminución de properdina, factor H, C1q, C9 y factor Disminución de properdina, factor H, C1q, C9 y factor

BB Mecanismos que explican los defectos del Mecanismos que explican los defectos del

complemento: deficiencias genéticas o adquiridas, complemento: deficiencias genéticas o adquiridas, consumo del complemento.consumo del complemento.

Plaquetas tienen receptores tanto para Plaquetas tienen receptores tanto para inmunoglobulinas (Fcr) como para complemento inmunoglobulinas (Fcr) como para complemento (Ciq,CR2,CR4)(Ciq,CR2,CR4)

PTA: FISIOPATOLOGIAPTA: FISIOPATOLOGIA

MECANISMOS DE ACTIVIDAD MECANISMOS DE ACTIVIDAD ANTIPLAQUETARIAANTIPLAQUETARIA

ANORMALIDADES DE LAS CEL. T ANORMALIDADES DE LAS CEL. T EN PTI CRONICAEN PTI CRONICA

DATOS CLINICOSDATOS CLINICOS

NiñosNiños: Promedio 7.2 años. Infección viral, : Promedio 7.2 años. Infección viral, picaduras picaduras insectos, vacunas: 21 dias previos al Dx en 50% . insectos, vacunas: 21 dias previos al Dx en 50% . Pico Pico en agosto y nadir en diciembre.en agosto y nadir en diciembre.

Adolescentes y adultos: crónica. Adolescentes y adultos: crónica. Niños??Niños?? 50%: detección incidental en Bh de rutina.50%: detección incidental en Bh de rutina. Muy variables; desde asintomática hasta hemorragias Muy variables; desde asintomática hasta hemorragias

mucocutaneas. mucocutaneas. Depende de CP.Depende de CP. >50 x 10>50 x 1099/L=asintomáticos/L=asintomáticos 30 – 50x1030 – 50x1099/L=petequias y equimosis al mínimo /L=petequias y equimosis al mínimo

traumatrauma 10- 30 x 1010- 30 x 1099/L= petequias, equimosis, epistaxis, /L= petequias, equimosis, epistaxis,

gingivorragias y/o metrorragias espontáneas.gingivorragias y/o metrorragias espontáneas. <10 x 10<10 x 1099/L= alto riesgo de hemorragias (SNC)/L= alto riesgo de hemorragias (SNC)

DIAGNOSTICO:DIAGNOSTICO:

Exclusión (enfer. sistémicas autoinmunes, SMD, Exclusión (enfer. sistémicas autoinmunes, SMD, infecciones,etc.)infecciones,etc.)

Historia familiar: diferenciar formas hereditarias como la Historia familiar: diferenciar formas hereditarias como la PT cíclica de la verdadera PTI.PT cíclica de la verdadera PTI.

Bh y FSP: descartar pseudotrombocitopenia por EDTA Bh y FSP: descartar pseudotrombocitopenia por EDTA (0.1% de los adultos), plaquetas gigantes.(0.1% de los adultos), plaquetas gigantes.

AMO: Controversial. ASH 1996: <60 años: no??.AMO: Controversial. ASH 1996: <60 años: no??. Otros: AMO en > 40 años y en pre- esplenectomía.Otros: AMO en > 40 años y en pre- esplenectomía. Anticuerpos antiplaquetas: en 50-60%. El Anticuerpos antiplaquetas: en 50-60%. El ↑ de PAIgG ↑ de PAIgG

no es lo suficientemente sensible o especifico para su no es lo suficientemente sensible o especifico para su uso rutinario ( algunas infecciones cursan con falsos +). uso rutinario ( algunas infecciones cursan con falsos +). POCO VALOR DIAGNOSTICO.POCO VALOR DIAGNOSTICO.

Especificidad:85-90%, sensibilidad:50-70%.Especificidad:85-90%, sensibilidad:50-70%. El resultado El resultado negativo negativo no descarta el Dx.no descarta el Dx.

Causas de Causas de trombocitopenia trombocitopenia secundariassecundarias Enf. InmunológicasEnf. Inmunológicas: LES, AR, SAAF, AHAI, : LES, AR, SAAF, AHAI,

enf. tiroideas autoinmunes.enf. tiroideas autoinmunes. Síndromes linfoproliferativosSíndromes linfoproliferativos: LLC, linfomas.: LLC, linfomas. Infecciones: VIH, HCV, CMVInfecciones: VIH, HCV, CMV Asociada a medicamentosAsociada a medicamentos: heparina, : heparina,

quinidina, antibióticos.quinidina, antibióticos. Trombocitopenia congénitaTrombocitopenia congénita: asociado a : asociado a

malformaciones esqueléticas, púrpura malformaciones esqueléticas, púrpura trombocitopénica amegacariocítica.trombocitopénica amegacariocítica.

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

Durante los 2 primeros años pueden manifestar: LEG, Durante los 2 primeros años pueden manifestar: LEG, AR, SAAF, colitis crónica, linfomas u otros tipos de AR, SAAF, colitis crónica, linfomas u otros tipos de cáncer: SEGUIMIENTO.cáncer: SEGUIMIENTO.

50%: diagnóstico en examen de rutina 50%: diagnóstico en examen de rutina “incidental“incidental”” 4%: DM4%: DM 10%: deficiencia tiroidea.10%: deficiencia tiroidea. 5% eventos isquémicos o trombóticos.5% eventos isquémicos o trombóticos. 70%: CP al Dx es < 30 x 1070%: CP al Dx es < 30 x 1099/L/L NO HAY UNA PRUEBA DX ESPECIFICA DE PTINO HAY UNA PRUEBA DX ESPECIFICA DE PTI DESCARTAR OTRAS CAUSAS.DESCARTAR OTRAS CAUSAS.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Depende de: Depende de: 1.1. Presentación clínica (diatesis hemorrágica)Presentación clínica (diatesis hemorrágica)2.2. Cuenta plaquetariaCuenta plaquetaria3.3. Tolerancia al tratamientoTolerancia al tratamiento4.4. Estilo de vida (atleta, albañil ,etc.)Estilo de vida (atleta, albañil ,etc.)5.5. Enfermedades concurrentes( HTA, enf. Enfermedades concurrentes( HTA, enf.

cerebrovascular, etc.)cerebrovascular, etc.)6.6. Preferencias del pacientePreferencias del paciente7.7. Evolución de la enfermedad.Evolución de la enfermedad. ObjetivosObjetivos: : 1.1. Prevención de la hemorragia, no Prevención de la hemorragia, no ↑ la CP a cifras ↑ la CP a cifras

normales.normales.2.2. Calidad de vidaCalidad de vida


Riesgo vs beneficio.Riesgo vs beneficio.

Disminución de la destrucción plaquetaria, sea por Disminución de la destrucción plaquetaria, sea por inmunosupresión o esplenectomía.inmunosupresión o esplenectomía.

Pacientes con trombocitopenia sintomática y severa.Pacientes con trombocitopenia sintomática y severa.

En general: cuando la CP está entre 30 y 50x 10En general: cuando la CP está entre 30 y 50x 1099/L, /L, mas HTA, medicamentos, cirugía, traumatismo mas HTA, medicamentos, cirugía, traumatismo craneal, etc.craneal, etc.

““The patient´s bleeding, not the platelet count, should The patient´s bleeding, not the platelet count, should be treated! be treated! (Dr. Paul Imbach, Suiza, 1992)(Dr. Paul Imbach, Suiza, 1992)


1ª LINEA:1ª LINEA:

Corticosteroides (PDN, dexametasona).Corticosteroides (PDN, dexametasona). Inmunoglobulina IVInmunoglobulina IV Inmunoglobulina anti-D.Inmunoglobulina anti-D.

2ª LINEA2ª LINEA EsplenectomíaEsplenectomía

TRATAMIENTO TRATAMIENTO REFRACTARIOSREFRACTARIOS

1.1. Repetir corticosteroides y/o IgG- AD a altas dosis.Repetir corticosteroides y/o IgG- AD a altas dosis.2.2. DanazolDanazol3.3. CiclofosfamidaCiclofosfamida4.4. AzatriopinaAzatriopina5.5. Ciclosporina ACiclosporina A6.6. Transplante de CPHTransplante de CPH7.7. DapsonaDapsona8.8. Anticuerpos monoclonales: Rituzimab, Anticuerpos monoclonales: Rituzimab,

Alemtuzumab.Alemtuzumab.9.9. Micofenolato de MofetilMicofenolato de Mofetil10.10. Erradicación de Erradicación de H. pyloriH. pylori11.11. Quimioterapia combinadaQuimioterapia combinada12.12. Eritrocitos opsonizados con anti-DEritrocitos opsonizados con anti-D

TRATAMIENTO TRATAMIENTO EXPERIMENTALEXPERIMENTAL

1.1. AMG- 531AMG- 531

2.2. SB-497115-GR (eltrombopag)SB-497115-GR (eltrombopag)

3.3. EtanerceptEtanercept

4.4. MDX-33MDX-33

5.5. DaclizumabDaclizumab

6.6. IDE-131/EG040IDE-131/EG040

7.7. GMA161GMA161

CORTICOSTEROIDESCORTICOSTEROIDES

1ª LINEA: 1ª LINEA: CosticosteroidesCosticosteroides: : PDNPDN 1-2 mg/Kg/dia (0.25-0.50 mg/Kg/dia) por 4-6 semanas. 1-2 mg/Kg/dia (0.25-0.50 mg/Kg/dia) por 4-6 semanas. 2/3: RC o RP en 7-10 dias.(falla: no respuesta en 3 2/3: RC o RP en 7-10 dias.(falla: no respuesta en 3

semanas). 10-30%: remisión durable.semanas). 10-30%: remisión durable. DexametasonaDexametasona 30-40 mg/dia x 4 dias, cada mes/ 6 meses: 30-40 mg/dia x 4 dias, cada mes/ 6 meses:

40-60% remisión durable. 40-60% remisión durable. Parece mejor que la PDNParece mejor que la PDN

Mecanismo:??. Interfiere con la destrucción de las Mecanismo:??. Interfiere con la destrucción de las plaquetas circulantes opsonizadas por Abs, y de las plaquetas circulantes opsonizadas por Abs, y de las plaquetas dentro de la MO ( macrófagos).plaquetas dentro de la MO ( macrófagos).

Hipercortisolismo, DM, infecciones oportunistas, Hipercortisolismo, DM, infecciones oportunistas, osteoporosis, lo que hace su empleo por largo tiempo poco osteoporosis, lo que hace su empleo por largo tiempo poco atractivo.atractivo.

INMUNOGLOBULINA IVINMUNOGLOBULINA IV

Mecanismo:??: Mecanismo:??: bloqueo de receptores Fc del bloqueo de receptores Fc del SFMN, bloqueo en la unión de autoanticuerpos, SFMN, bloqueo en la unión de autoanticuerpos, regulación de la red idiotipo- antiidiotipo y regulación de la red idiotipo- antiidiotipo y disminución en la producción de disminución en la producción de autoanticuerpos.autoanticuerpos.

RC en 50-65%, pero transitorias( 3-4 semanas).RC en 50-65%, pero transitorias( 3-4 semanas). Reacciones adversas: moderadas: cefalea, Reacciones adversas: moderadas: cefalea,

nauseas, vómitos,, fiebre, fotofobia, entre otras.nauseas, vómitos,, fiebre, fotofobia, entre otras. En situaciones de emergencia y en preparación En situaciones de emergencia y en preparación

preQxpreQx Dosis:0.4 g/Kg/dia/5 dias o 1.0 grs/Kg/2 dias.Dosis:0.4 g/Kg/dia/5 dias o 1.0 grs/Kg/2 dias.

INMUNOGLOBULINA Anti-DINMUNOGLOBULINA Anti-D

Solo en Solo en no esplenectomizados Rh(D)+.no esplenectomizados Rh(D)+. Mecanismo:??, interacción directa con los Mecanismo:??, interacción directa con los

receptores Fcreceptores Fcỵ, lo que disminuye su ỵ, lo que disminuye su destrucción.destrucción.

33%:RC o RP, duración variable (dias a varios 33%:RC o RP, duración variable (dias a varios meses).meses).

Dosis: variable 50 Dosis: variable 50 µg/Kg, 70-80 µg/Kg.µg/Kg, 70-80 µg/Kg. Niños y ancianos.Niños y ancianos. Efecto retardado: 48-72 hrs; no en urgencia.Efecto retardado: 48-72 hrs; no en urgencia. Eritrocitos opsonizados con IgG anti-D:Eritrocitos opsonizados con IgG anti-D: 1984, en PTI crónica refractaria, respuestas 1984, en PTI crónica refractaria, respuestas

en 60%en 60%

ESPLENECTOMIAESPLENECTOMIA

2ª Linea. No curativo: persiste mecanismo 2ª Linea. No curativo: persiste mecanismo inmunológico.inmunológico.

2/3: RC o RP, la mayoría en las 2 primeras semanas. 2/3: RC o RP, la mayoría en las 2 primeras semanas. Raras las recaidas después de 2 años.Raras las recaidas después de 2 años.

Bazo accesorio: 12%.Bazo accesorio: 12%.

Predictores de respuesta:Predictores de respuesta:Plaquetas autólogas Plaquetas autólogas marcadas con indium (Najean y cols, 1997): marcadas con indium (Najean y cols, 1997):

destrucción esplénica> 90%= remisión destrucción esplénica> 90%= remisión destrucción hepática o mixta: 92% falla (<50 x 10destrucción hepática o mixta: 92% falla (<50 x 1099/L)./L).

Mortalidad:Mortalidad: 0.3- 0.9%, 0.3- 0.9%, morbilidadmorbilidad: 22%: embolismo : 22%: embolismo pulmonar, absceso abominal, hematoma de la pared pulmonar, absceso abominal, hematoma de la pared abdominal, sepsis incluso varias décadas después.abdominal, sepsis incluso varias décadas después.

Tendencia a la baja (53% en 1997 vs 22% en 2000)Tendencia a la baja (53% en 1997 vs 22% en 2000)

PTI CRONICA REFRACTARIAPTI CRONICA REFRACTARIA

40-50%. 25-35%.40-50%. 25-35%. Calidad de vida: peor que con HTA, AR o Calidad de vida: peor que con HTA, AR o

cáncer, similar a pacientes con diabetes.cáncer, similar a pacientes con diabetes. (Self- reported health-related quality of life in adults (Self- reported health-related quality of life in adults

with chronic ITP. Am. J. Hematol. 83;150-154,2008).with chronic ITP. Am. J. Hematol. 83;150-154,2008). Impacto psicosocioeconómico.Impacto psicosocioeconómico. Entre 1966 y 2003: 71 artículos que describen Entre 1966 y 2003: 71 artículos que describen

365 pacientes con PTI crónica refractaria 365 pacientes con PTI crónica refractaria manejados con manejados con 2121 diferentes tratamientos diferentes tratamientos

NO EXISTEN GUIAS DE MANEJONO EXISTEN GUIAS DE MANEJO..


1.1. Repetir :Repetir :corticosteroides y/o Ig-G ADcorticosteroides y/o Ig-G AD a altas dosis. a altas dosis.

2.2. Danazol: Danazol: 200 mg- 2 a 4 veces/dia. Andrógeno atenuado. Efectivo 200 mg- 2 a 4 veces/dia. Andrógeno atenuado. Efectivo en 50-80%. Respuestas lentas (3 a 6 meses) y de poca duración. en 50-80%. Respuestas lentas (3 a 6 meses) y de poca duración. Parece mejor en ancianos. Mecanismo:??disminuye la expresión Parece mejor en ancianos. Mecanismo:??disminuye la expresión de receptores Fc sobre el SFMN del bazo.de receptores Fc sobre el SFMN del bazo.

3.3. Ciclofosfamida:Ciclofosfamida: disminuye y suprime la función de LT y LB. 1- 1.5 disminuye y suprime la función de LT y LB. 1- 1.5 g/mg/m22/mes= respuestas durables en 30%, efectos adversos en /mes= respuestas durables en 30%, efectos adversos en 25%: infecciones, trombosis, neoplasias secundarias.25%: infecciones, trombosis, neoplasias secundarias.

4.4. Azatioprina: Azatioprina: 2 mg/Kg/dia, efecto lento, dar mínimo 6 meses.20%2 mg/Kg/dia, efecto lento, dar mínimo 6 meses.20%

5.5. Ciclosporina: Ciclosporina: suprime LT, inhibe la activación de LT CD4+. La suprime LT, inhibe la activación de LT CD4+. La mayoría tienen efectos adversos: 1/3 suspenden por intoleranciamayoría tienen efectos adversos: 1/3 suspenden por intolerancia


6.- 6.- Transplante autólogo de células progenitorasTransplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticashematopoyéticas: Respuesta sostenida en 33%, pero : Respuesta sostenida en 33%, pero mortalidad de 17%.mortalidad de 17%.

7.- 7.- DapsonaDapsona:75-100 mg/dia x 21 dias, 50% respuesta.:75-100 mg/dia x 21 dias, 50% respuesta. Mecanismo:? Bloqueo del SFMN por Mecanismo:? Bloqueo del SFMN por ↑ en la ↑ en la

destrucción de eritrocitos. Mas efectiva en casos no destrucción de eritrocitos. Mas efectiva en casos no graves y no esplenectomizados. La mayoría recaen.graves y no esplenectomizados. La mayoría recaen.

8.- 8.- Anti-CD20: Rituximab. Anti-CD20: Rituximab. 375 mg/m375 mg/m22SC/semana/4 SC/semana/4 semanas. 25-50%. Responden mejor los jovenes. Poca semanas. 25-50%. Responden mejor los jovenes. Poca toxicidad. toxicidad.

Mecanismo:? Inducción de citotoxicidad dependiente Mecanismo:? Inducción de citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad celular dependiente del complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y apoptosis de células B.de anticuerpos y apoptosis de células B.


9.- 9.- Micofenolato de mofetilMicofenolato de mofetil: Inmunosupresor : Inmunosupresor antiproliferativo. 1.5 – 2.0 g/d, RC en 33% (13 meses).antiproliferativo. 1.5 – 2.0 g/d, RC en 33% (13 meses).

Efectos adversos moderados y reversibles. Se Efectos adversos moderados y reversibles. Se requieren mas estudios.requieren mas estudios.

10.- 10.- Erradicación de H. pylori. Erradicación de H. pylori. Japón e Italia. Mecanismo:? Japón e Italia. Mecanismo:? Reacción cruzada con Ags que estimulan cel. B Reacción cruzada con Ags que estimulan cel. B autorreactivasautorreactivas

43-75% de PTI tienen la infección. 43-75% de PTI tienen la infección. Una vez erradicada: 25-46% RC. Otros: no respuestas.Una vez erradicada: 25-46% RC. Otros: no respuestas.

En PTI severa es menos efectivo. Pocos estudios. En PTI severa es menos efectivo. Pocos estudios.

11.- 11.- Quimioterapia combinadaQuimioterapia combinada: CHOPP, CVP. Pocos : CHOPP, CVP. Pocos pacientes. Neoplasias secundarias, hemorragias fatales.pacientes. Neoplasias secundarias, hemorragias fatales.

TERAPIA EXPERIMENTALTERAPIA EXPERIMENTAL

AMG 531:AMG 531: agente trombopoyético que se une y activa agente trombopoyético que se une y activa al receptor de la TPO. De 26 pacientes: 27%: >50 al receptor de la TPO. De 26 pacientes: 27%: >50 x10x1099/L/L

SB-497115-GR (eltrombopagSB-497115-GR (eltrombopag):Mecanismo similar. 97 ):Mecanismo similar. 97 pacientes: la mayoría respondieron con >50 x 10pacientes: la mayoría respondieron con >50 x 1099/L./L.

Etanercept: Etanercept: inhibidor del FNT-inhibidor del FNT-αα, en estudio., en estudio. Anticuerpo monoclonal contra FcỵRI (MDX-33).Anticuerpo monoclonal contra FcỵRI (MDX-33). Daclizumab: Daclizumab: anticuerpo monoclonal anti-CD25 anticuerpo monoclonal anti-CD25

(receptor de la IL-2)(receptor de la IL-2) IDEC-131/E6040 (anti-CD154): IDEC-131/E6040 (anti-CD154): Fase I. Fase I. GMA161: anticuerpo monoclonal humanizado anti GMA161: anticuerpo monoclonal humanizado anti

CD16CD16

ALEMTUZUMABALEMTUZUMAB

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado Es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado mediante ingeniería genética, específico para una mediante ingeniería genética, específico para una glucoproteina de superficie celular de los linfocitos de 21-28 glucoproteina de superficie celular de los linfocitos de 21-28 kD (CD52) expresada principalmente en la superficie de kD (CD52) expresada principalmente en la superficie de linfocitos B y T normales y malignos, PERO NO en células linfocitos B y T normales y malignos, PERO NO en células madre hematopoyéticas (CMH) o células progenitoras.madre hematopoyéticas (CMH) o células progenitoras.

La capacidad específica de alemtuzumab exceptúa a los La capacidad específica de alemtuzumab exceptúa a los tejidos que no expresan CD52, incluyendo las CMH, lo cual tejidos que no expresan CD52, incluyendo las CMH, lo cual permite la recuperación hematológica después del permite la recuperación hematológica después del tratamiento.tratamiento.

SI: Monocitos, timocitos y macrófagos. NO: eritrocitos o SI: Monocitos, timocitos y macrófagos. NO: eritrocitos o plaquetas. Granulocitos:<5%plaquetas. Granulocitos:<5%


A inicios de 1980´s: Herman Waldemann, Departamento A inicios de 1980´s: Herman Waldemann, Departamento de Patología, Univ. de Cambridge. Glaxo-Wellcome. de Patología, Univ. de Cambridge. Glaxo-Wellcome.

MabCampathMabCampath® Bayer Schering Pharma® Bayer Schering Pharma

Generado mediante la inserción de seis regiones Generado mediante la inserción de seis regiones determinantes de la complementariedad (CDRs) de un determinantes de la complementariedad (CDRs) de un anticuerpo monoclonal de rata IgG2a en una molécula anticuerpo monoclonal de rata IgG2a en una molécula de inmunoglobulina humana IgG1. de inmunoglobulina humana IgG1.

Las CDRs especifican la interacción entre Alemtuzumab Las CDRs especifican la interacción entre Alemtuzumab y el antígeno CD52 destinatario, y se fijan al CD52 y el antígeno CD52 destinatario, y se fijan al CD52 humano con mayor especificidad que otros antígenos.humano con mayor especificidad que otros antígenos.

En un LT= 5 x 10En un LT= 5 x 105 5 sitios de unión para el alemtuzumab.sitios de unión para el alemtuzumab.


LLCLLC LNHLNH Linfoma de células TLinfoma de células T Transplante de células madreTransplante de células madre Prevención del rechazo de injerto en transplante de Prevención del rechazo de injerto en transplante de

órganos sólidosórganos sólidos Artritis reumatoide Artritis reumatoide Esclerosis múltipleEsclerosis múltiple PolimiositisPolimiositis PsoriasisPsoriasis Aplasia pura de serie rojaAplasia pura de serie roja AHAIAHAI Neutropenia autoinmuneNeutropenia autoinmune Pancitopenia autoinmunePancitopenia autoinmune

ALEMTUZUMAB en PTAALEMTUZUMAB en PTA

Mecanismos de acción propuestos:Mecanismos de acción propuestos:

1.1. Citólisis mediada por complementoCitólisis mediada por complemento

2.2. Citotoxicidad mediada por células Citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC).dependientes de anticuerpos (ADCC).

3.3. Actividad agonista que evoca la liberación Actividad agonista que evoca la liberación de citocina de las células T activadas y de citocina de las células T activadas y apoptosis mediada por anticuerpos en las apoptosis mediada por anticuerpos en las células B.células B.

ALEMTUZUMAB en PTAALEMTUZUMAB en PTA

La justificación para su uso en PTA se basa en el papel La justificación para su uso en PTA se basa en el papel de los LT en su patogénesis, así como en su papel en de los LT en su patogénesis, así como en su papel en controlar la síntesis de inmunoglobulinas por los LB.controlar la síntesis de inmunoglobulinas por los LB.

Su principal efecto es a través de los LT, provocando una Su principal efecto es a través de los LT, provocando una profunda depleción de CD4, lo cual puede ser suficiente profunda depleción de CD4, lo cual puede ser suficiente para reiniciar (“para reiniciar (“ressetingresseting”) el sistema inmune sin ”) el sistema inmune sin necesidad de una inmunoablación total.necesidad de una inmunoablación total.

Induce una neutralización de corto plazo del sistema Induce una neutralización de corto plazo del sistema inmune durante el cual un inmune durante el cual un nuevonuevo sistema inmune sistema inmune tolerante tolerante emerge a partir de las células progenitoras no emerge a partir de las células progenitoras no afectadas.afectadas.


Tratamiento de la PTITratamiento de la PTI– 71% respuestas informadas en 71% respuestas informadas en

casos refractarios (38 casos)casos refractarios (38 casos)– Respuestas: buena a excelenteRespuestas: buena a excelente– Recaídas > 12 mesesRecaídas > 12 meses

HIPOTESISHIPOTESIS

El alemtuzumab en una dosis de 30 mg dividida en 3 aplicaciones subcutáneas produce remisión de la enfermedad en los pacientes con púrpura trombocitopénica crónica durante más de 6 meses con incremento en la cuenta de plaquetas por arriba de 75 x 109/L.

OBJETIVOSOBJETIVOS

Evaluar la eficacia clínica y de laboratorio en pacientes con PTI cónica tratados con alemtuzumab.

2. Determinar los principales efectos adversos que se presenten con el tratamiento de alemtuzumab.

3. Realizar el seguimiento clínico y de laboratorio de los pacientes durante al menos 6 meses

METODOLOGIAMETODOLOGIA

1. Tipo de Estudio: Estudio clínico quasi experimental (antes-después).

2. Universo del Estudio: Pacientes con PTI Crónica que cumplan con los criterios de

selección de los servicios de Hematología de los Hospitales participantes.

ANTES DESPUES

Grupo de pacientes(Post-tratamiento)

Grupo de pacientes(Pre-tratamiento o Control)


3. Criterios de Selección: Inclusión: -Pacientes de 16 a 60 años de edad. -Ambos sexos -Diagnosticados con Púrpura trombocitopénica

idiopática con más de 6 meses de evolución y 2 cuentas plaquetarias menores de 50 x109 /L. -Pruebas de Función hepáticas normales. -Ultrasonido hepático esplénico normal. -Prueba de embarazo negativa. -Anticuerpos antinucleares y ACA negativos. -Pruebas de coagulación normales. -Serología negativa para VIH, VHB, VHC


3. Criterios de Selección: Exclusión: -Alergias a globulinas heterólogas. -Infección activa de cualquier tipo. -Antecedente de Tuberculosis.

Eliminación: -Presentación de efectos adversos asociados a

los medicamentos. -Pacientes que abandonen tratamiento

durante el seguimiento

DESCRIPCION GENERAL DEL DESCRIPCION GENERAL DEL ESTUDIOESTUDIO

1. Selección de los pacientes (criterios de inclusión).2. Llenado de formatos: hoja de recolección, firma de

consentimiento informado, formatos de la OMS.3. Notificar al S. de Hematología del HGM para el envío del

medicamento.4. BH previa al tratamiento (menos de 7 días)5. Cita por la mañana al enfermo al S. de Hematología. -Toma de signos vitales. -Administrar 10 mgs SC/día cada tercer día hasta completar

3 dosis (30 mgs). -Vigilar al paciente durante la primera administración 2 horas y en las siguientes administraciones 1 hora.6. En caso de efectos adversos anotar tipo y duración y

posteriormente notificar al centro.7. Citas subsecuentes para evaluación clínica y de laboratorio.

DESCRIPCION GENERAL DEL DESCRIPCION GENERAL DEL ESTUDIOESTUDIO

Alemtuzumab evaluación clínica y de laboratorio(10 mg sc c/3er dia)3 dosis

Semanal Mensual Trimestral

1 mes 3 meses 2 años

VisitasVisitas

ANALISIS ESTADISTICOANALISIS ESTADISTICO

Estadística descriptiva: El análisis estadístico se realizará en el programa SPSS

versión 11. Se determinará el tipo de distribución de las variables

utilizando la prueba de Kolmogorov-Smirnov, que señala el cumplimiento de las premisas de normalidad.

A la variable que corresponda se le efectuarán medidas de tendencia central y de dispersión; media, desviación estándar, mediana y percentiles 25 y 75.

Estadística Inferencial. Se realizará la prueba paramétrica de T de student para

muestras dependientes, para evaluar la respuesta al tratamiento antes y después del mismo.

Para los efectos adversos se utilizarán frecuencias.


Pacientes con PTI Crónica RefractariaPacientes con PTI Crónica Refractaria

5 pacientes tratados en el HGM.5 pacientes tratados en el HGM.

Todos los pacientes con > 3 años de Todos los pacientes con > 3 años de evolución.evolución.

Cuenta de plaquetas basal < 20,000 (en 6 Cuenta de plaquetas basal < 20,000 (en 6 meses)meses)

Caracteristicas de los Caracteristicas de los pacientespacientes

4 mujeres y 1 hombre.4 mujeres y 1 hombre. De 18 a 35 años.De 18 a 35 años. Todos refractarios a tratamientos Todos refractarios a tratamientos

previos.previos. Tiempo de evolución: 3 años a 15 Tiempo de evolución: 3 años a 15

años.años. Cuenta de plaquetas 10,000 – Cuenta de plaquetas 10,000 –

20,00020,000


Resultados preeliminares:Resultados preeliminares:

Dosis: 30 mgs (10 mg SC c/3er día)Dosis: 30 mgs (10 mg SC c/3er día) Respuestas: 3(4) 75% Respuestas: 3(4) 75% CP: > 100,000CP: > 100,000 Tiempo promedio en obtener respuesta: 4-6 Tiempo promedio en obtener respuesta: 4-6

semanas.semanas. Tiempo máximo de seguimiento: 26 meses.Tiempo máximo de seguimiento: 26 meses. Tiempo en Remisión Completa: 24 mesesTiempo en Remisión Completa: 24 meses

CPCP

TiempoTiempo

8080

7070

6060

5050

4040

3030

2020

1010

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

CampathCampathCampathCampath


Conclusiones Preliminares:Conclusiones Preliminares:

El anti CD52 es un anticuerpo efectivo y El anti CD52 es un anticuerpo efectivo y seguro en pacientes con PTI crónica seguro en pacientes con PTI crónica refractaria.refractaria.

Tiene respuestas del 75% con respuesta Tiene respuestas del 75% con respuesta sostenidas de hasta 24 meses.sostenidas de hasta 24 meses.

Probablemente sea indispensable administrar Probablemente sea indispensable administrar dosis de mantenimiento a los 12 meses.dosis de mantenimiento a los 12 meses.

GRACIASGRACIAS

[email protected]

[email protected]@gmail.com

platica 12. pta

Documents