perez castro

UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO

TESIS

“SÍNTESIS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS COMO

PRECURSORES DE COMPUESTOS AZAESTEROIDALES”

PRESENTA

PABLO CÉSAR PÉREZ CASTRO

DIRECTOR DEL TRABAJO RECEPCIONAL

M.C. ELIZABETH MÁRQUEZ LÓPEZ

ORIZABA, VER. FEBRERO, 2011

ORIZABA, VER. FEBRERO, 20

Pablo César Pérez Castro Indice

i

ÍNDICE

Abreviaturas iii

Figuras v

Esquemas Ii

1.0. INTRODUCCIÓN 1

2.0. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 3

3.0.- MARCO TEÓRICO

3.1.Esteroides 4

3.2. Núcleos esteroidales 7

3.3. Nomenclatura esteroidal 8

3.31.- Modificaciones en las estructuras hidrocarbonadas de los hidrocarburos

esteroidales fundamentales 8

3.32.- Incremento o disminución en el número de eslabones de los anillos. Prefijos

homo/nor. 9

3.33.- Formación de nuevos ciclos o rúptura de los ya existentes.

Prefijos ciclo/seco 10

3.34.- Variación de los enlaces entre los carbonos Prefijo abeo 11

3.35.- Heteromodificaciones esteroidales 12

3.36.- Modificaciones esteroisoméricas 12

3.4.Derivados del colesterol 13

3.5.Receptores esteroidales 16

3.6. Oxidaciones químicas 17

3.6.1.-Oxidación de dobles enlaces 20

3.6.2.-Oxidación olefinica de Leumieux Von Rudloff (oxidación con peryodato de

sodio-permanganato de potasio) 21

3.6.3.- Mecanismo de reacción del permanganato 22

3.6.4.- Mecanismo de reacción del peryodato 25

3.6.5.-La oxidación de Leumiex Von.Rudloff con varios compuestos

hidrocarbonados 27

Pablo César Pérez Castro Indice

ii

3.6.6.-Oxidación de permanaganato de esteroides 32

3.6.7.- Oxidaciones peryodato-permanganato en la determinación de grupos metileno

terminal 33

4.0 METODOLOGIA

4.1.-Materiales y métodos 35

4.2.-Procedimiento general para la oxidación de esteroides 36

4.3.-Procedimiento para la obtención del ácido 3,5 –seco-4-A-nor androstan-17-hidroxi-

5ona-3oico. 36

4.4.- Procedimiento para la obtención del ácido 3,5 –seco-4-A-nor androstan-5,17diona-

3oico 38

4.5.- Procedimiento para la obtención del ácido 3,5 –seco-4-A-nor androstan-5,17diona-3

oico a partir de AD Enol.Eter 39

5.0.DISCUSIÓN DE RESULTADOS 42

6.0.CONCLUSIONES 54

7.0.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 55

Pablo César Pérez Castro Abreviaturas

iii

Abreviaturas:

IUPAC: The International Unión of Pure and Applied Chemistry

β: Beta

α: Alfa

HREs: Elementos de respuesta hormonales

PCC: Clorocromato de piridinio

M: Moles

mMol: milimoles

DHT: Dihidrotestosterona

RMN H1: Resonancia Magnética Núclear H1

CCF: Cromatografía de capa fina

UV: Ultravioleta

nm: Nanómetros

NaCO3: Carbonato de sodio

KMnO4: Permanganato de potasio

NaIO4: Peryodato de sodio

HCl: Ácido clorhídrico

gr: gramos

KI: Yoduro de potasio

AD: Androstendiona

Ml: mililitros

hr: horas

CH2Cl2: Cloruro de metileno

mg: miligramos

%: porcentaje

M/z: Masa-Carga

M+: Ión molecular

˚C: Grados centígrados

Temp:temperatura

Pablo César Pérez Castro Figuras

v

Figuras:

Figura 1: A) Estructura de la finasterida B) Estructura de la dutasterida

Figura 2: A) Ciclopentafenantreno B) Estructura del colesterol

Figura 3: Numeración de los esteroides

Figura 4: Fórmulas conformacionales de la decalina

Figura 5: Fórmulas configuracionales de la decalina

Figura 6: Isomero:A:B-Trans,B:C-Trans y C:D-Trans(5α,10β,8 β, 9α,13β,14α,17α)

Figura 7: Isomero:A:B-Cis,B:C-Trans y C:D-Trans (5 β,10β,8 β, 9α,13β,14α,17α)

Figura 8: Núcleos esteroidales

Figura 9: 5α –lanostano (4,4, 14-trimetil 5α –colestano)

Figura 10: (20Z) pregna-5,20 dien -3β ol

Figura 11: A -nor- 5α –androstano

Figura 12: 3α ,5-ciclo-5α –gonano

Figura 13: A) 3,4 Seco -5α estrano B) ácido 3,5-seco-4-nor-pregnan-5-oxo-3-oico

Figura 14: 5(10-1AB) Abeo-5α –androstano

Figura 15: 4-aza-5α –androstano

Figura 16: A) 5α –gonano B) 5α,9β-gonano

Figura 17: A) 5β–estrano B) Ent-5α-estrano

Figura 18: 5ξ –gonano

Figura 19: Derivados del colesterol

Figura 20: Ejemplos de hormonas esteroidales.

Figura 21: Mecanismo de interacción esteroide-receptor con un aceptor para producir un efecto. [8]

Figura 22: Diferentes estados de oxidación y reducción en los compuestos alifáticos.

Figura.23: Ejemplos de compuestos obtenidos de oxidaciones de compuestos alifáticos y

cicloalifaticos.

Figura 24: Oxidación con trióxido de cromo

Figura 25: Oxidación con PCC

Figura 26: Formación de epóxidos por oxidación de alquenos con perácidos.

Figura 27: Formación de esteres por oxidación a partir de una oxidación de cetonas con perácidos.

Figura 28: Oxidación de un Alqueno

Figura 29: Formación del diol con permanganato

Pablo César Pérez Castro Figuras

vi

Figura 30: Ruptura del diol con peryodato

Figura 31: Manganato cíclico Diéster (v).

Figura 32: Producto 2a con carbocatión y producto 2b con carboanión.

Figura 33: Formación del manganato cíclico (v) diéster

Figura 34: Mecanismo 1: oxidación e hidrólisis del manganato (v) diéster

Figura 35: Mecanismo 2: dimerizaciones e hidrólisis del manganato (v)

Figura 36: Mecanismo 3: supresión de dímeros, hidrólisis y oxidación con cambio de estados de

HMnO24 a MnO2

4

Figura 37: Síntesis de ácido péryodico

Figura 38: Mecanismo de reacción del peryodato en la oxidación de Leumieux Von Rudloff

Figura 39: Estructuras del A) 1,2 diol y B) 1,2 cetol

Figura 40: Síntesis del ácido 5-oxo-3seco-A-nor-colestan-3-ioco a partir de la oxidación de 4-

colesten-3ona.

Figura 41: Estructura del ácido perlagónico

Figura 42: Oxidación del ácido oleico

Figura 43: Ácidos grasos saturados obtenidos a través de la oxidación de Leumieux en ácidos

grasos insaturados.

Figura 44: Oxidación de ergosterol con metilciclohexano y permanganato de potasio con

formación de 2 productos el 8 alfa –epoxi -5 alfa –ergost-22-ene-3 beta, 5,6alfa-triol producto

principal con 75% de rendimiento y 3β, 5α, 6α - trihydroxyergosta-7, 22-dieno con 15% de

rendimiento.

Figura 45: Oxidación de ergosterol con sulfato de sodio y tetraóxido de osmio para la síntesis de

3β, 5α, 6α - trihydroxyergosta-7, 22-dieno.

Figura 46: formación de hidroxialdehido

Figura 47: Formación de cetona a partir de la oxidación del isopropanol

Figura 48: Ácido 3,5-seco-4-A-nor - androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico.

Figura 49: Ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico

Pablo César Pérez Castro Esquemas

Ii

Esquemas:

Esquema 1: Obtención del ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17- hidroxi -5-ona-3-oico

Esquema 2: Obtención de ácido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico

Esquema 3: Obtención de ácido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico a partir de AD Enol

Éter.

Esquema 4: Visualización de productos de degradación en el producto oxidados de Androstendiona

y testosterona por placa cromatografica.

Esquema 5: Espectro de RMN H1 del ácido 3,5-seco-4-nor androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico.

Esquema 6: Placa de cromatografía de capa fina de la síntesis de ácido 3,5-seco-4-nor androstan-

17-hidroxi-5 ona-3-oico a partir de testosterona.

Esquema 7: Espectro de masas del ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico.

Esquema 8: Placas de cromatografías de capa fina de la síntesis de ácido 3,5-seco-4-nor androstan-

5,17-diona-3-oico a partir de 1) AD y 2) AD Enol Éter.

Esquema 9: placa de cromatografía de capa fina comparativa de la síntesis de ácido 3,5-seco-4-nor

androstan-5,17-diona-3-oico a partir de AD y AD Enol Éter.

Pablo César Pérez Castro Introducción

1

1.- INTRODUCCIÓN

En la literatura se encuentran descritos una clase de esteroides denominados azaesteroides,

los cuales se caracterizan por contener un nitrógeno inserto en alguno de los anillos del

esqueleto y/ó cadena esteroidal, estos compuestos poseen una gran actividad biológica. Los

azaesteroides son conocidos por su gran variedad de propiedades biológicas como:

analgésicos, antiandrogénicos, antiinflamatorios, antimicrobianos (Norman &Doorenbos,

1976), antileucémicos (Anastasiou, Catsoulacus, &Epitheor, 1992), antifúngicos (Patrick

&Kinsman, 1996), bactericidas (William, Hoehn, & Michel, 1995), antiestrogénicos

(Greenbalatt, Bornstan, & Bohler, 1974), anticonceptivos (Kierstead, Faraone, & Boris,

1969.), cardiotónicos (Akherm A. A., 1979). Algunos de los Azaesteroides actúan como

bloqueadores neuromusculares (Li & Singh, 1995) así como inhibidores de 5α-reductasa o

receptores androgénicos (Bakshi, Patel, &Rasmussan, 1995). Ejemplos de estos

azaesteroides son la Finasterida y la Dutasterida. [1]

Figura 1: A) Estructura de la finasterida B) Estructura de la dutasterida

Estos azaesteroides son sintetizados a partir de ácidos-delta-oxo-carboxílicos obtenidos por

medio de la oxidación de Leumieux Von Rudloff que utiliza una solución con

permanganato de potasio y peryodato de sodio que actúan en compuestos esteroidales que

contienen en su estructura un doble enlace localizado en el anillo A del

ciclopentafenantreno, este doble enlace al sufrir una ruptura por acción del permanganato

NH

O

N+

CH3

O

CH3

CH3

CH3

CH3

H

H

H

H

NH

O

NHO

CH3

CH3

H

H

H

H

F

F

F

FF

F

A B

Pablo César Pérez Castro Introducción

2

de potasio forma glicoles por medio de la reducción de permanganato a manganato, estos

glicoles por acción oxidativa del peryodato formarán un ácido carboxílico y un aldehído o

cetona. [1]

Pablo César Pérez Castro Planteamiento del problema

3

2.- PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

2.1.-Justificación

Los esteroides son considerados como compuestos con actividad biológica y sus derivados

tienen diversas propiedades para el tratamiento de enfermedades.

2.2.- Objetivo

Obtener ácidos delta-oxo-carboxílicos mediante la oxidación del doble enlace contenido en

el anillo A del compuesto esteroidal a través de la oxidación de Lemieux Von Rudloff con

la finalidad de que puedan ser empleados como precursores de compuestos azaesteroidales.

2.2.1.- Objetivos particulares:

Establecer los parámetros óptimos como son: el control del pH, la cantidad y forma de

adición del oxidante, estequiometria de reactantes y reactivos, temperatura, volumen de

solventes y tiempo de reacción para llevar acabo la oxidación de dobles enlaces en

compuestos esteroidales.

Pablo César Pérez Castro Marco teórico

4

3.- MARCO TEORICO

3.1.-Esteroides:

Los esteroides son lípidos simples, sustancias difundidas en la naturaleza, tanto en el reino

animal como en el reino vegetal. Esta clase de productos naturales de gran importancia

biológica pertenecen a los esteroles, por lo cual la palabra “esteroide” es sinónimo de

esterol. Los ácidos biliares, muchas hormonas sexuales, las hormonas corticoides, los

esteroides cardioactivos cardenólidos y bufanólidos, las sapogeninas esteroideas y los

alcaloides esteroideos se consideran “hidrocarburos esteroidales”, estos son bases

estructurales y estereoprogenitoras de los esteroides. Todas las hormonas esteroideas son

derivadas del colesterol, tienen el mismo esqueleto de ciclopentafenantreno y la misma

numeración atómica, la única excepción es la vitamina D. [2]

El policiclohidrocarburo saturado sustituido recibe una numeración establecida por la

IUPAC:

Figura 3: Numeración de los esteroides

Figura 2: A) Ciclopentafenantreno B) Estructura del colesterol

A B

C D1

2

3

45

6

7

89

10

1112

13

1415

16

17

18

19

20

21 22

2324

2526

27

28

29

A B


5

El núcleo policiclopentafenantreno y sus carbonos se enumeran de forma especial con los

17 primeros localizadores. Los anillos del policíclo se diferencian con las letras A, B, C y

D.

Los dos carbonos de los metilos sustituyentes reciben la numeración 18 y 19,

respectivamente el tercer sustituyente ramificado del policíclo, situado en el carbono 17 se

enumera del carbono 20-29 distribuidos en forma especial, si uno de los metilos unidos al

C-25 posee un sustituyente, se le debe asignar el localizador 26 a su carbono (el carbono

del otro metilo recibirá el número 27 y si el carbono tiene dos metilos se le asignara 27 al

que tenga preferencia alfabética. [2]

Dos anillos del policiclo pueden estar unidos de acuerdo con las configuraciones relativas

cis o trans, independientemente de la conformación que posea cada anillo como se muestra

con la decalina utilizando conformaciones en silla para anillos individuales se pueden

apreciar configuraciones relativas cis y trans. [2]

Figura 4: Fórmulas conformacionales de la decalina

Figura 5: Fórmulas configuracionales de la decalina

Los cuatro anillos del núcleo policíclico de los esteroides pueden formar un total de ocho

estereoisómeros configuracionales posibles, en los esteroides naturales se suelen encontrar

H

H

H

H

H

H

H

H


6

dos de estas configuraciones con mucha frecuencia que las demás. Se trata de las

configuraciones: A: B-cis, B: C-trans, C: D-trans y A: B-trans, B: C-trans, C: D-trans.

El método para describir estas configuraciones consiste en asignar el descriptor α a los

hidrógenos, metilos o grupos dirigidos hacia abajo y el β a los grupos que van dirigidos

hacia arriba.

Estas posiciones pueden dar origen a lo que se llama: estereoprogenitores, la configuración

del carbono 17 se debe establecer también con el método α/β referido al enlace C-C esta

posición también está incluida en estereoprogenitores y los carbonos del 20 en adelante

utilizaran el método R/S. [2]

Figura 6:Isomero:A:B-Trans,B:C-Trans y C:D-Trans(5α,10β,8 β, 9α,13β,14α,17α)

Figura 7: Isomero:A:B-Cis,B:C-Trans y C:D-Trans (5 β,10β,8 β, 9α,13β,14α,17α)

Los efectos conformacionales y configuracionales son muy marcados en un sistema cíclico

rígido, controlan totalmente el curso de una reacción, es por ello que se han empleado en

diversas reacciones para el establecimiento de posibles mecanismos de reacción. [2]

A B

CD

H

HH

H

H

R

A B

CD

H

HH

H

H

R

R

H

H

H

H

H

CH3

H

R

H

H

H

H

H

CH3

H


7

3.2-Núcleos esteroidales

Algunas estructuras hidrocarbonadas de esteroides han sido identificadas como básicas y

han sido nombradas como núcleos esteroidales por la IUPAC (TheInternational Unión of

Pure and Applied Chemistry). Los Primeros son los núcleos esteroidales sin sustituyentes

en carbono 17: gonano, estrano y androstano que pueden presentar posiciones α/β en el

carbono 5. También existen núcleos esteroidales sustituidos en el carbono 17 con

composiciones α/β en el carbono 5 los cuales son: el colestano, pregnano, colano,

estigmatano, lanostano y cicloartano. [3]

Figura 8: Núcleos esteroidales

H

H

H

H

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

estigmatano

H

H

H

H

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

lanostano

H

H

H

H

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

cicloartano

H H

H

H

HH

gonano

H H

H

CH3

HH

estrano

CH3 H

H

CH3

HH

androstano

CH3 H

H

CH3

HH

CH3

pregnano

colano

CH3 H

H

CH3

HH

CH3CH3

CH3 H

H

CH3

HH

CH3

CH3

CH3

colestano


8

3.3.-Nomenclatura esteroidal

Las primeras reglas sobre la nomenclatura de los esteroides fueron publicadas por la

IUPAC en 1957, pero fue hasta 1971 cuando fueron aceptadas como “reglas definitivas” y

posteriormente modificadas en 1989 con algunas recomendaciones. [4]

Los principios seguidos en esta nomenclatura son los siguientes:

1. Se deben establecer, describir de forma clara y precisa la composición, la estructura y la

estereoisomeria de las sustancias establecidas como bases de la nomenclatura.

2. Los compuestos derivados de las sustancias establecidas como bases se deben nombrar

aplicando las reglas generales de la nomenclatura sistemática, introduciendo las

modificaciones específicas que se crean oportunas y necesarias.

3. Las modificaciones realizadas en las estructuras básicas se pueden transcribir utilizando

los prefijos estructurales modificadores. [4]

Las estructuras hidrocarbonadas de los esteroides pueden sufrir modificaciones, como son

el aumento o disminución en el número de eslabones de sus anillos, el cambio de posición

de algún enlace y la aparición de un nuevo ciclo o la ruptura de alguno de los ya existentes.

3.3.1.-Modificaciones en las estructuras hidrocarbonadas de los

hidrocarburos esteroidales fundamentales.

Algunos triterpenos tetracíclicos son considerados como esteroides trimetilados. El más

importante de ellos es el “lanostano”, cuyo nombre estereoprogenitor se toma en base para

nombrar de forma semisistemática al resto de los hidrocarburos esteroides que forman este

grupo. El lanostano es el 4,4,14-trimetilcolestano, es un derivado del colestano. A los

carbonos de los tres nuevos metilos unidos al núcleo policíclico se les asignan los

localizadores “28” al unido al C- 4 en posición α , “29” al unido al C-4 en posición β y“30”

al unido al C-14,según las recomendaciones de la IUPAC de 1989.[5]


9

Figura 9: 5α –lanostano (4,4, 14-trimetil 5α –colestano)

En los esteroides las instauraciones se indican de la misma forma con los sufijos

“eno”o“ino” para indicar la presencia de dobles y triples enlaces dentro del

ciclopentafenantreno. Para los dobles o triples enlaces en cadenas laterales se ocupa la

configuración molecular E o Z.

Figura 10:(20Z) pregna-5,20 dien -3β ol

La aparición de una o más insaturaciones no modifica la estructura de un hidrocarburo,

pero si su estereoisomería y sus propiedades químicas.

3.3.2.-Incremento o disminución en el número de eslabones de los anillos.

Prefijos homo/nor

El incremento o disminución del número de los eslabones de los anillos de los esteroides se

pueden indicar utilizando prefijos homo y nor. Posteriormente si son varios eslabones se

A B

C D1

2

3

45

6

7

89

10

1112

13

1415

16

17

18

19

20

21 22

2324

2526

27

2829

30

OH

CH3

CH3

H

HH

H

CH2


10

pondrán los prefijos de multiplicidad (di, tri, tetra etc.) Indicándose también el anillo donde

está hecha la modificación (A, B, C y D). La numeración de los carbonos no se verá

afectada ya que solo se eliminan aquellos carbonos con localizadores mayores y que no

eran comunes con el anillo. La inserción de un eslabón metileno en los carbonos 13 y 17 en

los esteroides se debe indicar con el prefijo D-homogonano, D-homoestrano o D-

homoandrostano según corresponda .Cuando el metileno se inserta en un carbono situado

entre los dos anillos se indicará de la siguiente forma:

Tabla 1: Prefijos para la inserción de eslabones en los 4 diferentes ciclos

En la siguiente estructura esteroidal la numeración del anillo A se conserva, pero se debe

considerar que se ha eliminado el carbono con mayor localizador y no común a dos anillos

el carbono 4.

Figura 11: A -nor- 5α –androstano

3.3.3.- Formación de nuevos ciclos o ruptura de los ya existentes.

Prefijos ciclo/seco

La formación de un nuevo anillo en un esteroide a partir de la unión de dos carbonos que

han perdido un hidrogeno cada uno, se puede indicar disponiendo del prefijo “ciclo”.

Carbonos entre los que

se inserta el metileno

Prefijo que debe ser utilizado para indicar inserción

C-5 Y C10 AB(10a)-homo

C-8 Y C9 BC(8a)-homo

C-8 Y C14 C(14a)-homo

H

H H

1

2

3

5

A


11

Figura 12: 3α ,5-ciclo-5α –gonano

La ruptura de un anillo y la adición de los dos hidrógenos a los carbonos separados se

pueden indicar disponiendo del prefijo “seco” precedido de los números de los carbonos

entre los que se ha producido fisión. El prefijo “seco” proviene del verbo latino seco

(cortar).

Figura 13: A) 3,4 Seco -5α estrano B) ácido 3,5-seco-4-nor-pregnan-5-oxo-3-oico

3.3.4.-Variación de los enlaces entre los carbonos (prefijo abeo)

Cuando en un esteroide se deshace el enlace entre los carbonos con localizadores x-y

formando otro enlace entre los carbonos con localizadores x-z puede ser mencionado con el

prefijo “abeo” manteniendo la numeración del esteroide.

Figura 14:5(10-1AB) Abeo-5α –androstano

H H

5

1

10

H H3

5

CH3

CH3

H

H H

H

HH

CH3

CH3

CH3O

OHOO

A B


12

3.3.5.-Heteromodificaciones esteroidales

El remplazo de uno o más átomos de carbono por heteroátomos en la estructura policíclica

de un esteroide lo convierte en un esteroide heteropolicíclico. Que puede ser nombrado de

acuerdo con las reglas generales de la nomenclatura de remplazo, conservando su nombre

estereoprogenitor y su numeración preestablecida. [5].

Figura 15: 4-aza-5α –androstano

3.3.6.-Modificaciones estereoisomericas

Las modificaciones estereoisomerícas se pueden indicar normalmente disponiendo de los

nombres de los estereoprogenitores, las variaciones que han tenido lugar en los centros

asimétricos deben ser mencionadas con respecto a estas configuraciones implícitas. Por

ejemplo: “gonano” posee la configuración implícita: 8β, 9α, 10β, 13β, 14α, por lo cual si se

invierte algún centro asimétrico deberá ser indicada junto a la configuración no implícita

del C-5(5α o 5β). Supongamos que en el gonano el C-9 este invertido (9α invertido a 9β),

esta variación debe ser indicada de la forma: 5α, 9β-gonano. [5]

Figura 16: A) 5α –gonano B) 5α,9β-gonano.

NH

CH3

CH3H

H

H

H

H H

H

H

H

H

H H

H

H

H

HA) B)


13

Para indicar que un esteroide es racémico se puede utilizar el prefijo rac- y para indicar que

un esteroide es enantiomero de otro, es decir, que tiene todos sus centros asimétricos

invertidos con respecto al primero, se puede utilizar el prefijo Ent. [5]

Figura 17: A) 5β–estrano B) Ent-5α-estrano

Cuando la estereoisomeria de los hidrógenos eliminados de los carbonos que se han unido

no va implícita en el nombre estereoprogenitor correspondiente, debe ser indicada mediante

los estereoafijos α, β o con ξ si es desconocida.

Figura 18: 5ξ –gonano

3.4.-Derivados del colesterol

Las hormonas esteroidales o hidrocarburos esteroidales se derivan a partir del colesterol,

este debe pasar por una modificación de la cadena en el C17 dando origen a las hormonas

esteroidales con 18,19 y 21 carbonos. Esta modificación consiste en una degradación

irreversible del residuo del carbono 17 del colesterol para la formación de pregnenolona

(C21). Posteriormente con la pregnenolona se pueden formar derivados como son: la

testosterona, progesterona y estradiol. [8]

H H

H

H

H

CH3

H H

H

H

H

CH3

A) B)

CH3

CH3

H

HH

H


14

Figura 19: Derivados del colesterol

Estos derivados están dentro de las cinco categorías de las hormonas esteroidales las cuales

son: Progestinas, glucocorticoides, mineralcorticoides, andrógenos y estrógenos. A

continuación se presentan las más representativas de cada categoría y también su precursor

la pregnenolona:

Pregnenolona: producida directamente del colesterol, es la molécula precursora para todos

los esteroides de C18, C19 y C21.

OH

colesterol

OH

CH3

CH3

CH3

O

pregnenolona

O

CH3

CH3

O

CH3

progesterona

O

CH3

CH3

CH3

O

OH

17 -hidroxiprogesterona

OH

CH3 O

CH3

Dehidroepiandrosterona

OH

CH3 OH

CH3

Androstendiol

O

CH3 OH

CH3

TetosteronaOH

CH3 OH

Estradiol

OH

CH3 O

CH3

Dehidroepiandrosterona

O

CH3

CH3 O

Androstendiona

OH

CH3 O

Estrona


15

Progesterona: una progestina, producida directamente de la pregnenolona, responsable de

los cambios asociados con la fase lútea del ciclo menstrual, factor de diferenciación para las

glándulas mamarias.

Aldosterona: el principal mineralocorticoide, producida a partir de la progesterona en la

zona glomerulosa de la corteza adrenal, incrementa la presión sanguínea y el volumen

circulatorio, aumenta el ingreso de sodio.

Testosterona: un andrógeno, hormona sexual masculina sintetizada en los testículos,

responsable de las características sexuales secundarias masculinas, producida a partir de la

progesterona.

Estradiol: un estrógeno, producido en los ovarios responsable de las características

sexuales secundarias femeninas.

Cortisol: glucocorticoide dominante en los humanos, sintetizado de la progesterona en la

corteza adrenal, aumenta la presión arterial y el ingreso de sodio, tiene varios efectos en el

sistema inmune.[8]

Figura 20: Ejemplos de hormonas esteroidales.

O

CH3

CH3 CH3

O

progesteronaOH

CH3

CH3 CH3

O

pregnenolona O

CH3

O

OHO

OH

Aldosterona

O

CH3

CH3OH

testosteronaOH

CH3OH

estradiol O

CH3

CH3

O OH

OHOH

cortisol


16

3.5.- Receptores esteroidales

Los efectos biológicos provocados por las hormonas esteroidales están determinados por la

capacidad de la célula de recibir y transmitir una información, para ello se utilizan los

receptores esteroidales que son llamados también: receptores intracelulares que transmiten

el mensaje hormonal para producir una respuesta en el núcleo celular, estos receptores son

activados en el momento en que ingresa a la células una hormona esteroidal. Los receptores

intracelulares están retenidos por proteínas llamadas: “del choque del calor” que mantienen

unido a ellas el receptor hasta que la hormona esteroidal esté presente. [6]

Todas las hormonas esteroidales ejercen su acción al atravesar la membrana plasmática y al

unirse con sus respectivos receptores intracelulares. Cuando estos receptores se unen al

esteroide, sufren un cambio conformacional provocando el desprendimiento de la proteína

y la formación del complejo activado receptor-ligando que se desplaza en el núcleo.

Ya desplazado en el núcleo la parte receptora del complejo es activada para reconocer y

unirse a una secuencia específica de nucleótidos en el DNA de genes que producirán una

reacción favorable o perjudicial. Estas secuencias de DNA son identificadas como HREs

(elementos de respuesta hormonales). [6]

La capacidad del complejo hormona-receptor de causar un cambio depende de la secuencia

específica de HRE que se une a este complejo, la distancia de HRE y el número de HRE

que afecta el gen en el que se producirá el cambio.[7]

Además la respuesta biológica es influenciada por la cantidad de hormonas disponibles,

número receptores, la disociación del complejo hormona-receptor con el sitio específico de

la DNA y del relleno de la población del receptor. Una vez unido este complejo al ADN

este provoca un aumento o disminución de la transcripción de genes. Posteriormente se

forma el RNA mensajero que sale del núcleo para transmitir la señal a los ribosomas que se

encargan de traducirla. Después de la traducción del mensaje genético se produce la síntesis

de proteínas que son las encargadas de realizar una tarea biológica.[7]

http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/Transcription_(genetics)

http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/Gene

http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/Messenger_RNA

http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/Ribosome

http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/Translation_(biology)


17

Figura 21: Mecanismo de interacción esteroide-receptor con un aceptor para producir un efecto. [8]

Este mecanismo se puede englobar en 6 etapas:

1) Difusión de la hormona esteroidal a través de la membrana celular.

2) Unión de la hormona al receptor.

3) Unión del HRE del DNA con el complejo Hormona-receptor.

4) Síntesis de RNA mensajero.

5) Transporte de mRNA a los ribosomas.

6) Síntesis de proteínas con actividad célular específica.

3.6) Oxidaciones químicas

La oxidación es una reacción química donde un metal o un no metal ceden electrones, los

alcanos se pueden oxidar a alcoholes (1 enlace con el oxígeno) y estos a su vez se pueden

oxidar a aldehídos o cetonas (2 enlaces con el oxígeno). Los aldehídos o cetonas se pueden

oxidar con posterioridad al ácido carboxílico. La reducción del número de enlaces con el

oxígeno o la reducción del número de enlaces carbono-carbono es una reacción de

reducción. [9]


18

Figura 22: Diferentes estados de oxidación y reducción en los compuestos alifáticos.

La oxidación controlada de determinados grupos funcionales o posiciones específicas del

esqueleto representa uno de los aspectos más importantes de la química orgánica sintética.

Cuando se oxida una cadena alifática o un aromático pueden ser diversos los compuestos a

obtener por ej: glicoles, epóxidos, ácidos y cetonas.

Figura 23: Ejemplos de compuestos obtenidos de oxidaciones de compuestos alifáticos y

cicloalifaticos.

La aplicación de una variedad de agentes oxidantes inorgánicos en compuestos orgánicos se

ha utilizado y ampliado considerablemente.

Oxidación con trióxido de cromo

El trióxido de cromo u óxido del cromo (VI) es un compuesto marrón rojo

oscuro/anaranjado, soluble en agua, granular sólido, es estable por sí mismo y es un fuerte

oxidante. Se ha presentado una variedad de compuestos oxidados por cromo (VI), este

H

H

H

H

ox

Red

OH

H

H

H

ox

Red

H

H

O ox

Red

alcano aldehidoalcohol acido carboxilico dióxido de carbono

H

OH

O ox

Red

O=C=O

Máximo estado de oxidaciónMáximo estado de Reducción

oxidación

Reducción

OOH

OH

CH3

CH3

O CH3

OH

O

Pirano 1,2 Hidroxiciclohexano Acetona Ácido butanoico

http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/Solid

http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/Oxidizing_agent


19

sistema de oxidación se ha desarrollado en condiciones de reacción que permiten la

oxidación de una amplia gamma de compuestos como es el caso de los alcoholes.

El trióxido de cromo en medio ácido acuoso también llamado: reactivo de Jones oxida los

alcoholes primarios para formar ácidos carboxílicos. La oxidación con trióxido de cromo se

lleva a cabo con medios ácidos. [10]

Figura 24: Oxidación con trióxido de cromo

El trióxido de cromo puede reaccionar con piridina dando origen al complejo trióxido de

cromo-piridina que en combinación con ácido clorhídrico empleando como disolvente el

cloruro de metileno forman el reactivo: PCC (clorocromato de piridinio).

Una característica notable de este reactivo es que se obtienen muy buenos rendimientos de

los aldehídos por oxidación directa de los alcoholes primarios. [10] y [11]

Figura 25: Oxidación con PCC

Epoxidación de alquenos

Las reacciones de alquenos con perácidos para formar epóxidos permiten la oxidación

selectiva de enlaces dobles carbono-carbono en la presencia de otros grupos funcionales

que pueden estar sujetos a la oxidación (por ejemplo, los grupos hidroxilo).[10]

OH

PCC

CH2Cl2

O

OH

CH3CrO3 , H, H2O

CH3

O

OH

+


20

Figura 26: Formación de epóxidos por oxidación de alquenos con perácidos.

Oxidación de Baeyer-Villiger

La reacción de cetonas con perácidos forman un producto de forma relativamente lenta,

pero permite la conversión de cetonas a ésteres con buen rendimiento. En particular, la

conversión de cetonas cíclicas simétricas a lactonas es sintéticamente útil, ya que solo un

único producto es de esperar. [10]

Figura 27: Formación de esteres por oxidación a partir de una oxidación de cetonas con perácidos.

3.6.1.- Oxidación de dobles enlaces:

Los ácidos carboxílicos pueden obtenerse mediante la oxidación de alquenos que son

atacados por agentes oxidantes para obtener alcoholes dihidroxilados llamados: glicoles

estos son oxidados aún más cuando hay ruptura de enlace carbono-carbono para obtener

una cetona y un ácido carboxílico.

Un agente usual muy efectivo es el permanganato de potasio, porque en soluciones

concentradas y calientes junto con peryodato de sodio oxida muy rápido. Los agentes

oxidantes tienen la virtud de ser coloreados y al producirse la reducción en la mezcla de

reacción esta cambia de color lo que permite visualizar la reacción.

O

+

O

O

R

OH

+

O

OH

R

O

O

CH2 CH2 + CH3

O

O OH

CH3

O

OH

+O


21

Figura 28: Oxidación de un Alqueno

En este trabajo recepcional se está utilizado la oxidación de esteroides recientemente

promovida en el año 2008 por Medicinal Chemistry División, North-East Institute of

Science and Technology, Jorhat 785006 Assam, India. [12], [13] y [14]

3.6.2.-Oxidación olefinica de Lemieux Von Rudloff (oxidación con Peryodato

de sodio –Permanganato de potasio)

El procedimiento utilizado para oxidar compuestos orgánicos descubierto por LemieuxVon

Rudloff emplea una mezcla de permanganato de potasio y peryodato de sodio. Esta

oxidación consta de tres etapas:

La primera etapa es una secuencia compleja de reacciones que implican iones

permanganato en un intercambio de electrones que origina la presencia de dos productos el

MnO: y MnO2. Esta propiedad del reactivo de peryodato de sodio-permanganato de potasio

es sin duda el principal responsable de la alta especificidad de la reacción principal.

La segunda etapa es la formación de 1,2diol por permanganato y la ruptura del enlace

carbono-carbono que contiene el diol por la oxidación con peryodato es la tercera etapa. El

reactivo para poder realizar estas tres etapas correctamente sólo requiere ciertas

condiciones para conducir a una correcta oxidación formando un ácido carboxílico y una

cetona o aldehído sin degradación.[15].

Figura 29: Formación del diol con permanganato

KMnO 4

OHOH

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

O

CH3

O

OH

+

NaIO 4 -KMnO 4


22

Figura 30: Ruptura del diol con peryodato

3.6.3.- Mecanismo de reacción del permanganato

Durante casi un siglo se ha dicho que todas las reacciones de permanganato-alquenos

proceden a través del mismo medio, un manganato cíclico (V) diéster.

Figura 31: Manganato cíclico Diéster (v).

Al llevarse a cabo esta reacción se puede obtener un carbanión y un carbocatión. El

carboanión puede estar asociado con una estabilización del estado fundamental del electrón

por la donación de electrones en lugar de un efecto en el estado de transición. [16]

Figura 32: Producto 2a con carbocatión y producto 2b con carboanión.

Las constantes de velocidad son directamente proporcionales a la concentración de iones

manganato según lo reportado en algunos estudios, por lo que se dice que la reacción es de

primer orden reductor.

O OMn

O -

HH

H H

O

OHOH

NaIO 4

O OHH

O OOHOH

C C

ph O

HH

O-

C C

ph O

HH

O-

-

+

Producto 2a Producto 2b


23

Lo cual es explicado con la reacción que se inicia con la formación del manganato cíclico

(V) diéster sugerido por varios autores. [16]

REACCIÓN 1

Figura 33: Formación del manganato cíclico (v) diéster

El manganato cíclico (V) diéster formado al principio y representado en la figura 31, es

reducido dando dos moles de manganato (V). Existen tres tipos de mecanismos por los

cuales puede pasar el manganato cíclico (v) diéster durante el momento en que se lleva la

oxidación: En uno, el manganato cíclico (V) diéster es oxidado e hidrolizado como en las

reacciones 2 y 3. [17]

REACCIÓN 2

REACCIÓN 3

Figura 34: Mecanismo 1: oxidación e hidrólisis del manganato (v) diéster

O OMn

O -

HH

H H

O

MnO-4+ O O

Mn

HH

H H

O O

MnO 4

2-+

OH

HH

OH

HH +O OMn

HH

H H

O O

MnO 4

2-+ 2 OH-

H

HH

HO O

Mn

O -

HH

H H

O

MnO-4+


24

El segundo mecanismo propuesto por algunos informes reportados por los científicos es

que el manganato cíclico (V) diéster puede formar dímeros en soluciones acuosas.

Seguido por la hidrólisis dando lugar a la formación de MnO2

4 como producto. [17] y [18]

REACCIÓN 4

REACCIÓN 5

Figura 35: Mecanismo 2: dimerizaciones e hidrólisis del manganato (v)

Sin embargo, la baja concentración en estas soluciones intermedias presenta tendencia a

suprimir la formación de dímeros reacción [4] o la naturaleza altamente básica de las

soluciones. El tercer mecanismo propuesto es la hidrólisis intermedia del manganato (v)

diéster seguida por la oxidación de HMnO2

4 a MnO2

4 como en las reacciones 6 y 7.

O OMn

O -

HH

H H

O

+2 H2OO

O

Mn

H

HH

H

O

O O

O

Mn

H

HH

H

O

2 MnO-4+ + 2 OH

-

H2O2 MnO-4+ +

O

O

Mn

H

HH

H OO

O

Mn

H

HH

H

OO

O

+ 4OH-

OH

HH

OH

HH + 2 MnO4

2-2


25

REACCION 6

REACCION 7

Figura 36: Mecanismo 3: supresión de dimeros, hidrólisis y oxidación con cambio de estados

HMnO2

4 a MnO2

4

El primer y el tercer mecanismo que predominan en las reacciones de oxidación de

Leumieux Von Rudloff dependen de las magnitudes relativas de las constantes de velocidad

en las reacciones 2 y 6, ya que la formación de estos dioles son la base para terminar

correctamente el proceso. [18] y [19]

El manganato (V), formado en la reacción (6), no es estable en condiciones ácidas porque

es inmediatamente reducido a MnO2. Se puede decir que la formación de diferentes

productos MnO42

no está asociado con ningún cambio fundamental en el mecanismo de la

reacción entre permanganato y carbono-carbono de doble enlace. El cambio en los

productos es debido a la mayor reactividad de manganato (V) diéster por estados de post-

transición. [18] y [19]

3.6.4.- Mecanismo de reacción del peryodato

El ión peryodato o periodato es un oxoanión compuesto de yodo y oxígeno que incluye dos

formas: el ión metaperyodato de fórmula IO4− y el ión ortoperyodato de fórmula IO6

5−. En

disoluciones acuosas se forman equilibrios entre ambas formas:

Figura 37: Síntesis de ácido péryodico

OH

HH

OH

HHO OMn

O -

HH

H H

O

+ HMnO4

2-+ OH

-H2O+

MnO-4HMnO4

2-

+ OH-

H2O2 MnO4

2-++

IO-4 + 2 H2O H4IO

-6

http://es.wikipedia.org/wiki/Oxoani%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/Yodo

http://es.wikipedia.org/wiki/Ox%C3%ADgeno


26

En condiciones neutras o débilmente ácidas, la forma IO4− es la más frecuente, en equilibrio

con una cantidad más pequeña de H4IO6−, el yodo tiende a crear compuestos con índice de

coordinación 6. El ión peryodato H4IO6- oxida a los dioles rompiendo el enlace carbono-

carbono y formando aldehídos o cetonas. [20]

Figura 38: Mecanismo de reacción del peryodato en la oxidación de Leumieux Von Rudloff

Se pueden utilizar varios peryodatos para preparar soluciones acuosas oxidantes, El más

útil es el metaperyodato de sodio con el cual se puede preparar disoluciones acuosas hasta

una concentración de 0.06 M a 25 grados centígrados. Las oxidaciones de compuestos

orgánicos por el peryodato siguen un conjunto de reglas regulares y predecibles. [21]

1. El ataque de grupos funcionales adyacentes siempre dan origen a la ruptura del

enlace carbono-carbono entre los grupos.

2. Un átomo de carbono enlazado a un grupo hidroxilo se oxida a un aldehído o

cetona.

3. El grupo carbonilo del aldehido se transforma en un grupo ácido carboxílico.

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=%C3%8Dndice_de_coordinaci%C3%B3n&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=%C3%8Dndice_de_coordinaci%C3%B3n&action=edit&redlink=1


27

3.6.5.-La oxidación Leumieux con varios compuestos hidrocarbonados

El reactivo permanganato de potasio–peryodato de sodio que es un combinado oxidante que

ha presentado un amplio uso en el campo de los lípidos, además ha sido utilizado con un

pH 8-10 en una gran variedad de compuestos alifáticos como son: alcoholes, aldehídos,

ácidos, cetonas y éteres.

Las reacciones de oxidación con alcoholes alifáticos son muy lentas, con muy bajo

rendimiento y no presenta diferencias significativas en la tasa de oxidación entre alcoholes

primarios, secundarios y terciarios, Por lo cual, no generan un proceso oxidativo eficaz. con

el perácido se pueden obtener rendimientos de hasta 70%, pero la tasa de oxidación es más

baja que la de los alcoholes, en cuanto a aldehídos y cetonas se obtiene un rendimiento de

85% con tasas de oxidación considerables que señalan que son compuestos precursores de

productos oxidados. La reacción de oxidación con éteres cíclicos no se puede llevarse a

cabo correctamente por el inadecuado mecanismo por el cual se abre el anillo. [22].

En las oxidaciones en cetonas y aldehídos el reactivo permanganato de potasio–peryodato

de sodio con pH 8-10 hidroxila un doble enlace olefínico rápidamente para dar dos

isómeros. El primero 1,2-diol y el segundo 1,2 cetol. [23].

Figura 39: Estructuras de A)1,2 diol B)1,2 cetol

El mecanismo de la hidroxilación con permanganato de potasio–peryodato de sodio fue

presentado en 1958 y desde entonces ha sido estudiado aún más por Wolfe y Lemieux, los

cuales demostraron que un éster manganato puede ciclar intermedios. Dado que sólo

CH3

OH

OH

CH3

CH3

O

O

CH3

A B


28

cantidades catalíticas de permanganato que utilizan los aldehídos o cetonas se oxidan sin

problemas para formar ácidos carboxílicos.

Una de las propiedades básicas de este combinado oxidante mencionado anteriormente es la

reoxidación del permanganato, esta reoxidación se presenta por el exceso de peryodato,

pero se debe tener cuidado con compuestos altamente reactivos que puedan reducir el

permanganato más allá de la reoxidación. [23].

Esta reacción de reoxidación del permanganato está originada por la presencia de dos iones

manganeso: MnO y MnO2, estos iones son representados de acuerdo a la cantidad de

oxidante consumido durante la reacción lo cual es llamado: tasa de oxidación.

La velocidad de reacción y la cantidad de oxidante consumido por los alcoholes, cetonas,

aldehídos, éteres, ésteres y ácidos carboxílicos se determina mediante la tasa de oxidación.

Dado que las tasas de oxidación de las reacciones responden a la ruptura del doble enlace,

esta ruptura depende de los cambios de temperatura, se puede decir que los diferentes

productos se deben a reacciones post-transición del estado. [24].

Se ha utilizado esta solución de permanganato de potasio-peryodato de sodio para oxidar el

doble enlace en el anillo A del compuesto esteroidal 4-colesten-3ona, para formar un ácido

carboxílico y un grupo ceto en el anillo A del ciclopentafenantreno.

Figura 40: Síntesis del ácido 5-oxo-3 seco-A-norcolestan-3-ioco a partir de la oxidación de 4-

colesten-3ona.

La primera oxidación del compuesto esteroidal 4-colesten-3ona para obtener el compuesto

esteroidal oxidado ácido 5-oxo-3,seco-A-nor-colestan-3-oico fue hecha por Windaus quien

CH3

CH3R

O

NaIO4 -KMnO4

O

CH3

CH3R

O

OH


29

utilizó una oxidación con permanganato alcalino, más tarde otros colaboradores utilizando

este mismo compuesto obtuvieron un rendimiento de 60-85% de ácidos carboxílicos.

Leumiex utilizó su método para oxidar 4-colesten-3ona en medio frio con cetona en el cual

obtuvó 79-88% de rendimiento. Los estudios estereoquímicos hechos por los científicos

con el compuesto esteroidal 4-colesten-3ona sugieren tener cuidado en aspectos

importantes como son: pH, Temperatura, la adición de la solución peryodato-permanganato

que debe ser lenta para llevar a cabo una correcta oxidación y evitar productos de

degradación. [24] y [25]

Esta solución que es ligeramente alcalina de permanganato de potasio-peryodato de sodio,

también fue utilizada por Lemieux Bauer como reactivo para su investigación en la

detección de carbohidratos en cromatogramas de papel. Los datos presentados en esa

investigación mostraron que un reactivo compuesto por 0.0197mMol peryodato y

permanganato de 0.00034 mMol a pH 7.7 y a 20 °C, eficientemente oxida 0.0025 Mmol

que es el consumo de la cantidad de oxidante teóricamente necesaria para romper la olefina

y formar el ácido carboxílico.

El hecho de que en esta investigación con carbohidratos, después de 20 horas se obtuvierán

ácidos pelargónicos, demuestra que la oxidación fue específica para la vinculación olefinas

o alquenos. [26], [27] y [28]

Figura 41: Estructura del ácido perlagónico

Posteriormente esta oxidación olefínica ha sido utilizada por el científico Tulloch para la

ruptura oxidativa de los dobles enlaces en ácidos grasos insaturados: oleico, linoléico,

linolénico, eicosapentaenoico y ácido docosahexanoico para obtener fragmentos de ácidos

grasos saturados monocarboxílicos y dicarboxílicos. [28]

CH3

O

OH


30

Figura 42: Oxidación del ácido oleico

Los resultados obtenidos por Tulloch fueron comparados con los calculados a partir de la

composición de los aceites con el análisis de cromatografía de gases de los productos de

degradación. Tulloch también utilizó el proceso de ozonolisis, pero este no fue efectivo por

lo que el método elegido por él fue la oxidación de Leumieux Von Rudloff por producir

oxidaciones rápidas y eficaces. Los ácidos monocarboxílicos obtenidos en esa

experimentación fueron: el nonanoico, capróico, propiónico y los ácidos dicarboxílicos

fueron: azélaico, malónico, glutárico y succínico. [29] y [30]

Figura 43: Ácidos grasos saturados obtenidos a través de la oxidación de Leumieux en ácidos

grasos insaturados.

O

OH

CH3

Acido caproico

O

OH

CH3

Acido propionico

O

OH

CH3

Acido nonanoico

O

OH

O

OH

Acido azelaico

O

OH

OH

O

Acido malonico

O

OH

OH

O

Acido glutarico

OH

O

O

OH

Acido succinico

CH3OH

O

Ácido oleico

O

OHCH3

Acido nonanoico

O

OHO

OH

Acido azelaico

+

NaIO 4 - KMnO4


31

Tabla 2: Ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos obtenidos a partir de la Oxidación de Leumieux

Von Rudloff en ácidos grasos insaturados.

La capacidad del reactivo para lograr una oxidación completa de la olefina depende de la

regeneración del permanganato de su estado reducido por la reoxidación con iones

peryodato. Además se ha descubierto que los metaperyodatos de sodio en una solución

alcalina de iones manganato dan lugar a la formación inmediata del Ion permanganato.

Esta observación proporciona explicación satisfactoria para la regeneración del

permanganato en la oxidación utilizando peryodato de sodio desde que Drummond

presentó pruebas de que las olefinas y otros compuestos no reducen permanganato más allá

de la etapa de manganato. Esta conclusión fue apoyada incluyendo el efecto del pH en la

capacidad de los reactivos para oxidar sustancias estables hacia peryodato. Es bien sabido

que los iones de manganato se desproporcionan en dióxido de manganeso e iones de

permanganato en medio ácido. [31]

Como ya se dijo anteriormente la oxidación con peryodato de sodio y permanganato de

potasio da origen a los ácidos carboxílicos, por lo general se hace muy lenta en los medios

alcalinos (porque este es un paso en la que el peryodato-permanganato oxidan las olefinas y

su cambio de pH ácido no favorece la oxidación).

La alcalinidad fuerte de la solución lleva a la desaparición del permanganato color morado,

por lo tanto el rango de pH más favorable para la solución de peryodato –permanganato es

Ácido graso

insaturado

Fragmentos de ácidos mono

carboxílicos obtenidos

Fragmentos de Ácidos

dicarboxílicos obtenidos

Oleico Nonanóico Azélaico

Linoléico Capróico Azélaico y malónico

linolénico Propiónico Azélaico y malónico

Eicosapentanoico Propiónico Glutárico y malónico

Docosahexánoico Propiónico Succínico y malónico


32

7 a 10, ya que por encima del pH 10 no funciona y el pH de la mezcla de reacción al

completarse la oxidación debe ser también entre 7-10.[32].

Esto ha sido comprobado en la experimentación con olefinas cíclicas como son el 1-

ciclohexeno y el 1-ciclopenteno obteniendo resultados que muestran que la tasa de

velocidad de reacción total está vinculada con un aumento no mayor de 10. El efecto de la

temperatura sobre la velocidad de reacción influye mucho, el aumento de temperatura

considerable aumenta la velocidad de reacción, pero el exceso de temperatura provoca que

se presente un aumento en la concentración de ion peryodato que tiene un efecto retardador

de velocidad de reacción. [33] y [34]

Sin embargo, estos resultados sirven como una prueba más de que en estas reacciones de

oxidación los pasos que implican el ion peryodato son rápidos en comparación con aquellos

que implican permanganato. Cabe señalar que la formación de los glicoles empleando

peryodato es fuertemente dependiente del pH, ya que se ve afectada al aumentar a más de

10 o disminuir a menos de 8.[35].

3.6.6.-Oxidación con permanganato de esteroides.

Las oxidaciones de permanganato se pueden llevar a cabo en medios alcalinos en

soluciones acuosas. Los resultados de las reacciones reportadas por algunos científicos de

la reactividad del ión permanganato sugieren que esta es similar a la promovida por

tetraóxido de osmio que es un oxidante de alta reactividad con esteroides dienoconjugado.

[36] y [37].

Figura 44: Oxidación de ergosterol con metilciclohexano y permanganato de potasio con formación

de 2 productos el 8 alfa –epoxi -5 alfa –ergost-22-ene-3 beta,5,6alfa-triol producto principal con

75% de rendimiento y 3β, 5α, 6α - trihydroxyergosta-7, 22-dieno con 15% de rendimiento.

OH

CH3

CH3C9 H17

KMnO4 , H2O

metilciclohexano

OH

CH3

CH3C9 H17

OH

O

OH OH

CH3

CH3C9 H17

OHOH

75% 15%


33

Figura 45: Oxidación de ergosterol con sulfato de sodio y tetraóxido de osmio para la síntesis de

3β, 5α, 6α - trihydroxyergosta-7, 22-dieno.

3.6.7.-Oxidaciones peryodato-permanganato en la determinación de grupos

metileno terminal

El peryodato-permanganato también puede ser utilizado en la oxidación de metilenos

terminales (CH2=C:) para producir formaldehído. La oxidación con permanganato-

peryodato de grupo metileno produce un primer producto que es un glicol, posteriormente

se forma un cetol y como producto final un hidroxialdehido

Figura 46: formación de hidroxialdehido

Al llevarse a cabo esta reacción se debe tener en cuenta: el efecto del pH en la ruta de la

reacción, el efecto de pH sobre la velocidad de la oxidación de peryodato de glicoles y

cetoles, el efecto del pH en la velocidad de la oxidación permanganato a formaldehido y la

solubilidad del compuesto en medio acuoso. Ya que la formación del formaldehido es

rápida en un al pH 10 facilitando la degradación del glicol.[37],[38] y [40].

OH

CH3

CH3C9 H17

OsO4

Na2SO3

OH

CH3

CH3C9 H17

OHOH

CH2

H KMnO4/NaIO4

OH

H OH

1

OH

H O

HH

2

O

H O

H

3


34

3.7) Azaesteroides

La excesiva estimulación de las hormonas andrógenas como la DHT (Dihidrotestosterona)

causa una alopecia (calvicie estándar masculina), acné vulgaris, seborrea, hirsutismo

femenino, hipertrofia prostática benigna y cáncer de próstata. Las hormonas esteroides anti-

androgénicas (por ejemplo, el estrógeno) son compuestos que resultaron ser capaces de

tratar estos síntomas causados por una excesiva estimulación de hormonas andrógenas. Sin

embargo, tienden a producir actividades no deseables, como por ejemplo la feminización,

debido a que ellas mismas tienen actividad hormonal. [41] y [42]

Debido a que la 5α-reductasa actúa en la testosterona para formar la dihidrotestosterona, si

se puede inhibir la actividad de la 5α-reductasa se puede esperar que el tratamiento de los

síntomas debido a una excesiva estimulación de las hormonas andrógenas no produzca

dichos efectos secundarios. La 5α-reductasa humana incluye dos isoenzimas tipo 1 y 2, se

ha dilucidado que la 5α-reductasa de tipo I existe en las glándulas sebáceas de la cara y la

piel, y que la 5α-reductasa de tipo II se distribuye en la próstata. [43]

Se han llevado a cabo investigaciones extensivas durante muchos años en la síntesis de

derivados que tengan actividad inhibidora contra la 5α-reductasa de la testosterona y la

actividad farmacológica de sus derivados. Como resultado, se ha encontrado que algunos

compuestos que tienen una estructura específica inhiben fuertemente la 5α-reductasa de tipo

II y la 5α-reductasa de tipo I llamados: azaesteroides que son sintetizados a partir de ácidos

carboxílicos contenidos en algún anillo del ciclopentafenantreno de un compuesto

esteroidal oxidado, estos han logrado la inhibición de las enzimas mencionadas y

disminuido la actividad del nivel de DHT en sangre.

Existen 2 tipos de azasteroides uno actividad en la enzima 5α-reductasa que son los 4-

azasteroides como es el caso de la finasterida y los 6 azaesteroides inhibidores específicos

de 5α-reductasa tipo 1. Estos compuestos presentan diversas actividades biológicas,

también son materia prima para la síntesis de nuevas estructuras importantes como son las

sales de iminoy oxaziridinas. [44] y [45]

Pablo César Pérez Castro Metodología

35

4.- METODOLOGÍA

4.1.- Materiales y métodos

Este trabajo se realizó en el laboratorio “Ladiser de Química Orgánica y Biotecnología” de

la Facultad de Ciencias Químicas. La espectrometría de masas y la RMN H1 se realizarón

en el instituto de química de la UNAM.

Las reacciones se siguieron por cromatografía de capa fina (CCF), utilizando placas gel de

sílice comerciales 60 F254. Los productos fueron observados bajó a la luz UV a 254 nm.

Las placas cromatografícas se revelarón y se observarón con solución de ácido p-

toluensulfónico al 20%, revelador de permanganato de potasio y por cámara de revelador

de Iodo.

Las purificaciones se realizaron empleando columnas empacadas con gel de sílice, también

se utilizó alúmina y carbón activado.Los disolventes utilizados fueron purificados antes de

ser usados.

Se utilizó la balanza analítica del ladiser Radway xw 220 para pesar los reactivos y los

sistemas en los que se corrió dependieron de cada producto obtenido.

A continuación se muestra un diagrama de la metodología utilizada en este trabajo

recepcional:

Diagrama 1: Metodología utilizada en la síntesis de ácidos delta-oxo carboxílicos.

Consulta bibliográfica Realización de cálculos

estequiométricos

Preparación del

material de

laboratorio, búsqueda

de reactivos,

purificación de

solventes.

Montaje de la reacciones

de oxidación de los

compuestos esteroidales

y su monitoreo con

placa cromatografíca.

Estructuración de un

método

Modificaciones en el

método y la

estequiometria en cada

reacción efectuada.

Purificación de los

compuestos obtenidos y

utilización de técnicas

instrumentales en los

productos finales.

Establecimiento de

rendimientos.


36

4.2.-Procedimiento general para la oxidación de esteroides:

En un matraz de 2 bocas se pesa 1 equivalente del compuesto esteroidal, se disuelve en 15

ml de acetona y 5 ml de isopropanol, se deja agitando la reacción a una temperatura de

65˚C -70˚C.

En un vaso de precipitados se pesa 1.5 equivalentes de Na2CO3 disuelto en 5ml de agua

destilada calentar de 65-70˚C y después de alcanzar esta temperatura adicionar esta

solución al matraz de 2 bocas que debe estar en reflujo a una temperatura de 65˚C - 70˚C.

Por separado en otro vaso de precipitados pesar 5.0 equivalentes de NaIO4 con 0.16

equivalentes de KMnO4 disueltos en 5 ml de agua destilada, agitar, calentar de 65-70˚C

hasta disolver completamente y checar el pH de la suspensión permanganato de potasio-

peryodatode sodio

Adicionar la suspensión caliente de permanganato de potasio-peryodato de sodio con un

embudo de adición gota a gota al matraz de dos bocas y dejar en reflujo, monitorear la

reacción empleando cromatografía de capa fina.

Filtrar la mezcla de reacción y enfriar a -10˚C, checar el pH y adicionar HCl concentrado

hasta alcanzar un pH entre 2-3. Agregar tiosulfato de sodio al 10% y checar con papel KI si

ha sido eliminado el oxidante restante. Extraer 3 veces la mezcla de reacción con 10 ml de

cloruro de metileno, Concentrar en el rotavapor la fase orgánica a sequedad, pesar el

producto y establecer un rendimiento.

4.3.-Procedimiento para la obtención del ácido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-

17-hidroxi -5-oxo-3-oico

Esquema 1: Obtención del ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17- hidroxi -5-oxo-3-oico.

OH

O

CH3

CH3

H H

NaIO4 -KMnO4

OHCH3

CH3

H H

OO

OH


37

De acuerdo al procedimiento general se pesó en un matraz de 2 bocas 1 gr de testosterona

(3.47mMol), disuelto en 15 ml de cetona, 5ml de isopropanol y se dejó agitando a una

temperatura de 65˚C -70˚C.

En un vaso de precipitados se pesaron 0.55gr de Na2CO3 (5.2 mMol) y se disolvieron en

5ml de agua destilada, se calentó esta solución a una temperatura de 65-70˚C,

posteriormente se adicionó lentamente al matraz de 2 bocas con reflujo a una temperatura

de 65˚C-70˚C y se dejó agitando la mezcla de reacción durante 15 minutos.

En otro vaso de precipitados se pesaron 3.73 gr de NaIO4 (17.4 mMol) con 0.090gr de

KMnO4 (0.5 mMol) disueltos en 5 ml de agua destilada en agitación, se calentó a una

temperatura de 65-70˚C y se checó el pH.

Se adicionó la suspensión permanganato de potasio-peryodato de sodio a temperatura

constante de 65-70˚C con un embudo de adición gota a gota al matraz de dos bocas durante

1 hora esperando que cada gota sea consumida y se dejó en reflujo durante 1hr en constante

agitación suave.

Después se monitoreo la reacción por cromatografía de capa fina, se detuvo el

calentamiento y se dejó enfriar a -10˚C, Se filtró la mezcla de reacción y al filtrado se le

checó el pH. Después se adicionó 1 ml HCl y se checó el pH el cual fue de 2-3.

Se agregó10 ml de tiosulfato de sodio al 10%, se checó con papel KI si fué eliminado el

oxidante restante.

Se extrajó 3 veces con 10 ml de cloruro de metileno la mezcla de reacción y las fases

orgánicas se les adicionó 10 ml de agua destilada y se lavó la fase orgánica.

Se concentró en el rotavapor la fase orgánica a sequedad, después se aísló un sólido

cristalino color amarillo claro y pegajoso con un rendimiento de 0.87 gr y un punto de

fusión de 101.5˚C.


38

4.4.- Procedimiento para la obtención de ácido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-

5,17-diona-3-oico

Esquema 2: Obtención de ácido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico

De acuerdo al procedimiento general se pesó en un matraz de 2 bocas 1 gr de

Androstendiona (3.49 mMol), disuelto en 15 ml de acetona, 5ml de isopropanol en

agitación a una temperatura de 65˚C -70˚C

En un vaso de precipitados se pesaron 0.55gr de Na2CO3 (5.23 mMol), disueltos en 5ml de

agua destilada, se agitó y se calentó esta solución a un temperatura de 65-70˚C. Después de

alcanzar esta temperatura se adicionó esta solución lentamente al matraz de 2 bocas en

reflujo a una temperatura de 65˚C-70˚C, se dejó agitando la mezcla de reacción durante 15

minutos para tratar de disolver el Na2CO3.

En otro vaso de precipitados se pesaron 3.73 gr de NaIO4 (17.43 mMol) con 0.088 gr de

KMnO4 (0.56 mMol) disueltos en 5 ml de agua destilada, se calentó está suspensión a una

temperatura de 65-70˚C y se checó el pH

Se adicionó lentamente la suspensión permanganato de potasio-peryodato de sodio caliente

y completamente disuelta con un embudo de adición gota a gota al matraz de dos bocas

durante 2 ½ horas esperando que cada gota fuera consumida y se dejó en reflujo durante 2

½ horas en constante agitación suave a 65˚C-70˚C, posteriormente se monitoreo la reacción

con CCF.

O

O

CH3

CH3

H H

NaIO4 -KMnO4

OCH3

CH3

H HOH

OO


39

Se realizó una segunda dosificación con 1.865gr de peryodato de sodio (8.71 mMol) y

0.044 gr de permanganato de potasio (0.28 mMol) en las mismas condiciones con un

tiempo de adición de 1 hr y se dejó a reflujo durante 1 hr, monitoreando la reacción con

CCF.

Después se suspendió el calentamiento y se dejó enfriar la mezcla de reacción a -10˚C, se

filtró la mezcla de reacción y al filtrado se checó su pH.

Se adicionó 1 ml HCl, se checó el pH el cual estaba entre 2-3, se agregó 10 ml de tiosulfato

de sodio al 10% utilizando papel KI para determinar si todavía quedaba oxidante restante

en el filtrado, se separó fases con 5 ml de acetona-5ml de agua y se concentró a sequedad la

fase orgánica.

Se disolvió en acetato de etilo la fase organica, se utilizó cromatografía de columna para

purificar el producto. Después se aisló un producto aceitoso, color amarillo y pegajoso con

un rendimiento de 0.8 gr equivalente al 72.7% con un punto de fusión de 101˚C.

4.5- Procedimiento para la obtención de ácido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-

5,17-diona-3-oico a partir de AD Enol Éter:

Esquema 3: Obtención de ácido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico a partir de AD Enol

Éter.

De acuerdo al procedimiento general se pesó en un matraz de 2 bocas 1 gramo de AD Enol

Éter (3.33mMol), disuelto en 15 ml de cetona, 5ml de isopropanol y se dejó agitando en el

equipo de reflujo a una temperatura de 65-70˚C.

O

O

CH3

CH3

CH3

H H

NaIO 4 -KMnO 4

OCH3

CH3

H HOH

OO


40

En un vaso de precipitados se pesaron 0.52gr de Na2CO3 (4.99 mMol), disueltos en 5ml de

agua destilada se agitó y se calentó esta solución a un temperatura de 65-70˚C. Después de

alcanzar esta temperatura se adicionó lentamente al matraz de 2 bocas a una temperatura de

65-70˚C y se dejó en agitando durante 15 minutos para tratar de disolver el Na2CO3.

En otro vaso de precipitados se pesaron 3.56 gr de NaIO4 (16.65mMol) con 0.072 gr de

KMnO4 (0.46 mMol) se disolvieron en 5 ml de agua destilada y se calentó a una

temperatura de 65-70˚C, después se checó el pH de la suspensión permanganato de potasio-

peryodato de sodio.

Se adicionó lentamente la suspensión caliente permanganato de potasio-peryodato de sodio

con un embudo de adición gota a gota al matraz de dos bocas durante 2 horas esperando

que cada gota sea consumida y se dejó en reflujo durante 2 horas en constante agitación

suave a 65-70˚C, monitoreando con CCF.

Se realizó una segunda dosificación con 1.78 gr de peryodato de sodio (8.32 mMol ) y

0.036 gr de permanganato de potasio (0.23mMol) en las mismas condiciones con un tiempo

de adición de 1 hora y se dejó en reflujo durante 1 hr a 70˚C, tomando CCF.

Posteriormente se dosificó una tercera vez con 1.78 gr de peryodato de sodio (8.32m Mol)

y 0.036 gr de permanganato de potasio (0.23 mMol) en las mismas condiciones con un

tiempo de adición de 2 horas y se dejó en reflujo durante 2 hrs, tomando CCF.

Se detuvó el calentamiento y se dejó enfriar a -10˚C, se filtró la mezcla de reacción y al

filtrado se checó pH. Después se adicionó 1 ml HCl y se checó el pH el cual estaba entre 2-

3. Se agregó 10ml de tiosulfato de sodio al 10% y se determinó con papel Ki si había sido

eliminado el oxidante restante, se separaron fases con 5 ml de acetona-5ml de agua y se

concentró a sequedad la fase orgánica.

Se disolvió la fase orgánica en 15ml de CH2-Cl2 y se lavó con 10 ml de agua destilada 4

veces, posteriormente se concentró a sequedad en rotavapor, los cristales formados se

lavaron con acetato.de etilo, después estos lavados se purificaron con cromatografía de


41

columna.Concentrar a sequedad las fracciones obtenidas en la cromatografía de columna,

se obtiene un producto cristalino amarillo y fino con un rendimiento de 0.75 gr equivalente

al 70% con un punto de fusión de 102˚C.

Pablo César Pérez Castro Discusión de resultados

42

5.- DISCUSIÓN DE RESULTADOS:

Dado que los algunos azaesteroides son catalogados en la industria farmacéutica como

compuestos con posible actividad biológica se ha propuesto una técnica en compuestos

esteroidales que contengan en el anillo A del ciclopentafenantreno un doble enlace que al

sufrir una ruptura por medio de la oxidación de Leumieux Von Rudloff formen ácidos

carboxílicos que sean precursores de estos azasesteroides.

Se realizaron varias reacciones con diferentes compuestos esteroidales utilizando como

referencia la oxidación de esteroides promovida en el año 2008 por Medicinal Chemistry

División, North-East Institute of Science and Technology, Jorhat 785006, Assam, India, en

la cual se utiliza isopropanol (40ml) , agua (6ml), carbonato de sodio (1.2 g), para obtener

una solución en donde se puede llevar a cabo una oxidación y posteriormente para que se

realice la oxidación se utiliza permanganato de potasio (90mg) y peryodato de sodio (12g) a

una temperatura de 75˚C con un reflujo de 2 horas.

Modificaciones Técnica de

referencia

[12],[13] y [14]

Oxidación de

Testosterona

Oxidación de

AD

Oxidación de

AD Enol Éter

Agua 6 ml 6 ml 6 ml 6 ml

Acetona ------ 15 ml 15 ml 15 ml

Isopropanol 40 ml 5 ml 5 ml 5 ml

Carbonato de

sodio

1.2 gr/

11.32mMol

0.55 gr 0.55 gr 0.52 gr

Peryodato de

sodio

12 gr/

56.07mMol

3.73 gr 5.59 gr 7.12gr

Permanganato

de potasio

0.090 gr 0.090 gr 0.132 gr 0.144 gr

temperatura 75˚C 65-70˚C 65-70˚C 65-70˚C

Tabla 3: Modificaciones hechas en los 3 esteroides en comparación a la técnica de referencia.

Se utilizó la reacción de Leumieux Von Rudloff en los compuestos esteroidales:

Testosterona, Androstendiona, AD Enol Éter y Pregnenolona. En los 3 primeros

compuestos se tuvó éxito en la síntesis de ácidos delta oxo carboxílicos, mientras que en la


43

pregnenolona no fue factible ya que no hubó cambio alguno en comparación con la materia

prima.

A) Testosterona

A1) Ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17- hidroxi -5-oxo-3-oico.

B) Androstendiona

1B) Ácido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico

C) AD Enol Éter

Se modificó la metodología de acuerdo a cada compuesto esteroidal, incluyendo también la

estequiometria y volumen de solventes utilizados, puesto que se observó que en la técnica

propuesta por the Institute of Science and Tecnology las grandes cantidades de oxidante

eran utilizadas para oxidar el volumen considerable de isopropanol transformándolo en

OH

O

CH3

CH3

H H

NaIO4 -KMnO4

OHCH3

CH3

H H

OO

OH

O

O

CH3

CH3

H H

NaIO4 -KMnO4

OCH3

CH3

H HOH

OO

1A A

1B B

C O

O

CH3

CH3

CH3

H H

NaIO 4 -KMnO 4


44

acetona, Por lo que se necesitaba un mayor consumo de oxidante para que hubiera ruptura

del doble enlace en los compuestos esteroidales.

CH3

CH3

OH

CH3

CH3

O

OXIDANTE

Figura 47: Formación de cetona a partir de la oxidación del isopropanol

Se utilizó menor cantidad de isopropanol y también se disminuyó la cantidad de oxidante

sin verse afectada la función de los dos en la mezcla de reacción. En lugar del isopropanol

se utilizó 15 ml cetona para favorecer la solubilidad. Se redujó la cantidad de carbonato de

sodio, ya que solo se requiere para mantener un medio alcalino en la mezcla de reacción.

Se llevó a cabo varias recciones en donde se modificó el pH de la suspensión de

permanganato de potasio-peryodato de sodio que fue monitoreada con tiras reactivas. Se

comenzó desde pH 7 y 8 los cuales no garantizaron la reactividad correcta de la suspensión

oxidante hasta que se estableció un pH 9-10 que fue efectivó.

También se modificó la temperatura de esta suspensión oxidante comenzando desde 50˚C y

60 ˚C , temperaturas que no lograron la completa solubilidad hasta que se establece una

temperatura de 65˚C -70 ˚C que solubiliza correctamente la suspensión favoreciendo la

interacción entre el permanganato de potasio y el peryodato de sodio evitando la

floculación. Estos dos parámetros modificados son responsables de la reactividad de la

suspensión para oxidar eficazmente el doble enlace localizado en el anillo A de los

compuestos esteroidales utilizados en la experimentación.

Para la síntesis de estos ácidos delta oxo carboxílicos es indispensable el control de la

temperatura en la mezcla de reacción que no debe sobrepasar los 70˚C, para evitar la

formación de productos de degradación visualizados en la cromatografía de capa fina.


45

Esquema 4: Visualización de productos de degradación en el producto oxidados de Androstendiona y

testosterona por placa cromatografica.

La adición de la suspensión oxidante en la mezla de reacción genera calor que puede

sobrepasar estos 70˚C es por eso que debe ser lenta y en pocas cantidades. También se

modificó los tiempos de adición de esta suspensión oxidante de acuerdo al comportamiento

con cada esteroide.

Al finalizar la reacción se determinó que la mezcla de reacción se encuentra a un pH 9-10 y

que es importante que este a -10 ˚C cuando se agregue ácido clorhídrico concentrado para

evitar el desprendimiento de gases monitoreando el pH con tiras reactivas, posteriormente

después de adicionar el ácido clorhídrico la mezcla tiene un pH 2-3, el cual favorece a la

estabilidad del carbonilo en los ácidos carboxílicos.

Para eliminar la presencia de oxidante restante en la mezcla de reacción se utilizó tiosulfato

de sodio al 10% como reductor el cual se dosificó a -10°C evitando con esto la posible

reactividad del oxidante al momento de someterlo a calor cuando se aisle el compuesto y la

posible degradación del producto obtenido. Otra opción para eliminar este oxidante y los

posibles contaminantes fue los lavados con agua destilada (pH 2 fase orgánica y pH 5 agua

destilada).

T= Testosterona

R= Reacción de oxidación de testosterona

o= oxidación de testosterona con producto de

degradación

AD= Androstendiona

O= Oxidación de AD con productos de degradación

más visibles.


46

Se estableció la fase móvil para corrimiento de placas cromatograficas dependiendo de la

polaridad del compuesto. Para la purificación de cada compuesto se utilizó alúmina, carbón

activado y cromatografía de columna a si mismo se probó la cristalización.

Tabla 4: Parámetros modificados en cada esteroide

La testosterona fue la materia prima para la síntesis del ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-

17-hidroxi -5-ona-3-oico.

Figura 48: Ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico.

Parámetros modificados testosterona AD AD Enol Éter

Cantidad de KMnO4 y

NaIO4

0.090 gr-3.73 gr 0.132 gr-5.59 gr 0.144 gr-7.12 gr

Temp.solución de

KMnO4 y NaIO4

65-70˚C 65-70˚C 65-70˚C

Tiempo de adición

solución de KMnO4 y

NaIO4

1 hr 3½ hrs

5 hrs

Temperatura mezcla de

reacción

65-70˚C 65-70˚C 65-70˚C

Tiempos de reflujo 1 hr 3½ hrs

5 hrs

Fase móvil 6:4;hex:aco.etilo 4:6;hex:aco.etilo 1:1;hex:ac.etilo

OHCH3

CH3

H H

OO

OH


47

Esquema 5: Espectro de RMN H1 del ácido 3,5-seco-4-nor androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico.

El espectro de RMN de 1H de Ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico

muestra dos señales simples, una en 1.138 ppm para el metilo 19 y la otra en 0.814 ppm

correspondiente al metilo 18.

Los protón del carbono 6 muestran una señal múltiple de 2.4-2.6 ppm. En 3.715 ppm se

observa una señal triple que corresponde al metino 17 que está unido al alcohol que

presenta un desplazamiento en 3.3 ppm.

Para la asignación de las señales se utilizan las siguientes abreviaturas: s = señal simple, d =

señal doble, t = señal triple, dd = señal doble de dobles, m = señal múltiple.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 3.715 (1H, t, H-17), 3.3 (1H, s, OH), 2.4-2.5 (1H, m, H-

6), 1.138 (1H, s,Me-19), 0.814 (1H, s, Me-18).

H-17

OH

H6

Me-19

Me-18

OHH

CH3

H

HH

HH

HH

H

HH

H

H

H

HH

O

OH

H

H

CH3

H

H

HH

H

H

O


48

Esquema 6: Placa de cromatografia de capa fina de la síntesis de ácido 3,5-seco-4-nor androstan-17-hidroxi -

5-ona-3-oico a partir de testosterona.

La Androstendiona fue la materia prima para la síntesis del ácido 3,5-seco-4-nor

androstan-5,17-diona-3-oico.

Figura 49: Ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico.

El ácido 3,5-seco-4-A-nor-androstan-5,17-diona-3-oico fue determinado por medio de la

espectrometría de masas. En el espectro de Masas (EM) se observan los picos que se

expresan en relación masa-carga (m/z) de los correspondientes fragmentos con respecto al

pico base. El ión molecular se designó como [M+].

E.M. m/z (%):C18 H26O4306 (M++H, 1)307 (15), 289 (47), 234 (100), 233 (51), 219 (43),

177 (22), 149 (21), 121 (17),93 (23), 81 (22) 55 (24) 41(24) 29(7).

OCH3

CH3

H H

OO

OH


49

Esquema 7: Espectro de masas del ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico.

Esquema 8: placas de cromatografía de capa fina de la síntesis de ácido 3,5-seco-4-nor androstan-5,17-diona-

3-oico a partir de 1) AD y 2) AD Enol Éter.

Los productos oxidados obtenidos a partir de AD y AD Enol Éter se compararón en una

placa cromatografica revelada con paratoluensúlfonico al 20%, obteniendo como resultado

la identificación del mismo producto. También se compararón estos productos con sus

respectivas materias primas.

1 2

OH

CH3

H

HH

HH

H

H

HH

H

H

H

HH

O

OH

H

H

CH3

H

H

HH

H

H

O


50

Esquema 9: placa de cromatografía de capa fina comparativa de la síntesis de ácido 3,5-seco-4-nor androstan-

5,17-diona-3-oico a partir de AD y AD Enol Éter.

Espectrometria de masas:

En la espectrometria de masas de la androstendiona se obtuvieron fragmentos m/z

representados en cada pico en el espectro, A continuación se ofrece una propuesta de las

posibles fragmentaciones del ácido 3,5-seco-4-nor androstan-5,17-diona-3-oico.


51

M/Z=-55


52


53

Pablo César Pérez Castro Conclusiones

54

6.-CONCLUSIONES:

Se estableció una método para la oxidación del doble enlace en la posición 4 del anillo A

del ciclopentafenantreno por medio de la oxidación de Leumieux Von Rudloff para la

formación de un ácido delta oxo carboxílico en los esteroides testosterona, androstendiona

y AD Enol Éter.

El Ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-17-hidroxi -5-ona-3-oico obtenido a partir de

testosterona se obtuvó con un rendimiento de 81.4%.

El Ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico obtenido a partir de androstendiona

se logró un rendimiento de 72.7 %.

El Ácido 3,5-seco-4-A-nor androstan-5,17-diona-3-oico obtenido a partir de AD Enol Éter

se obtuvó con un rendimiento de 65.42%.

Los productos aislados podrían ser empleados como precursores de compuestos

azaesteroidales con posible actividad biológica.

Pablo César Pérez Castro Referencias bibliográficas

55

7.-REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:

1. (Norman &Doorenbos, 1976),(Bakshi, Patel, &Rasmussan, 1995),(Akherm A. A.,

1979),(Kierstead, Faraone, & Boris, 1969.), (William, Hoehn, & Michel, 1995), (Patrick

& Kinsman, 1996), (Anastasiou, Catsoulacus, &Epitheor, 1992), (Zhong Xing Jiang J.-

Q. Y.-S., 2005).

2. Nomenclatura de química orgánica-Francisco González Alcaraz(1991) Universidad

de murcia pp-141-158.

3. Tratado de fisiología medica octava edición interamericana .Gayton ,Arthur C Mc

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