Laia Alsina (lalsina@hsjdbcn.org)Adjunta de la Secció d’Immunoal.lèrgia

Grup d’Immunodeficiències de la Societat Catalana de Pediatria Signes d’alarma. Classificació de les IDP.V Curs d’Immunodeficiències Primàries

20/04/2015

Grup d’Imumnodeficiències de la Societat Catalana de Pediatria

Cèl.lules ambfunció immune

• Son un grup de malalties en les quals existeix un mal funcionamentde la resposta immunològica considerada “normal”.• Poden faltar o no funcionar qualsevol dels elements necessaris per orquestrar

la resposta immunitària normal: cèl.lules immunes, immunoglobulines,citocines, víes de senyalització, etc…

¿Qué son les immunodeficiències primàries (IDP)?

Funció del SI Grup de IDP

1. Immunitat mediada per limfòcits T

IDP combinada: IDCG, Omenn…

2. Immunitat mediada per anticossos

IDP humoral: agammaglobulinèmia(Bruton), IDCV

3. Fagocitosi Defectes congènits de fagòcits: neutropènies, MGC

4. Opsonització i neteja IC (complement)

Defectes de complement

5. Reconeixement patògens i activació RI (immunitat innata)

Defectes innats: Rcps Toll-like, candidiasi mucocutània crònica

6. Regulació de la inflammació i la febre

Malalties per disregulació immune: sdhemofagocítis

7. Regulació del reconeixementdel propi i de la proliferació

Malalties autoinflammatòries: Sdfebre recurrents

8. Regulació funcions immune i no immunes

Síndromes ben definits amb IDP: sd Di George, Atàxia-telangiectàssia, SdhiperIgE

Components i funcions del sistema immune i IDP

Clínica de les IDP

1. Susceptibilitat a infeccions per microorganiemes habituals i/o oportunistes• Una única infecció greu o complicada per un gèrmen oportunista o no.• Infeccions recurrents per gèrmens habituals

2. Resposta immunitaria inadecuada a l’exposició antigènica “habitual” à Predisposició a desenvolupar al.lèrgia i autoimmunitat

3. Defecte en els mecanismes de control (“frenar”) de la respostaimmunitària normalà Predisposició a desenvolupar una resposta immune excessiva

(autoinflamació, autoimmunitat, malaltia granulomatosa).

4. Defecte en els mecanismes de vigilància del sistema immuneà Predisposició a desenvolupar neoplàsies

• Al ser congènitesà la majoria es manifiesten a la infància, però també poden debutar després de l’adolescència

à el pediatra és el principal metge que ha de sospitar una IDP.

• S’assumeix que és un grup de patologia àmpliamentinfradiagnosticat

• El pronòstic de les IDP depèn d’un diagnòstic precoç

à Els “10 warning signs” es van crear fa 20 anys pel ConsellMèdic Consultor de la Jeffrey Model Foundation.

Clínica de les IDP

àSIGNES D’ALARMAde Immunodeficiències Primàries

àLa presència de 2 o més signes ha de fer sospitar una IDP.

Signes d’alarma de les IDP

à Els signes d’alarma clàssics NO inclouen manifestacions no infeccioses.

à Però els signes no infecciosos poden identificar fins a 1/3 delspacients amb IDP!

Signes d’alarma de les IDP

1. Autoimmunitat2. Hipersensibilitat i al.lèrgia3. Inflamació “excessiva” i formació de granulomas no

infecciosos (malaltia granulomatosa)4. Neoplàsies

Signes d’alarma no infecciosos de les IDP

AI organo-específica AI sistèmica

Sang citopènies

Sistema osteoarticular Lupus, Artritis reumatoide, Dermatomiositis, vasculitis

Sistema digestiu Hepatitis, gastritis, malaltiainflamatòria intestinal

Pulmons Pneumònia intersticial limfoide

Pell Alopècia, vitíligen

Glándules Tiroiditis, diabetes tipus I

El 15% de pacients pediàtrics que presenten una malaltia autoimmune podríen teniruna IDP subjacent que no és clínicament evident (no infeccions).

Autoimmunitat i IDP

Clin Exp Rheumatol. 2011;29(1):125.

• Las IDP associades amb més frequència amb clínica autoimmune son:

• En algunes formes de IDP, la malaltia autoimmune és una part central i principal de la condició: – Síndrome linfoproliferatiu autoinmune (ALPS) – Poliendocrinopatia + enteropatia lligada al cromosoma X : Síndrome IPEX– Poliendocrinopatia Autoimmune + Candidiasis + Displàssia ectodèrmica:

síndrome APECED

Inmunodeficiencia Comuna Variable (IDCV) citopènies, organoespecífica

Síndrome de ALPS citopènies

deficiència de IgA com IDCV

Síndrome de Wiskott-Aldrich citopènia, vasculitis

Síndrome de hiper-IgM neutropènia

Defectes de complement malalties per immunocomplexes, LES

Autoimmunitat i IDP

Malalties autoimmunes:

•PODEN SER LA 1ª MANIFESTACIÓ d’una IDP

•Nen amb ≥ 2 malalties autoimmunes obligaa estudi immunològic (1º: dosificació Igs)

•Nen amb autoimmunitat i infeccions obliga a estudiimmunològic

Autoimmunitat i IDP

• ¿Quines IDP estan particularment associades ambhipersensibilitat i al.lèrgia? – Deficiència de IgA– Síndrome de Omenn– Síndrome de hiper IgE autossòmic recessiu– Síndrome Còmel-Netherton– Síndrome IPEX

à En les quatre darreres IPD, el signe més comú de hipersensibilitat ial.lèrgia sol ser eczema greu i/o atípic (precoç, localització) +/- IgE>2000 KU/L.

• Però qualsevol manifestació al.lèrgica és possible(rinitis, asma, al.lèrgia alimentària).

Hipersensibilitat, al.lèrgia i IDP

Sd Omenn: eritrodèrmia neonatal

Segundo día de vida. Eritrodermia generalizada, xerosis, descamación, fisuras. Aspecto edematoso

Cuarto día de vida. Sobreinfección cutánea por S. aureus

Sd Comèl-Netherton: eritrodèrmia neonatal

“Dermatitis atòpica” de distribució imorfología atípica

• Dos tipus de IDP s’associen amb més frequènciaamb el desenvolupament de granulomes:

– Malaltia granulomatosa crònica (MGC)– formes greus de Immunodeficiència

Comuna Variable (IDCV)

• Localizació: qualsevol, però predomina a: – pulmó (pneumònia intersticial)– intestí (malaltia inflamatòria intestinal <6 anys),– fetge, melsa, ganglis i pell.

Inflamació excessiva, granulomes i IDP

• Les IDP predisposen al desenvolupament de càncer, principalment linfomas no Hogkin, (LNH) estirpe B.

• Les IDP amb risc de LNH són principalment: defectesd’anticossos i defectes de reparació de l’ADN.

• ¿Quines IDP estàn particularment associades amb el càncer? – Immunodeficiencia Comuna Variable (RR x5)– Ataxia-telangiectàssia (defectes reparació de l’ADN) (RRx9)– Sd linfoproliferatius lligats a X– Sd ALPS (RRx14)

Neoplàsies i IDP

¿Com haurien de ser els nous signes d’alarma per IDP?

• Altres signes de sospita de IDP a banda dels 10 clàssics:– ≥ 2 episodis de sepsis/meningitis bacterianes o per

serogrup meningococ poc virulent (no A,B,C). – Candidiasis superficial persistent/recurrent– Diarrea crònica i malaltia inflammatòria intestinal <6 anys

(sobretot < 2 anys) Gut 2013;62:12 1795-1805

– ≥ 2 malalties autoimmunes– infecció per VEB amb fracàs multiorgànic– infeccions + limfoma– eritrodèrmia nounatalà sd Omenn– IgE >2000 UI/L + infeccionsà sd hiperIgE

Signes d’alarma de les IDP

Grup d’Immunodeficiències de la Societat Catalana de Pediatria

Classificació de les IDP

Revisió bianual des de 1973. Darrera al 2014

Classificació de les IDP

“The aim is to provide a document that not only demonstrates the scientific basis of these conditions, but assists clinicians in diagnosingpatients with this rare group of diseases”.

Classificació de les IDP

1. IDP COMBINADA (dèficit de cèl.lules T)

2. IDP COMBINADA AMB MANIFESTACIONS SINDRÒMIQUES

1. DEFECTE PREDOMINANT D’ANTICOSSOS

2. MALALTIES PER DISREGULACIÓ IMMUNE

3. DEFECTES CONGÈNITS DEL NÚMERO I/o FUNCIÓ DELS FAGÒCITS

4. DEFECTES DE LA IMMUNITAT INNATA

5. TRASTORNS AUTOINFLAMATORIS (sd febre recurrents)

6. DEFECTES DE COMPLEMENT

7. FENOCÒPIES DE IDP (no mutacions germinals: somàtiques o autoAc)

> 250 IDP

• Quan hi ha més d'un mecanisme patogènic, les IDP poden pertànyer a més d'un grup .

– Deficiència CD40L està al grup de immunodeficiències combinades i al grup de deficiències predominantment anticossos.

– Sd hiperIgE: les diferents formes d'aquesta malaltia figuren en elsquadres de IDP combinada (la forma autosòmica recessiva causadaper DOCK8) i de IDP combinada amb manifestacions sindròmiques (la forma STAT3).

Classificació de les IDP

• La prevalença de les IDP varia en diferents països i continents. • A la nova classificació ja no hi ha comentaris sobre la freqüència relativa

de les IDP.– Però es col · loca un asterisc a la primera columna després del nom de la malaltia, per

identificar les IDP per les quals s’han descrit menys de 10 casos no emparentats.

Classificació de les IDP

Distribució de les IDP