palacio de congresos y exposiciones del 23 al 25 de ... · dr. juan antonio carrasco Álvarez ......
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Del 23 al 25 de Octubre de 2013Palacio de Congresos y Exposiciones
RESÚMENES PONENCIAS
RESÚMENESPONENCIAS
SESIÓN DE FORMACIÓN +MIR 1: PULMÓN
TRATAMIENTO TRAS LA PROGRESIÓN A UN INHIBIDOR DE TIROSIN-CINASA EN PRIMERA LÍNEA: ¿PARAR EN INHIBIDOR E INICIAR QUIMIOTERAPIA VS SEGUIR CON EL INHIBIDOR DE TIROSIN-CINASA Y AÑADIR MÁS QUIMIOTERAPIA?
11 PARAR EL INHIBIDOR DE TIROSÍN-CINASA E INICIAR QUIMIOTERAPIADra. Noemí Reguart AransayHospital Clinic i Provincial Barcelona
14 CONTINUAR CON EL INHIBIDOR DE TIROSÍN-CINASA Y AÑADIR MÁS QUIMIOTERAPIADr. Manuel Cobo Dols Hospital Universitario Carlos Haya Málaga
SESIÓN INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL 1
MECANISMOS DE RESISTENCIA A FÁRMACOS DIANA-DIRIGIDOS Y VÍAS ALTERNATIVAS
16 ANTICUERPOS E INHIBIDORES TIROSÍN-CINASA FRENTE A EGFRDra. Montserrat Sánchez Céspedes Instituto Catalán de Oncología (ICO-IBIDELL) L´Hospitalet. Barcelona
SESIÓN EDUCACIONAL 1: SARCOMA
19 AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. APORTACIONES DE LA BIOLOGÍA MOLECULARDr. Juan Antonio Carrasco Álvarez Complejo Hospitalario Universitario Vigo
21 AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. DE LA QUIMIOTERAPIA A LOS FÁRMACOS ANTIDIANADr. Xavier García del Muro Solàns Hospital Durán i Reynals (ICO) L’Hospitalet de LLobregat
ÍNDICE
RESÚMENESPONENCIAS
SESIÓN EDUCACIONAL 2: PULMÓN
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN METASTÁSICO. NUEVAS ESTRATEGIAS
23 SELECCIÓN INDIVIDUALIZADA DEL TRATAMIENTO EN PACIENTES CON NSCLC Dr. Rafael Rosell Costa Molecular Oncology Research (MORe) Foundation, Catalan Institute of OncologyHospital Universitario Germans Trias i Pujol (ICO) Badalona Dr. Niki Karachaliou Molecular Oncology Research (MORe) Foundation
25 TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN METASTÁSICO. NUEVAS ESTRATEGIAS TRATAMIENTO ANTIANGIOGÉNICO. SITUACIÓN ACTUALDr. Javier de Castro Carpeño Hospital Universitario La Paz Madrid
SIMPOSIO CIENTÍFICO ESPECIAL SEOM 1
NUEVOS PARADIGMAS EN EL CÁNCER DE PÁNCREAS
28 TRATAMIENTO SOSTENIBLE DE CÁNCER DE PÁNCREAS. PERSPECTIVA HISTÓRICA Dr. José María Vieitez del Prado Hospital Universitario Central de Asturias Oviedo
31 IMPACTO EN LA SELECCIÓN DE LA 1ª LÍNEA DE TRATAMIENTO.AVANCES EN EL CÁNCER DE PÁNCREASDr. Alfredo Carrato Mena Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid
SESIÓN EDUCACIONAL 3: CABEZA Y CUELLO
35 TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO RECURRENTE Y METASTÁSICO CON NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDASDr. Ricard Mesía Nin Hospital Durán i Reynals (ICO) L’Hospitalet de LLobregat
RESÚMENESPONENCIAS
SESIÓN DE CONTROVERSIA 1: GINECOLÓGICO
¿CÓMO INCORPORAR LA TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA EN CÁNCER DE OVARIO?
37 ¿EXISTE SUFICIENTE EVIDENCIA PARA INCORPORAR LA TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA A LA PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE OVARIO?Dr. Andrés Redondo Sánchez Hospital Universitario La Paz Madrid
40 CON LOS DATOS DE QUE SE DISPONE ¿ES PREFERIBLE INCORPORAR LA TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA EN LA RECAÍDA?Dra. María Jesús Rubio Pérez Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba
SIMPOSIO CIENTÍFICO ESPECIAL SEOM 3
CÁNCER DE PULMÓN
44 SITUACIÓN SOCIOECONÓMICA EN ESPAÑA: IMPACTO EN EL SNS Y SOLUCIONES DE VALOR AÑADIDO EN UN NUEVO ENTORNO FARMAECONÓMICODr. Carlos Camps Herrero Hospital General Universitario Valencia
47 MEDICINA PERSONALIZADA: NUEVA GENERACIÓN DE TKISDra. Rosario García Campelo Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
JOINT ESMO-SEOM YOUNG ONCOLOGIST EDUCATIONAL SESSION
EDUCATIONAL ROUND TABLE: NEW LABOUR PERSPECTIVES FOR RESIDENTS AND/OR YOUNG SPECIALISTS IN MEDICAL ONCOLOGY
51 THE PHARMACEUTICAL INDUSTRYDr. Enrique Grande Pulido Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid
RESÚMENESPONENCIAS
52 POST-RESIDENCY FELLOWSHIPSDra. María Vieito Villar Complejo Hospitalario Universitario de Santiago A Coruña
54 PRESENTATION OF ESMO YOUNG ONCOLOGISTS COMMITTEE (JUNE 2013)ESMO
56 EUROPEAN ORGANISATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER (EORTC)Dr. Lotte Moser Breast Unit, Champalimaud Foundation Lisbon (PT)
SESIÓN EDUCACIONAL 4: SNC
58 TRATAMIENTO DE LOS GLIOMAS DE BAJO GRADODra. Carmen Balañá Quintero Hospital Universitario Germans Trias i Pujol (ICO) Badalona
61 PAPEL DE LOS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS EN EL TRATAMIENTO DEL GLIOBLASTOMADr. Pedro Pérez Segura Hospital Clínico Universitario San Carlos Madrid
SESIÓN DE FORMACIÓN + MIR 2: MAMA
ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA METÁSTASICO HER-2 POSITIVO
63 AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DE MAMA METASTÁSICO HER2+ EN PRIMERA LÍNEADra. Eva Mª Ciruelos Gil Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid
65 TRATAMIENTO A LA PROGRESIÓN TRAS 1ª LÍNEA CON TRASTUZUMABDr. Juan R. de la Haba Rodríguez Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba
RESÚMENESPONENCIAS
SESIÓN DE CONTROVERSIA 2: GENITOURINARIO
TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A CASTRACIÓN
68 OPCIONES DE TRATAMIENTO PREQUIMIOTERAPIADr. José Ángel Arranz Arija Hospital General Universitario Gregorio Marañón Madrid
71 TRATAMIENTO TRAS PROGRESIÓN A DOCETAXEL: CÓMO SELECCIONAR ENTRE LAS OPCIONES TERAPÉUTICASDr. Joaquin Bellmunt Dana-Farber Cancer Institute Boston MA (USA)
SESIÓN MULTIDISCIPLINAR 2: ONCOLOGÍA Y ENFERMEDADES INFECCIOSAS
74 PRIMEROS DATOS DE ESTUDIO FINITE: SCORE DE RIESGO EN PACIENTES ONCOLÓGICOS CON NEUTROPENIA FEBRIL Dr. Alberto Carmona Bayonas Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer Murcia
77 ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS EN PACIENTES ONCOLÓGICOS. PROPUESTA DE PUNTOS BÁSICOS EN PROTOCOLO DE MANEJO DE INFECCIONES EN PACIENTES CON CÁNCER Dr. Manuel Lizasoain Hernández Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid
SESIÓN DE CONTROVERSIA 4: DIGESTIVO
SEGUNDA LÍNEA EN CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO KRAS NO MUTADO, TRAS PROGRESIÓN A UNA PRIMERA LÍNEA QUE CONTENGA OXALIPLATINO Y ANTIANGIOGÉNICOS
79 A FAVOR DE CONTINUAR CON EL TRATAMIENTO ANTIANGIOGÉNICODra. Cristina Grávalos Castro Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Santander
RESÚMENESPONENCIAS
83 A FAVOR DE CONTINUAR CON UN ANTIEGFRDra. Ruth Vera García Hospital de Navarra Pamplona
SESIÓN INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL 2
MECANISMOS RESPONSABLES DEL PROCESO DE METASTATIZACIÓN
85 CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN GÉNICA QUE CONDICIONAN EL FENOTIPO METASTÁSICODr. Roger Gomis Instituto de Investigación Biomédica Barcelona
87 EL NICHO METASTÁSICO: UN ESLABÓN EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA METÁSTASIS HEPÁTICA DE INTERÉS EN EL PRONÓSTICO Y LA TERAPÉUTICA CLÍNICA DEL PACIENTE CON CÁNCER AVANZADODr. Fernando Vidal-Vanaclocha Instituto de Medicina Molecular Aplicada (IMMA), Facultad de Medicina, Universidad San Pablo CEU y HM-Hospitales. Madrid
89 CÉLULAS CIRCULANTES Y EXOSOMAS CIRCULANTES Dr. Félix Bonilla Velasco Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda Madrid
SESIÓN DE FORMACIÓN +MIR 3: COLON
EN EL MOMENTO ACTUAL: ¿EXISTE SUFICIENTE EVIDENCIA PARA RECOMENDAR UN TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO EN EL CÁNCER DE COLON ESTADIO II SIGUIENDO UN CRITERIO MOLECULAR?
92 A FAVOR DEL SI: SELECCIÓN SIGUIENDO CRITERIOS MOLECULARESDr. Ramón Salazar Soler Instituto Catalán de Oncología (ICO-IDIBELL) L´Hospitalet. Barcelona
RESÚMENESPONENCIAS
SESIÓN INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL 3
EL PAPEL DEL MICROAMBIENTE EN CÁNCER
95 EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD NEOPLÁSICADra. Ana Arance Fernández Hospital Clínic i Provincial Barcelona
97 PAPEL DE LOS FIBROBLASTOS ESTROMALES EN LA REMODELACIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULARDr. Antonio García de Herreros Madueño Programa de Recerca en Càncer, Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) Barcelona
99 LA VASCULATURA TUMORALDr. Oriol Casanovas Casanovas Instituto Catalán de Oncología – (ICO-IBIDELL) L’Hospitalet, Barcelona
SIMPOSIO CIENTÍFICO ESPECIAL SEOM 4. CÁNCER DIGESTIVO
CÁNCER DIGESTIVO
100 ANGIOGÉNESIS Y MECANISMOS DE ACTIVACIÓN Y RESISTENCIA EN CÁNCER COLORRECTALDr. Jesús García-Foncillas López Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz Madrid
105 NUEVOS ABORDAJES DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL CON FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOSDr. Fernando Rivera Herrero Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Santander
SIMPOSIO EDUCACIONAL 5: MELANOMA
108 TRATAMIENTO INMUNOLÓGICO ¿CUÁL ES EL PACIENTE ÓPTIMO?Dr. Enrique Espinosa Arranz Hospital Universitario la Paz Madrid
RESÚMENESPONENCIAS
SESIÓN PRESIDENCIAL
110 REDES DE COOPERACIÓN DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN HISPANOAMÉRICA DESDE EL PUNTO DE VISTA DE THE LATIN AMERICAN COORPORATIVE ONCOLOGY GROUP (LACOG) Dr. Carlos H. Barrios PUCRS School of Medicine. Porto Alegre Brazil
113 CARACTERIZACIÓN DE LOS SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER COLORRECTAL Y SUS IMPLICACIONES TERAPÉUTICASDr. Josep Mª Tabernero Hospital General Universitario Vall d´Hebron Barcelona
RESÚMENESPONENCIAS
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El tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) avanzado ha experimentado un gran avance terapéutico desde la identificación de alteraciones oncogénicas predictivas de respuesta a terapias dirigidas. Desde los 80’, el tratamiento de elección en primera línea del CPCNP, ha sido la quimioterapia con dobletes de platinos. Solo la introducción en el combo de citotóxicos de nueva generación como el pemetrexed o la terapia anti- ‐angiogénica (bevacizumab) ha permitido mejorar significativamente la evolución natural de la enfermedad.
Tras la identificación de las mutaciones de sensibilidad en el gen de crecimiento epidérmico (EGFR), múltiples estudios fase III han testado el uso del tratamiento de un inhibidor de tirosin cinasa (erlotinib, gefitinib, afatinib) en esta población seleccionada de pacientes. Todos estos estudios han corroborado el claro beneficio del inhibidor frente a quimioterapia en primera línea de tratamiento de la enfermedad avanzada, en índices de respuesta (58- ‐83% vs 15-‐47%), tiempo a la progresión (9.2-‐13.7 vs 4.6- ‐6.9 meses) y calidad de vida[1- 7].
Inevitablemente, y a pesar del claro beneficio clínico inicial, todos los pacientes con mutaciones en EGFR progresan al inhibidor de tirosin cinasa. La gran cuestión que queda en pié, es cual es la mejor estrategia terapéutica a seguir el desarrollo de resistencia. A diferencia de lo que ocurre con los pacientes con reordenamientos del gen del linfoma anaplásico, en donde múltiples mutaciones de resistencia han sido ya identificadas, la adquisión de resistencia en los tumores EGFR mutados tratados con un inhibidor tirosin cinasa, esta dominada en la mitad de las lesiones en progresión por la mutación en el exón 20 (T790M)[8].
A falta de resultados de ensayos clínicos randomizados, prospectivos en este contexto, la comunidad clínica aborda esta situación en base a resultados de estudios retrospectivos, fase II con pocos pacientes y de la propia experiencia clínica [9- 14]. Obviamente, el mejor escenario tras progresión sería la re- ‐biopsia de la lesión en progresión, la identificación del mecanismo molecular subyacente a dicha resistencia y la inclusión del paciente en un ensayo clínico según los resultados identificados en la muestra analizada [15]. Pero la re- ‐biopsia de los pacientes con CPCNP, no es una practica generalizada, por lo que en la actualidad
Sesión de Formación +Mir 1: Pulmón Tratamiento Tras La Progresión a un Inhibidor de Tirosin-Cinasa en Primera Línea: ¿Parar en Inhibidor e Iniciar Quimioterapia Vs Seguir con El Inhibidor de Tirosin-Cinasa y Añadir más Quimioterapia?
PARAR EL INHIBIDOR DE TIROSÍN-CINASA E INICIAR QUIMIOTERAPIADra. Noemí Reguart Aransay Hospital Clinic i Provincial Barcelona
RESÚMENESPONENCIAS
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disponemos de dos opciones: mantener el inhibidor con o sin quimioterapia o bien retirar el inhibidor e iniciar quimioterapia, siempre teniendo en cuenta que son pacientes vírgenes de citotóxicos. A partir de aquí se pueden especular ventajas y desventajas de ambos procedimientos y los resultados reportados hasta la actualidad son ambiguos y poco concisos. No obstante, un aspecto que si es común a ambos procedimientos y siempre debe tenerse en cuenta a la hora de seleccionar la estrategia a seguir es el patrón clínico de progresión del paciente: valorar si la progresión es rápida, clínicamente relevante y el número de lesiones en progresión. El mantenimiento del tratamiento con el inhibidor y la aplicación de terapias locales en tumores con progresión oligometastásica [16] o en sistema nervioso central [17], es una estrategia que parece plausible principalmente en los tumores portadores de la mutación de resistencia T790M, que traducen un comportamiento mas indolente de la enfermedad[8]. En la actualidad existen dos estudios en marcha prospectivos, randomizados que pretenden dar respuesta al beneficio del mantenimiento del inhibidor tras progresión: el estudio IMPRESS (NCT01544179) con gefitinib y el estudio Americano de Vanderbilt con erlotinib. En estos estudios los pacientes son randomizados a realizar quimioterapia con platino-‐Alimta con o sin el inhibidor con el objetivo principal de demostrar cual de las dos estrategias consigue mejorar el tiempo a la progresión. En espera de los resultados de estos estudios, la individualización y selección de cada paciente, sigue siendo la estrategia mas acertada en la practica clínica diaria.
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RESÚMENESPONENCIAS
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RESÚMENESPONENCIAS
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Aproximadamente el 60- 70% de los pacientes con cáncer de pulmón no célula pequeña (CPNCP) avanzado con mutaciones de EGFR en exones 19 y 21 experimentarán regresiones tumorales cuando son tratados con inhibidores de tirosin-kinasa (TKI) de EGFR gefitinib o erlotinib. Sin embargo, la inmensa mayoría de los estos pacientes desarrollarán inevitablemente la resistencia adquirida a cualquiera de los fármacos. En la actualidad, la definición clínica de tal resistencia secundaria o adquirida no está claro. En muchos pacientes con resistencia adquirida se ha encontrado una segunda mutación de resistencia, amplificación MET, o ambos. Aunque en estudios recientes también se ha observado otros mecanismos de escape como mTOR, src, FGFR, HGF, etc. Todo esto ha llevado a la realización de una serie de ensayos de nuevos agentes dirigidos a estas aberraciones. Sin embargo, no se realiza genotipificación rutinaria con estos test. Estos estudios que se ha llevado a cabo incluyen terapia en combinación con fármacos que bloquean estas nuevas dianas, junto con el inhibidor de EGFR. Realmente, no se conoce el beneficio de continuar con el tratamiento antiEGFR, pero con la premisa que esta vía sigue estando activada en un gran número de clonas celulares, parece lógico este planteamiento. Uno de los aspectos controvertidos es definir qué es realmente una progresión real. Los criterios para definirla son: la progresión de la enfermedad sistémica (RECIST), mientras estaba en tratamiento con alguno de los TKI en los últimos 30 días y sin ninguna otra terapia sistémica entre el cese de los TKI y el inicio de la nueva terapia. Estos criterios se proponen sobre la base de los datos que muestran que los pacientes pueden mostrar una exacerbación de la enfermedad dentro de 3 semanas después de dejar de gefitinib o erlotinib.
No se sabe bien la razón de esta rápida progresión, pero estas observaciones sugieren que continuar la inhibición de EGFR retarda el crecimiento del cáncer, incluso cuando se muestran estos tipos de cáncer. Además, con la reintroducción de un TKI del EGFR después de un descansose puede observar una disminución del tamaño del tunor o de la actividad metabólica cuando se evalúa con PET. Por lo tanto, se recomienda reducir al mínimo el período de lavado entre la suspensión del TKI y el inicio del agente o régimen experimental. Siempre que sea posible, este período de lavado debe no ser mayor de 2 semanas, siempre que se hayan recuperado de los efectos secundarios del TKI. Además, los estudios radiológicos deberían obtenerse lo más cerca posible de iniciar la terapia experimental. De manera óptima, la exploración debería
Sesión de Formación +Mir 1: Pulmón Tratamiento Tras La Progresión a un Inhibidor de Tirosin-Cinasa en Primera Línea: ¿Parar en Inhibidor e Iniciar Quimioterapia Vs Seguir con El Inhibidor de Tirosin-Cinasa y Añadir más Quimioterapia?
CONTINUAR CON EL INHIBIDOR DE TIROSÍN-CINASA Y AÑADIR MÁS QUIMIOTERAPIADr. Manuel Cobo Dols Hospital Universitario Carlos Haya Málaga
RESÚMENESPONENCIAS
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realizarse 1 día antes o el día de partida del tratamiento. Estas medidas garantizan que las respuestas son realmente un resultado del agente de tratamiento o régimen recién establecido y no un resultado del efecto de re-tratamiento que se podría haber logrado con gefitinib o erlotinib solo.
Al igual que en el cáncer de próstata resistente a la castración, existen indicios de que en el CPNCP con mutación de EGFR, mantienen un grado de sensibilidad a la TKI a pesar del desarrollo de la resistencia adquirida. Este es el fundamente de continuar con la inhibición del EGFR en conjunción con otras terapias. Actualmente está en curso un ensayo clínico en pacientes con progresión a TKI en el que se tratan con quimioterapia basada en cisplatino-pemetrexed y se randomiza a seguir con genifinib o placebo. Lo importante es que si decidimos continuar con el TKI, debemos tener en cuenta la toxicidad y que haya estudios de seguridad con las asociaciones incluidas.
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RESÚMENESPONENCIAS
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El proceso de carcinogénesis se inicia y progresa debido a la acumulación de alteraciones en genes esenciales para el crecimiento y división celular. Un objetivo básico de la investigación molecular del cáncer de pulmón (CP) es la identificación de todos aquellos genes implicados en el desarrollo tumoral y la elucidación de sus características funcionales. Hasta la fecha se han descrito diversas alteraciones genéticas y moleculares que caracterizan a la célula tumoral, las cuales son diversas y suelen producirse en vías bioquímicas muy concretas. La identificación y la comprensión de la actividad biológica de todas aquellas proteínas implicadas en el desarrollo del cáncer sin duda contribuirán a la mejora del tratamiento del paciente oncológico. En el CP, las alteraciones genéticas son altamente específicas de la histopatología del tumor1-3. De entre las vías biológicas que se alteran en el CP cabe destacar, por su actual relevancia en el desarrollo de nuevas terapias, los receptores de membrana con actividad tirosina quinasa.
Los receptores de factores de crecimiento alterados en el CP tienen actividad tirosina quinasa intracelular y son ALK, EGFR, ERBB2, FGFR1, MET, PDGFRA, RET y ROS, principalmente4. EGFR pertenece a la familia de oncogenes ERBB. Se trata de una familia de receptores transmembrana, que comprende 4 miembros, denominados ERBB1 (o EGFR), ERBB2 (o HER2), ERBB3 y ERBB4. La proteína EGFR regula la proliferación y diferenciación epitelial, entre sus ligandos están el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento transformante α (TGFα). En el año 2004 varios investigadores5-6 descubrieron la presencia de mutaciones somáticas en EGFR en el CP. Varios grupos, entre ellos el nuestro, corroboraron que dichas mutaciones predominan en adenocarcinomas de pulmón, preferentemente los subtipos no sólidos, asociados a individuos no fumadores7-8. Por otra parte, ERBB2 amplificado en un 25-30% tumores de mama, se halla amplificado en un porcentaje bajo, aproximadamente el 5% de adenocarcinomas de pulmón3,8-9. Dicha amplificación correlaciona con un incremento muy importante de los niveles de proteína HER2. Además de EGFR y, en menor medida ERBB2, otros receptores de membrana con actividad tirosina quinasa están activados mediante mutaciones o amplificación génica en CP. El oncogén MET, que codifica para el receptor de membrana del ligando HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) está genéticamente activado, principalmente mediante amplificación del gen, en aproximadamente un 5% de
Sesión Investigación Traslacional 1 Mecanismos de Resistencia a Fármacos Diana-Dirigidos y Vías Alternativas
ANTICUERPOS E INHIBIDORES TIROSÍN-CINASA FRENTE A EGFRDra. Montserrat Sánchez Céspedes Instituto Catalán de Oncología (ICO-IBIDELL) L´Hospitalet. Barcelona
RESÚMENESPONENCIAS
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los cánceres de pulmón de célula n pequeña (CPCNP)3,9. De forma similar el gen que codifica para PDGFR (el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) está activado por amplificación génica en CP, aunque en un porcentaje muy bajo (menos del 3% de CPCNP)3,8-10. Finalmente, otro de los receptores de membrana con actividad tirosina quinada alterados en CP es ALK (del inglés, anaplastic lymphoma kinase). En el CP aproximadamente un 1% de los CPCNP tienen activado ALK, siempre mediante translocación cromosómica11. Más recientemente, se ha publicado alteraciones que activan otros genes que codifica para receptores con actividad tirosina quinasa, como son las translocaciones en RET, ROS en adenocarcinomas de pulmón o amplificación de FGFR1. Esta última puede llegar a afectar hasta el 10% de los tumores de pulmón de tipo escamoso12-13.
En el caso del CP constituye un claro ejemplo de cómo los estudios genético-moleculares han servido para generar nuevas terapias que pueden representar un gran avance en el tratamiento de la enfermedad. Así pues, el uso de fármacos anti-EGFR, del tipo inhibidores tirosina quinasa (TKI, del inglés tyrosine kinase inhibitor), tales como Gefitinib (ZD1839, Iressa) y Erlotinib (OSI-774, Tarceva), se asocia con respuestas en el 70% de los pacientes cuyos tumores tienen mutaciones en EGFR, con un tiempo libre de enfermedad entre 9 y 13 meses y una supervivencia global de alrededor de 23 meses14. Aunque es un grupo reducido de pacientes, estos datos dan fe de la importancia de generar fármacos específicos, así como de la identificación y selección genética de aquellos pacientes a los que puede resultar beneficiosa una determinada droga. Por su indiscutible relevancia clínica, desde que se identificaron las mutaciones en EGFR, hasta la actualidad, el test genético de EGFR se ha implementado en muchos hospitales, con la finalidad de seleccionar los pacientes que van a responder a estos compuestos. Además de los inhibidores de EGFR, se están evaluando compuestos que inhiben la actividad de los receptores ALK, MET y PDFGRA, FGFR1, ROS y RET. Se ha analizado crizotinib (inhibidor de ALK y de MET) en pacientes con CP y translocación de ALK, consiguiendo respuestas en más del 60% de los casos y una supervivencia libre de progresión de aproximadamente 9 meses12. En el tratamiento de segunda línea de los pacientes ALK positivo, un estudio fase III randomizado frente a quimioterapia demuestra superiores respuestas radiológicas, supervivencia libre de progresión y calidad de vida con crizotinib. Además, estudios en líneas celulares mostraron que la amplificación FGFR1 predice respuesta a los TKIs contra FGFR113. Así pues, el uso de estos nuevos inhibidores específicos genera el reto de establecer marcadores que permitan identificar a aquellos pacientes que muy probablemente van a responder a estos fármacos, lo que se ha denominado “tratamientos a la carta”. Por otra parte, empieza también a ser muy relevante el estudio de los mecanismos que subyacen a la resistencia adquirida a dichos tratamientos, un efecto que se observa en casi todos los pacientes que responden inicialmente a estos tratamientos.
En definitiva, los fármacos que actúan inhibiendo la actividad de oncogenes alterados en cáncer, abre nuevas vías terapéuticas en el CP y establece nuevos retos para su optimización en el tratamiento del paciente.
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La heterogeneidad histológica de los sarcomas de partes blandas (SPB) es bien conocida y es una cuestión reiterada, casi hasta el tópico, en cualquier referencia o estudio en SPB. Las dificultades que implica una diversidad semejante en una entidad relativamente poco frecuente son importantes, tanto para el diagnóstico, el tratamiento o el diseño de ensayos clínicos, y en este escenario las aportaciones de la biología molecular (BM), la expresión genómica y proteómica de los tumores, es decir, aspectos diferenciadores más allá de la histología, implican una mayor diversidad que a priori parece dificultar aún más el manejo y la comprensión de estos procesos. Una rápida mirada a la historia, con la redefinición diagnóstica de los sarcomas del estroma gastro intestinal (GIST) y su tratamiento con respecto a los leiomiosarcomas, la reclasificación de los sarcomas de células claras como una variante de melanoma o la cada vez mayor identificación de sarcomas indiferenciados o no claisficables como subtipos de mayor diferenciación, por poner tres ejemplos, nos indica no obstante que el papel diagnóstico de la BM es fundamental en al menos dos aspectos: por un lado el papel diagnóstico propiamente dicho en cuanto a la identificación y diferenciación de entidades o subtipos de diagnóstico o clasificación histológica difícil (diagnóstico molecular o ultrahistológico -ultradiagnóstico-) y por otro la identificación de dianas terapéuticas, de suma importancia en el planteamiento terapéutico aunque implica una mayor complejidad en la clasificación diagnóstica clásica (histológica), ya que tipos histológicos diferentes presentarán las mismas dianas.
Nos encontramos por tanto ante la necesidad de aumentar aún más la heterogeneidad al incrementar el número de diagnósticos en función de hallazgos moleculares diferenciadores (habiéndose propuesto ya una clasificación molecular de los SPB) y, por otro lado, enfrentamos el riesgo de una progresión geométrica de esos diagnósticos por un factor de 2, en función de la expresión o ausencia de ésta, de cada nueva diana molecular identificada. Lejos de intentar compilar los diagnósticos moleculares ya conocidos o intentar reflejar hasta dónde hemos llegado en esa progresión geométrica, la intención de este educacional es intentar proporcionar una visión integradora de las aportaciones de la BM al diagnóstico de los SPB conjugando esos dos aspectos: la necesaria clasificación molecular imbricada con la histológica y la integración de las dianas moleculares en un contexto comprensible y manejable para el clínico, en la línea de lo que ya se ha propuesto en la literatura con el término de estadificación molecular y cuyo implemento parece mandatorio a la luz de la cada vez mayor complejidad de la BM aplicada a los SPB.
Sesión Educacional 1: Sarcoma
AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. APORTACIONES DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR Dr. Juan Antonio Carrasco Álvarez Complejo Hospitalario Universitario Vigo
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Se trata de una labor traslacional en la que oncólogos clínicos, patólogos y biólogos moleculares deben coordinarse con la intención de definir nuevas herramientas en cuanto a clasificación y estadificación de los SPB que permitan una integración racional de las nuevas terapias y un enfoque práctico ante el paciente; esta labor traslacional requiere conocimiento de aspectos técnicos y básicos de la BM por parte de los clínicos y el enfoque de cara al paciente por parte de patólogos y biólogos con la perspectiva de que el fin último de un resultado de BM es el mejor tratamiento posible basado en el mejor diagnóstico posible.
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Los sarcomas de partes blandas (SPB) representan el 1% del total de las neoplasias. A pesar de que el tratamiento inicial, basado en cirugía y radioterapia, consigue control local en la gran mayoría de casos, cerca de un 50% de los pacientes desarrollarán metástasis. Algunos enfermos seleccionados se beneficiarán de cirugía de las metástasis pulmonares, lográndose una supervivencia a 5 años entorno al 25%. En el resto de pacientes, la quimioterapia es la única alternativa terapéutica. En ellos, la mediana de supervivencia global a 5 años no sobrepasa los 12 meses.
Dos agentes quimioterápicos poseen probada actividad frente a los SPB y forman parte del tratamiento clásico establecido: la doxorubicina y la ifosfamida. Ambas han mostrado una actividad moderada en primera línea, con tasa de respuestas entorno al 20% cuando son empleados en monoterapia. La combinación de doxorubicina e ifosfamida se asoció a un incremento en la respuestas en dos estudios randomizados, sin embargo, no se observó impacto sobre la supervivencia. La poliquimioterapia, sin embargo, se asoció a un claro incremento de la toxicidad. La administración de ifosfamida a dosis altas es una vía que se ha explorado extensamente en los últimos años, no mostró ventajas asociada a doxorubicina en un esquema secuencial, frente a doxorubicina sola, en un ensayo randomizado del GEIS. En los últimos años, dos nuevas drogas se han incorporado al tratamiento de segunda línea de los SPB. Trabectedina se ha asociado, en varios estudios fase II, a un tiempo a la progresión prolongado en pacientes resistentes a quimioterapia convencional, y su administración en infusión de 24 horas fue superior en términos de tiempo a la progresión a su administración semanal en 3 horas. Los resultados de este estudio permitieron la aprobación de este fármaco para esta indicación. Gemcitabina ha mostrado poseer actividad en pacientes con SPB previamente tratados con quimioterapia en varios ensayos. Además, algunos datos apuntan a que la infusión endovenosa prolongada (10 mg/m2/min) podría ser más activa. Un ensayo fase II randomizado del GEIS mostró que la asociación de gemcitabina con DTIC producía un aumento de la supervivencia libre de porgresión y global frente a DTIC solo, el tratamiento de segunda línea clásico. La asociación de gemcitabina con docetaxel, un fármaco sin actividad en monoterapia en SPB pero que produce sinergismo cuando se administra tras ella, se asoció a un aumento de la supervivencia en pacientes que habían progresado a quimioterapia convencional, en un ensayo randomizado.
Sesión Educacional 1: Sarcoma
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. DE LA QUIMIOTERAPIA A LOS FÁRMACOS ANTIDIANA Dr. Xavier García del Muro Solàns Hospital Durán i Reynals (ICO) L’Hospitalet de LLobregat
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Datos recientes apuntan a que podrían existir diferencias en quimiosensibilidad entre los diferentes subtipos de sarcomas. Clásicamente se han considerado de forma conjunta, debido principalmente a su infrecuencia. Sin embargo, el leiomiosarcoma uterino parece ser más sensible a gemcitabina-docetaxel y a temozolomida que otros subtipos, el liposarcoma mixoide es más sensible a doxorubicina y a trabectedina, el sarcoma sinovial podría serlo a ifosfamida a dosis altas, y el angiosarcoma del cuero cabelludo a paclitaxel. Estos datos, sin embargo, proceden con frecuencia de estudios retrospectivos de subgrupos, y precisan de más investigaciones, para su confirmación. Los avances conseguidos en los últimos años en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), un subtipo infrecuente de sarcoma particularmente resistente a la quimioterapia, han abierto grandes expectativas terapéuticas en el campo de los sarcomas. Los SPB constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias, algunos de los cuales poseen traslocaciones cromosómicas específicas, mientras que el grupo restante posee cariotipos complejos con numerosas pérdidas y ganancias cromosómicas. Los datos procedentes de estudios básicos y clínicos de identificación de nuevas dianas terapéuticas y de tratamiento con nuevas drogas son todavía limitados. No obstante, se han realizado algunos hallazgos importantes. El dermatofibrosarcoma protuberans es un tumor de bajo grado de malignidad que posee una traslocación característica que afecta al control de PDGF-beta. Aunque habitualmente es curable con cirugía adecuada, Imatinib es activo en su tratamiento cuando se encuentra en fase localmente avanzada o metastásica, y ha sido aprobado recientemente para esta indicación. Asimismo, Imatinib ha mostrado actividad frente al cordoma avanzado y la fibromatosis agresiva o tumor desmoide. En ambos tumores el efecto de imatinib parece ejercese por inhibición de la vía de PDGFR. Sin embargo, imatinib no mostró actividad en una serie de SPB de histologías diversas. Las vías de angiogénesis han despertado interés en el tratamiento de los sarcomas, ya que la expresión de factores proangiogénicos se ha relacionado en varios estudios con una mayor agresividad. Los recientes resultados de un ensayo randomizado fase III, que comparó el tratamiento con pazopanib frente a placebo en pacientes con SPB que habían recibido antraciclinas previas, muestran un incremento de la supervivencia libre de progresión con pazopanib. También se han desarrollado estudios en SPB empleando inhibidores de mTOR, ya que esta vía parece jugar un papel relevante en la patogenia de algunos subtipos de sarcoma. Un estudio randomizado fase III exploró el papel de ridaforolimus en pacientes con SPB y óseos que habían recibido quimioterapia y habían desarrollado beneficio de dicho tratamiento quimioterápico. Se randomizó mantenimiento con ridaforolimus oral versus placebo. Los pacientes con ridaforolimus presentaron una supervivencia libre de progresión significativamente superior, si bien dicha ventaja fue muy limitada. Estos agentes, no obstante, parecen jugar un papel importante en el tratamiento del Pecoma.
En conclusión, el tratamiento inicial de los SPB por equipos multidisciplinarios en centros especializados obtiene habitualmente buenos resultados en control local y funcionalidad. El fracaso terapéutico se debe principalmente a diseminación de la enfermedad. La eficacia de la QT en esta situación es limitada, y es necesario avanzar en este campo. La baja incidencia de los sarcomas y su elevada complejidad clinicopatológica y terapéutica, han dificultado el avance en la investigación. La participación en estudios clínicos y translacionales dentro de grupos cooperativos, es una forma de contribuir al progreso en el conocimiento de esta enfermedad. Por otro lado, es necesaria la colaboración estrecha de clínicos e investigadores básicos para obtener un mayor conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes que permitirá desarrollar nuevos tratamientos más activos.
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Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is commonly diagnosed at the metastatic stage, with median survival of one year. The identification of driver mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) in a subset of lung adenocarcinomas as the primary oncogenic event led to a model of targeted therapies and to the genetic profiling of NSCLC. Currently, the use of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) confers remission in 60% of patients, but responses are still short-lived. The preexisting EGFR T790M mutation could be a subclonal driver responsible for these transient responses. In addition, AXL overexpression and loss of MED12 are hallmarks of resistance to TKIs in EGFR-mutant NSCLCs. Crosstalk between signalling pathways is another mechanism of resistance, and the identification of the molecular components involved could help develop adequate strategies to overcome resistance through synthetic lethality. Novel biomarkers could be identified through deep sequencing analysis of serial rebiopsies before and during treatment.
Stimulation of the GAS6/AXL signalling pathway recruits NF-κB. The IKK kinase complex is the core element of the NF-κB cascade. IKKs phosphorylate the IκB protein, which results in proteosomal degradation of IκB and nuclear translocation of the NF-κB family members, like RelA and p50. Simultaneous stimulation of HH/GLI and EGFR signaling results in the synergistic activation of HH/GLI-EGFR cooperation response genes thereby promoting malignant transformation. Stimulation of MEK/ERK promotes the nuclear import of GLI. AKT and ERK can activate the mTOR/S6K1 pathway, inducing Smo-indepentent GLI activation. Activated aPKC-ι/λ is upregulated in Smo-inhibitor-resistant tumors and targeting aPKC-ι/λ suppresses signalling and growth of resistant tumors. Delta-like or Jagged activate NOTCH signaling of neighboring cells. Upon
Sesión Educacional 2: Pulmón Tratamiento del Cáncer de Pulmón Metastásico. Nuevas Estrategias
SELECCIÓN INDIVIDUALIZADA DEL TRATAMIENTO EN PACIENTES CON NSCLC Dr. Rafael Rosell Costa Molecular Oncology Research (MORe) Foundation, Catalan Institute of Oncology, Hospital Universitario Germans Trias i Pujol (ICO) Badalona
Dr. Niki Karachaliou Molecular Oncology Research (MORe) Foundation
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activation of NOTCH, NICD is released and transferred to the nucleus, where it induces expression of HES1. HES1 binds to the DUSP1 promoter and inhibits its expression. NUMB suppresses NOTCH signalling. Inhibition of γ-secretase induces phosphatase DUSP1 and reduces ERK activity.
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Dr. Rafael RosellDr. Rafael Rosell is Head of Medical Oncology at the Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Head of Medical Oncology at the Oncology Institute Dr Rosell, Quirón Dexeus University Institute, Barcelona; Chairman and Founder of Pangaea Biotech S.L, Barcelona, Spain. He is Founder and President of the Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and a founding member of the European Thoracic Oncology Platform (ETOP). His research interests range from tumour biology and prognostic and treatment-predictive markers, to clinical trials involving chemotherapy and targeted agents. Dr Rosell is an active member of several scientific societies including ASCO, ESMO, EACR, IASLC and EORTC.
Dr. Rosell has authored over 500 articles published in peer-reviewed medical and scientific journals, and he has given more than 600 presentations at medical and scientific conferences around the world.
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La neoangiogénesis tumoral es uno de los mecanismos cruciales para la formación, crecimiento y desarrollo a distancia de las neoplasias. Entre los factores que actúan en este proceso, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial growth factor) se ha mostrado fundamental a lo largo de todo el proceso de la neoangiogénesis1. VEGF es segregado por el tumor al estroma adyacente, interacciona con su receptor y activa toda una vía de señalización de proliferación que pone en funcionamiento una red de nuevos vasos imprescindibles para la nutrición, crecimiento y desarrollo de las metástasis del tumor. En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), especialmente en la variante de adenocarcinoma, VEGF también se revelado como un factor clave al observarse cómo un aumento de su expresión se relaciona con un comportamiento tumoral más agresivo y una peor evolución. Por todo ello, VEGF se ha constituido como una nueva diana de tratamiento. Ha habido varios intentos de bloquear la vía mediada por VEGF: en el propio factor VEGF, en la unión de VEGF con su receptor, mediante la interferencia del receptor o bloqueando las vías intracelulares de activación. Hasta el momento, la mayoría de los agentes desarrollados se han centrado en el bloqueo del propio VEGF o en la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor de VEGF. Actualmente, la inhibición del VEGF mediante un anticuerpo específico, como bevacizumab, ha demostrado tener eficacia clínica en el tratamiento del CPCNP2.
Inicialmente, un estudio aleatorizado en fase II (AVF0757g) demostró que la combinación de quimioterapia con carboplatino y paclitaxel y bevacizumab alcanzaba una mayor tasa de respuesta y un mayor tiempo hasta la progresión que la quimioterapia sola3. Sin embargo, se objetivaron casos de hemorragia pulmonar grave asociadas a bevacizumab, lo que condicionó el desarrollo de los siguientes ensayos en fase III hacia carcinomas de histología no epidermoide. Posiblemente, el estudio fase III del grupo cooperativo norteamericano ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) E4599, ha sido el más importante al demostrar un aumento en la supervivencia global cuando se asociaba bevacizumab a la combinación de carboplatino y paclitaxel, (12,3 meses, frente a 10,3 meses en el grupo tratado sólo con quimioterapia (hazard ratio [HR]: 0,79; p = 0,003)4. Estos datos se consideraron relevantes ya que fue el primer estudio que logró sobrepasar la barrera del año de supervivencia en CPCNP. Posteriormente, un análisis del grupo de pacientes con histología de adenocarcinoma, que suponía el
Sesión Educacional 2: Pulmón Tratamiento del Cáncer de Pulmón Metastásico. Nuevas Estrategias
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN METASTÁSICO. NUEVAS ESTRATEGIAS TRATAMIENTO ANTIANGIOGÉNICO. SITUACIÓN ACTUALDr. Javier de Castro Carpeño Hospital Universitario La Paz Madrid
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69% de los pacientes evaluables, alcanzó una mediana de supervivencia 14,2 meses, frente a 10,3 meses en el grupo tratado con quimioterapia sola (HR: 0,69; IC 95%: 0,58-0,83)5. Además, el porcentaje de supervivientes a uno y dos años fue también superior que en el grupo tratado sólo con quimioterapia: 56,55 % y 27,1 % frente a 43,3 % y 16,8 %, respectivamente.
El segundo estudio en fase III, el estudio AVAIL (Avastin in Lung Cancer, BO17704), analizó el beneficio de añadir bevacizumab a la combinación de quimioterapia más utilizada en Europa en ese momento, el doblete de cisplatino y gemcitabina. Aunque el objetivo primario del estudio, la supervivencia libre de progresión, fue logrado a favor del bevacizumab, 6,7 y 6,5 meses para dos dosis diferentes de bevacizumab, 7.5 mg/Kg y 15 mg/Kg, (HR: 0,75, IC 95 %: 0,64-0,87, p = 0,0003; HR: 0,85, IC 95 %: 0,73-1,00, p = 0,0456) frente a 6,1 meses en el grupo de quimioterapia, se cuestionó la magnitud del beneficio ya que no se obtuvieron diferencias en la supervivencia global (HR: 0,93, IC 95 %: 0,78-1,11, p = 0,420) y (HR: 1,03, IC 95 %: 0,86-1,23, p = 0,761)6,7. Este resultado se ha atribuido a la selección de los pacientes por su buen estado general, o por el tipo de histología no escamosa, además de no ser suficientemente dimensionado en su tamaño muestral para detectar diferencias en la supervivencia o con el seguimiento prolongado para analizar el impacto que la administración de sucesivas líneas de tratamiento podría ocasionar en la supervivencia global.
Posteriormente, se han desarrollado dos estudios fase IV, los estudios SAIL y ARIES, enfocados fundamentalmente en la seguridad del bevacizumab en un perfil de pacientes más típico de la práctica clínica real. Ambos estos estudios han conseguido unos resultados similares a los ensayos fase III tanto en supervivencia libre de progresión como en supervivencia global con un buen control de efectos secundarios8.
Otra forma de actuación intentaría bloquear el receptor VEGFR mediante anticuerpos dirigidos contra su dominio extracelular. En esta línea, Ramucirumab, que interfiere el VEGFR-2, ha demostrado una interesante actividad y sus ensayos clínicos están en fase avanzada de desarrollo. El bloqueo del receptor VEGF a través de la inhibición de la actividad tirosinquinasa de su dominio intracelular mediante pequeñas moléculas inhibidoras, es una estrategia que hasta el momento no ha alcanzado resultados positivos como terapia antiangiogénica en CPCNP9. Este fracaso puede venir de la dificultad de manejo de moléculas multidiana y de los problemas cuando se combinan con quimioterapia10. Es probable que haya subgrupos de pacientes que pudieran beneficiarse pero el diseño de los ensayos no fue el adecuado para su identificación.
Otras alternativas como disruptores vasculares no han conseguido demostrar eficacia e inhibidores como la endostatina siguen en estudio.
Por tanto, la terapia antiangiogénica puede ser una interesante opción terapéutica en CPCNP pero queda mucho desarrollo por realizar para identificar biomarcadores que seleccionen los pacientes que se benefician de este tratamiento y para diseñar los ensayos clínicos con nuevos agentes de una forma más racional y selectiva.
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La incidencia prevista para el 2015 de carcinoma de páncreas es de 5346 (puesto 12 en incidencia), siendo la entidad con menor supervivencia relativa a 5 años (5.7%) con lo que no es de extrañar ocupe el 9 lugar en mortalidad (1,2,3,4,5,6,7).
Desde el punto de vista socio-sanitario no es un problema menor ya que a los costes directos de la medicación (análisis de minimización de costes) habría que añadir los derivados de los cuidados de soporte que precisan estos pacientes (costes directos) además de los gastos asociados de los servicios y prestaciones sociales que derivan de una población que en su mayoría es clase pasiva por la edad o el pronóstico de la enfermedad (estudios de carga de enfermedad, y análisis de impacto presupuestario).
Quizás el análisis mas interesante que se pueda hacer es el de coste utilidad, ya que incorpora la calidad de vida al estudio económico, no obstante es complicado realizarlo porque no siempre está claro como incorporar los resultados de los test de calidad de vida y no siempre se dispone de esos resultados. No obstante como es difícil obtener “cantidad” de vida sin calidad, hemos acabado asociando los estudios de coste efectividad a los de coste utilidad. En este ámbito agencias como NICE considera rechazable cualquier fármaco que suponga mas de 30.000 libras (35.000 euros). En España no existe una cifra oficial al respecto aunque la presión sobre el facultativo para reducir el gasto farmacéutico es cada vez mayor.
En los análisis de coste hemos descrito dos escenarios, el de la enfermedad operable y el tratamiento complementario consiguiente, y el de la enfermedad metastásica (en donde se ha incluido por simplificar la enfermedad localmente avanzada).
En la enfermedad complementaria el gasto en 5Fu supondría 2.347,8 euros por año de vida ganado. Este resultado es mejor que si empleáramos gemcitabina ya que cuesta 4171,3 euros por año de vida ganado. Aquí cabe plantearse si los gastos derivados de las complicaciones pudieran enjugar estas diferencias (se ha adoptado gemcitabina como práctica habitual por su mejor tolerancia); y si los ajustes por calidad de vida (1 año de salud perfecta equivale a 1 QUALY) podrían desaconsejar la administración de 6 meses de tratamiento para ganar tan solo 4.6 meses de supervivencia: son tratamientos en pacientes tras una cirugía
Simposio Científico Especial SEOM 1 Nuevos Paradigmas en el Cáncer de Páncreas
TRATAMIENTO SOSTENIBLE DE CÁNCER DE PÁNCREAS. PERSPECTIVA HISTÓRICA Dr. José María Vieitez del Prado Hospital Universitario Central de Asturias Oviedo
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radical y por tanto sin sintomatología directa por tumor activo detectable clínicamente (8). En cualquier caso este escenario ha sido habitualmente respetado desde las administraciones tanto publicas como privadas por suponer un montante total marginal: aproximadamente el 5% de los pacientes reciben tratamiento complementario, y el incremento del gasto que supone tratar e estos pacientes es mínimo.
Otra consideración merecen las situaciones paliativas. En esos casos la aparición de nuevas drogas (nano paclitaxel y erlotinib) y nuevos esquemas de tratamiento (folfirinox) han cambiado el panorama, de tal forma que no solo hay que tener en cuenta el coste de cada miligramo de la medicación sino del grado de aprovechamiento que cada institución puede hacer de cada vial. Así en nuestro hospital el calculo del coste farmacológico del folfirinox (9) puede reducirse mas del 50% si el calculo se realiza con viales fraccionados o enteros.
Otro factor a analizar es la duración del tratamiento. Para esto tenemos que extraer los datos de la literatura aunque para ello habría que asumir que la efectividad (Efectividad es la capacidad de alcanzar en la práctica habitual los mismos resultados que en los ensayos clínicos) es igual que la eficiencia. Además hemos de extraer de la literatura el tiempo de exposición al fármaco, cosa que no siempre está presente; y datos como los ingresos, el empleo de fármacos de soporte etc. difíciles de extraer de las publicaciones. De esta manera podemos observar que para un paciente con una SC de 1.77 m2 el coste de la medicación de folfirinox (6346.5 euros) es muy parecido al de el esquema Gem Abraxane (10) (6599 euros); no obstante se tendría que añadir los factores estimulantes de colonias que son requeridos con frecuencia en el primero, y el mayor número de visitas hospitalarias precisado por el segundo. Incluso si comparáramos el coste de los esquemas anteriores con el del gemcitabina erlotinib, podríamos ver que no existen grandes diferencias (6373,5 euros).
Si nos centráramos en la eficiencia, es decir lo que cuesta cada incorporación de cada uno de los nuevos fármacos/esquemas, lo dividiéramos por los meses adicionales de supervivencia y lo multiplicáramos por 12, obtendríamos el coste por año de vida ganado que sería de 5.804, 15.479, 39.195, y 197.353 euros para la gemcitabine, folfirinox, gem abraxane, y gem erloyinib respectivamente.
A todos estos cálculos habría que añadirle los gastos de personal médico y auxiliar, los gastos de apoyo sociosanitario (ambulancias, y complicaciones asociadas al tratamiento o la enfermedad por ejemplo), y los gastos sociales asociados a la situación laboral del paciente (impacto presupuestario), además de los gastos derivados de la administración del tratamiento (costes incrementales o marginales).
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10. ASCO 2013, abstract Nº 40005
RESÚMENESPONENCIAS
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El cáncer de páncreas exocrino es uno de los tumores más letales. Invade y metastatiza precozmente, por lo que en la mayoría de los casos se diagnostica como enfermedad localmente avanzada o diseminada. Sólo se pueden intervenir quirúrgicamente un 15-20% de los pacientes de los que el 80% recidiva. La supervivencia global a los cinco años para todos los estadios es menor del 5%. Es crucial desarrollar estrategias de cribado en población de alto riesgo e identificar marcadores tumorales en sangre que permitan diagnosticar el tumor en estadios iniciales.
El cáncer de páncreas exocrino tiene una complejidad genómica importante, sus células tumorales se adaptan a vivir en un ambiente hipoxémico, tiene un estroma desmoplásico abundante e hipovascular que dificulta el acceso de los fármacos y potencialmente contiene células madre cancerosas. El microambiente tumoral es relevante en el diálogo tumor-estroma en el que intervienen diversas vías de señalización: Hedgehog (HH), Wnt, TGF-β/SMAD, HGF/MET, MMP, la proteína acídica secretada rica en cisteína (SPARC), COX y NFκB, entre otros. Las células tumorales pancreáticas producen, por ejemplo, ligandos de HH que estimulan a los fibroblastos que, a su vez, estimulan el crecimiento tumoral.
El 5-fluorouracilo (5-FU) fue el fármaco inicial más utilizado para el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado y metastásico. La gemcitabina (GEM) demostró en 1997 una modesta ventaja en la mediana de supervivencia (SG) frente al 5-FU (5,65 meses versus 4,41 meses, p=0,0025)1 y consiguió la indicación. GEM asociada a erlotinib, un inhibidor de tirosina kinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), fue la única combinación de GEM que logró, en un ensayo fase III, un beneficio marginal frente a GEM sola2. Dos meta-análisis han demostrado un discreto incremento en la supervivencia cuando se utilizan combinaciones de GEM con oxaliplatino o capecitabina, en pacientes con buen estado general (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0-1)3,4.
Los dos ensayos fase III que han mostrado un beneficio significativo en supervivencia, en pacientes con cáncer de páncreas exocrino metastásico, ECOG 0-1, son el FOLFIRINOX y el MPACT, éste último con nab-paclitaxel y gemcitabina.
Simposio Científico Especial SEOM 1 Nuevos Paradigmas en el Cáncer de Páncreas
IMPACTO EN LA SELECCIÓN DE LA 1ª LÍNEA DE TRATAMIENTO. AVANCES EN EL CÁNCER DE PÁNCREASDr. Alfredo Carrato Mena Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid
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El triplete FOLFIRINOX (5-FU, ácido folínico, irinotecán y oxaliplatino), demostró ser superior en eficacia a GEM: tasa de respuestas (TR) (31,6% versus 9,4%, respectivamente, p<0,001), supervivencia libre de progresión (SLP) (6,4 meses versus 3,3 meses, respectivamente; hazard ratio [HR]: 0,47, intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,37-0,59; p<0,001) y SG (11,1 meses versus 6,8 meses, respectivamente; HR: 0,57, IC 95%, 0,45-0,73; p<0,001), con una importante toxicidad, principalmente hematológica (45,7% neutropenia grados 3 y 4)5. Recibieron una segunda línea de tratamiento 80 pacientes en el brazo del FOLFIRINOX (46,7%) y 85 pacientes en el brazo de la Gemcitabina (49,7%). No se evidenció diferencia alguna en la mediana de supervivencia, desde la introducción de la segunda línea (4,4 meses en cada brazo). A los 6 meses, se observó una disminución en las puntuaciones de calidad de vida en el 31% de pacientes tratados con FOLFIRINOX y en 66% de los pacientes tratados con Gemcitabina (HR: 0.47; 95% IC, 0.30-0.70; P<0.001).
El paclitaxel-nab es una formulación de albúmina unida a paclitaxel, con actividad antitumoral en varios tipos de cáncer avanzado (páncreas, mama, pulmón y melanoma, entre otros). Estos tumores comparten la sobre-expresión de SPARC, relacionada con la interacción célula-matriz durante la remodelación tisular y el desarrollo embrionario6. En xenoinjertos de cánceres pancreáticos humanos, paclitaxel-nab solo y en combinación con GEM deplecionó el estroma desmoplásico e incrementó el número de vasos y la concentración intratumoral de GEM 2,8 veces, frente a los que recibieron solo GEM7.
Recientemente se han reportado los resultados del ensayo clínico fase III MPACT, CA046, que comparó GEM versus GEM asociada a paclitaxel-nab en pacientes con ECOG 0-1, y cáncer de páncreas metastásico8. Se evidenció un beneficio estadísticamente significativo en el objetivo principal del ensayo, la supervivencia, con el esquema paclitaxel-nab más GEM, de 8,5 meses vs 6,7 meses de mediana en el brazo control, HR=O,72; 95% CI: 0,617-0,835; p=0,000015. SLP de 5,5 meses vs 3,7 meses (HR=0,69, 95% IC: 0,581-0,821; p=0,000024) y respuesta global del 23% vs 7%, respectivamente. Neutropenia grados 3 y 4 del 38% vs 27%, con neutopenia febril en el 3% vs 1% de los pacientes, respectivamente. No se ha publicado el artículo todavía.
Es fundamental conseguir el mayor impacto en la primera línea de tratamiento en el cáncer de páncreas exocrino metastásico que es donde se establecen diferencias significativas en las medianas de supervivencia global, pues el deterioro del estado funcional es rápido tras la progresión, menos de un 50% de los pacientes con ECOG inicial de 0-1 reciben una 2ª línea de tratamiento y la supervivencia reportada tras la 2ª linea no difiere significativamente.
La prevención primaria y secundaria del cáncer de páncreas exocrino y su adecuado tratamiento personalizado, permitirán identificar grupos de pacientes y biomarcadores, para poder incrementar su supervivencia.
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RESÚMENESPONENCIAS
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En la era precetuximab utilizábamos QT para intentar mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedad recurrente / metastásica. Elegíamos entre monoquimioterapia (simbolizada por el metotrexate) con tasas de respuesta del 10-15% o poliquimioterapia (simbolizada por los esquemas que combinaban 5-fluorouracilo con cisplatino (esquema PF) o carboplatino con tasas de respuesta del 20-30%.
Cetuximab fue la primera molécula antidiana que combinada con quimioterapia demostró una mayor eficacia que la QT anterior sola. El estudio EXTREME (Vermorken J- NEJM-2006) demostró una prolongación significativa de la mediana de supervivencia de 7,3 meses a 10,1 meses (objetivo principla del estudio. También el resto de parámetros de eficacia fueron superiores con la combinación y la calidad de vida de los pacientes. La combinación EXTREME pasó a ser el tratamiento estándar en 1ª línea de la enfermedad recurrente /metastásica.
El éxito de cetuximab no se ha repetido sin embargo, para las pequeñas moléculas inhibidoras de tirosin-kinasa (iTK) del EGFR. Los iTK del EGFR, gefitinib y erlotinib, también demostraron actividad en los estudios preclínicos, sin embargo, su actividad en monoterapia en estos tumores es bastante limitada (Cohen EE - JCO-2003; CohenEE - Clin Cancer Res 2005) (Soulieres D y col, 2004). La tasa de respuesta es inferior al 10%, destacando una tasa de estabilización de alrededor del 40%. La mediana de tiempo a la progresión (2-3 meses), y supervivencia (6-8 meses) es similar a la aportada por otros esquemas con QT sola en esta fase de la enfermedad. Curiosamente, esta tasa de respuesta coincide con la tasa de mutaciones activantes del EGFR conocida para el CECC (<10%). La combinación de gefitinib y erlotinib con QT tampoco ha aportado resultados destacables. (Siu LL, JCO-2007; Kim ES – ASCO 2005; Stewart – JCO-2009; Argiris y col JCO-2013). En cuanto a los nuevos iTK con nuevo potencial farmacológico, que busquen el bloqueo de otros receptores de la familia EGFR. Se habían concebido esperanzas en los resultados de Lapatinib, un inhibidor dual de las tirosina-kinasas del EGFR y de EGFR-2 (HER-2), intentando bloquear otros receptores más allá de EGFR que confirieran resistencias primarias a tratamientos centrados en EGFR. Lapatinib no obtuvo ninguna
Sesión Educacional 3: Cabeza y Cuello
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO RECURRENTE Y METASTÁSICO CON NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDASDr. Ricard Mesía Nin Hospital Durán i Reynals (ICO) L’Hospitalet de LLobregat
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respuesta en un estudio fase II en 47 pacientes con enfermedad recurrente, ni en pacientes tratados previamente con anti-EGFR ni en pacientes sin tratamiento previo. (de Souza-Clin Cancer Res. 2012). Afatinib es el primer inhibidor dual irreversible pan-Erb receptor (frente a EGFR, ErbB2 i ErbB4) testado en el CECC. En pacientes resistentes a cisplatino, afatinib demostró una eficacia similar a cetuximab en un estudio fase II randomizado, aunque con una tasa de diarrea grado 3-4 no tolerable (16%) (Seivert T-ESMO-2010). Los nuevos estudios con afatinib en el CECC han reducido la dosis inicial de 50 mg/d a 40 mg/d para evitar la diarrea. Dacomitinib con un espectro de inhibición similar a Afatinib también a obtenido resultados prometedores en monoterapia en primera línea de enfermedad recurrente. (Abdul Razak- Ann Oncol 2013).
En cuanto al resto de anticuerpos monoclonales anti-EGFR. El estudio Spectrum (Vermorken J- ESMO-2010) se diseñó de manera muy parecida al estudio EXTREME. El estudio no obtuvo su objetivo principal, que fue supervivencia: mediana de supervivencia de 9 meses (IC-95%: 8,1 – 11,2) frente a 11,1 meses (IC-95%: 9,8 – 12,2); HR: 0,87 (IC-95%: 0,73 – 1,05); p=0,14, por lo que el estudio se consideró negativo a pesar que otros objetivos secundarios como la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta si fueron estadísticamente significativos a favor del grupo tratado con panitumumab.
Nimotuzumab es un anticuerpo humanizado desarrollado en la India, que al igual que cetuximab también es IgG1, pero a diferencia de cetuximab y panitumumab no produce toxicidad severa en las localizaciones propias de estos anticuerpos: cutánea, renal y mucosa gastrointestinal. Está en marcha su desarrollo clínico.
Zalutumumab, otro anticuerpo humanizado IgG1, se comparó en segunda línea de tratamiento en pacientes refractarios a cisplatino (Machiels- Lancet Oncol 2011). El objetivo principal del estudio era la supervivencia global, y aunque ésta fue superior en la rama de zalutumumab (mediana de 6,7 meses frente a 5,2 meses), las diferencias no fueron significativas (hazard ratio [HR]: 0.77, 97.06% CI 0.57-1.05; p=0.0648). La tasa de respuesta fue sólo del 6% (en una población de pacientes donde cetuximab había dado 13% respuestas Vermorken-2003), aunque sí una proporción elevada de pacientes (42%) consiguió estabilizar su enfermedad. Aunque un objetivo secundario del estudio como la supervivencia libre de progresión fue estadísticamente significativa, no parece tener relevancia clínica (ganancia sólo de 1,5 semanas). El patrón de toxicidad fue parecido al de cetuximab en monoterapia.
La relación EGFR y angiogénesis está claramente probada en cáncer de cabeza y cuello, por ello su utilización en monoterapia o asociada a inhibidores del EGFR parecía tener un buen potencial en estos tumores. Sin embargo, los diferentes estudios fase II publicados no han demostrado especial incremento de eficacia y en contrapartida un cierto grado elevado de eventos hemorrágicos asociados. (Elser C- JCO 2007; Sabichi AL-ASCO-2010; Fury MG- Invest New Drugs 2007; Machiels JP- JCO 2010; Lim WT-ASCO-2010; Cohen EE- Lancet Oncol 2009; Argiris A- JCO 2011).
En estos momentos, la investigación sigue focalizada en el bloqueo del EGFR con combinaciones de anticuerpos que bloquean diferentes localizaciones del receptor, o inhibidores de las vías de señalización intracelular, como los inhibidores mTOR o de PI3K. También deberemos estar atentos a lo que aportan los virus oncolíticos y al programa de tratamiento inmunitario en cáncer de cabeza y cuello.
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Desde la década de los 90 los ensayos con paclitaxel, y posteriormente con docetaxel, concluyeron que la quimioterapia de primera línea del cáncer de ovario avanzado debe incluir al menos un platino y un taxano. Durante los últimos 15 años ningún fármaco había conseguido mejorar los resultados que se obtenían con el doblete platino-taxano.
La angiogénesis es un mecanismo muy importante en el desarrollo y progresión del cáncer de ovario. La molécula VEGF-A es el principal factor pro-angiogénico y está sobre-expresada en más del 70% de los cánceres de ovario. Esta sobre-expresión se ha correlacionado en el cáncer de ovario con: mayor densidad vascular, progresión tumoral, formación de ascitis y peor pronóstico. La terapia anti-VEGF mostró en modelos preclínicos un sinergismo con agentes citotóxicos y un efecto importante en la resolución de la ascitis.
La terapia antiangiogénica está siendo extensamente investigada en las diferentes fases del cáncer de ovario. El fármaco más estudiado hasta la fecha es el bevacizumab, del que actualmente disponemos de resultados publicados positivos de dos ensayos fases III en primera línea (1,2). Sin embargo, hay otros antiangiogénicos prometedores en esta patología. En el último congreso ASCO se han comunicado resultados del ensayo fase III que evaluaba el efecto de pazopanib como tratamiento de mantenimiento tras la primera línea de carboplatino-paclitaxel (3). Además, estamos a la espera de resultados de otro ensayo fase III de mantenimiento con nintedanib, y actualmente está en fase de reclutamiento el ensayo fase III en primera línea con trebananib.
Bevacizumab demostró una interesante actividad en primera línea tras alcanzar su objetivo principal (mejoría en supervivencia libre de progresión –SLP-) en dos ensayos clínicos randomizados: GOG 218 e ICON 7. El primero de ellos se llevó a cabo en EEUU y el segundo en Europa, Canadá y Australia. Las principales diferencias en el diseño entre ambos ensayos fueron:
Sesión de Controversia 1: Ginecológico ¿Cómo Incorporar La Terapia Antiangiogénica En Cáncer De Ovario?
¿EXISTE SUFICIENTE EVIDENCIA PARA INCORPORAR LA TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA A LA PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE OVARIO?Dr. Andrés Redondo Sánchez Hospital Universitario La Paz Madrid
GOG 218 ICON 7
Brazos 3, doble ciego, control con placebo 2, abierto
Duración Beva 15 meses 12 meses
Dosis Beva 15 mg/Kg 7.5 mg/Kg
Población Estadios III/IV con enf residual I-IV
Objetivo principal SLP (RECIST y CA 125) SLP (RECIST)
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En el ensayo GOG 218 se observó una mejoría de la SLP, con una reducción del riesgo de progresión de un 35% y un aumento de la mediana de 6 meses. En el ensayo ICON 7 la reducción del riesgo de progresión en la población total fue de un 21%, pero en el subgrupo de estadios III/IV con enfermedad residual fue del 32% con un aumento de la mediana de 5.4 meses (muy similar al otro ensayo). No hubo diferencias significativas en la supervivencia global (SG) en los dos ensayos, aunque en el subgrupo de mal pronóstico ya comentado del ensayo ICON 7 sí se observó una mejoría en la SG para el brazo de bevacizumab (HR 0.64, incremento de la mediana de casi 8 meses). La ausencia de diferencias en SG en el ensayo GIG 218 podría justificarse por el importante porcentaje de pacientes del grupo control que fueron tratadas con bevacizumab a la progresión.
En cuanto a la toxicidad fue muy similar a lo ya publicado con bevacizumab en otras patologías. La principal toxicidad que se incrementó fue la HTA (aproximadamente un 20% en grado 2 o mayor), sin identificarse diferencias en otros eventos (incluidos la perforación intestinal o fístula).
Basándose en estos resultados en la IV Conferencia de Consenso en Cáncer de Ovario y en las principales guías clínicas se ha considerado que la adición de bevacizumab a la quimioterapia con carboplatino y paclitaxel y su mantenimiento posterior debe ser una nueva opción estándar en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado para las pacientes con enfermedad residual tras la cirugía (4,5). Quedan aún cuestiones pendientes de resolverse, principalmente la dosis y la duración óptima del tratamiento.
En el congreso ASCO de 2013 se comunicaron los resultados preliminares del ensayo AGO-OVAR 16 en el que se randomizó a pacientes con cáncer de ovario estadio II-IV que no habían progresado tras finalizar el tratamiento inicial con carboplatino-paclitaxel a recibir pazopanib o placebo durante 24 meses. También fue positivo para su objetivo principal (SLP), observándose una reducción del riesgo de progresión de un 24%, con un incremento de la mediana de 5.6 meses. Los resultados aún no están maduros para evaluar el posible impacto en SG. La toxicidad comunicada es superior a la descrita con bevacizumab, con mayor incidencia de HTA grado 2-4, diarrea, hepatotoxicidad y toxicidad hematológica.
Con los resultados maduros del ensayo AGO-OVAR 16 y cuando conozcamos los resultados de los ensayos AGO-OVAR 12 (nintedanib) y Trinova-3 (trebananib) se podrá determinar el lugar que ocupará cada terapia antiangiogénica en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario.
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En la actualidad tenemos plena evidencia sobre la actividad de Bevacizumab (BVZ) en el tratamiento del cáncer de ovario junto con quimioterapia estándar seguido de Bevacizumab de mantenimiento.
Cuatro estudios cumplieron su objetivo primario en relación con la prolongación de la Supervivencia libre de Progresión (SLP) con el brazo de BVZ: en 1ª línea, GOG 218 y ICON 7 y en recurrencia (OCEANS en recaída sensible a platino y AURELIA en recurrencia resistente a platino).
La cuestión que hoy día causa más controversia, no es si nosotros deberíamos tratar con BVZ a las pacientes con cáncer de ovario, sino ¿ Cuándo?, ya que este fármaco es activo tanto en 1ª línea como en recurrencia. Por lo que creo que para posicionar correctamente el BVZ deberíamos intentar contestar las siguientes cuestiones.
1.- ¿ Cuáles son los objetivos del tratamiento en 1ª línea y en la recurrencia?
El posicionamiento de un fármaco va a depender de lo que esperemos de este nuevo tratamiento y de cuales sean los objetivos en las diferentes fases de la enfermedad.
En el tratamiento de 1ª línea la tolerancia es importante, pero el objetivo principal debe ser la curación, mientras que en la recaída, la enfermedad rara vez se cura y nuestro objetivo debe ser fundamentalmente el control de síntomas.
2.- ¿ El BVZ incrementa el rango de curación en pacientes con cáncer de ovario avanzado?
Globalmente ninguno de los dos grandes estudios de BVZ en 1ª línea (GOG218 e ICON7) han mostrado beneficio en Supervivencia Global (SG). Hay aún debate sobre la posibilidad de que BVZ aumente la SG en un
Sesión de Controversia 1: Ginecológico ¿Cómo Incorporar La Terapia Antiangiogénica En Cáncer De Ovario?
CON LOS DATOS DE QUE SE DISPONE ¿ES PREFERIBLE INCORPORAR LA TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA EN LA RECAÍDA?Dra. María Jesús Rubio Pérez Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba
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subgrupo de pacientes ( aquellos con tumor residual >1cm tras la cirugía inicial, elevado riesgo). Se necesitan datos maduros para confirmar los resultados en SG del análisis interino para este subgrupo de pacientes.
En la recaída sensible, de nuevo, la SG no fue significativa con la adición de BVZ a la quimioterapia (OCEANS). Los datos de SG global son aún inmaduros en el estudio de enfermedad resistente (AURELIA). Por tanto, no existen datos en la actualidad de que BVZ sea capaz de aumentar el porcentaje de curaciones en pacientes con ca de ovario, que es el objetivo principal del tratamiento de 1ª línea.
3.- ¿ La SLP es mayor si ofrecemos BVZ en 1ª línea o si lo utilizamos en la recaída?
Si nosotros nos fijamos en el análisis primario de SLP de los diferentes estudios, el beneficio absoluto de QT+BVZ con BVZ de mantenimiento frente a QT sola en 1ª línea fue de 3,8 meses(GOG218 de 10.3 a 14.1 meses con y sin BVZ) y de 1.5meses(ICON 7, de 20.3 a 21.8 meses). La mediana de SLP con BVZ + QT parece ser mayor en ca de ovario recurrente, siendo de 4 meses en recaída sensible (OCEANS de 8.4 a 12.4 meses) y de 3.3 meses en recaída resistente (AURELIA 3.4 a 6.7 meses), los HR, que tiene la ventaja de comparar globalmente, sugieren un mayor beneficio para BVZ+QT en la recaída (HR en 1ª línea de 0,71 y 0,81 y en la recaída de 0,48). Por tanto, la adición de BVZ a la QT prolonga el control de la enfermedad tanto en 1ª línea como en recaída, Sin embargo, la ventaja de BVZ en SLP, expresada en meses absolutos así como la proporción de HR es más llamativa en la recaída. 4.- El beneficio del tratamiento tiene también que ser evaluado en relación con la duración del mismo.¿ la relación entre la prolongación de SLP/ por la prolongación de la duración de la terapia de mantenimiento, favorece el uso de BVZ en 1ª línea?.
Para evaluar el beneficio del control de la enfermedad de un nuevo fármaco debemos compararlo con los costes necesarios para alcanzar este. Tenemos que tener en cuenta los costes que pueden ser evaluados en términos de duración del tratamiento, el tiempo sin tratamiento y sin síntomas y finalmente la toxicidad. La terapia de mantenimiento con BVZ incrementa la duración total del tratamiento, esta incluye: la duración de la QT y la duración adicional del tratamiento de mantenimiento con BVZ. Así la terapia de mantenimiento con BVZ supone una carga adicional para los pacientes, los cuales estarían libres de síntomas de enfermedad y del tratamiento, si ellos se trataran con QT sola y no recibieran el mantenimiento.
Para tratar de medir la carga del tratamiento frente al beneficio, podemos calcular la proporción entre la duración del tratamiento de mantenimiento/la SLP conseguida con BVZ+QT comparada con QT sola. Por ejemplo, la mediana de tiempo de tratamiento de mantenimiento con BVZ es igual a la mediana de la SLP de 14.1 meses a la que resta la duración de la QT habitual fijada en 5 meses. Así , la relación entre la duración del mantenimiento estimado es de 9,1 meses. La ventaja en PFS para BVZ es de 3,8 meses. Así la relación entre la duración del mantenimiento con BVZ/ beneficio en PFS para BVZ será de 2,39 meses. Esta proporción es de 4,7 meses para ICON 7, 1,85 y 0,52 para OCEANS y AURELIA respectivamente.
Por lo tanto, la relación entre la duración del control de enfermedad comparada con la duración del tratamiento de mantenimiento con BVZ requerido para obtener beneficio, favorece de nuevo a la recaída.
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5.- ¿Incrementa la toxicidad de BVZ con la carga tumoral?, esto favorecería el uso de BVZ en 1ª línea tras cirugía de citorreducción.
Comparaciones cruzadas de las toxicidades entre los diferentes ensayos es difícil de realizar. Sin embargo, viendo las tablas de toxicidad de los diferentes estudios, no parece que las toxicidades objetivadas con BVZ varíen de forma significativa, en función de que se emplee en 1ª línea o en recaída, únicamente se ha notificado una incidencia inesperada de proteinuria grado>o= 3 y hemorragia en los pacientes incluidos en el estudio OCEANS, que no se observo en los otros estudios.
Conclusión
El BVZ prolonga la SLP y retrasa la recaída. También se ha demostrado que aumenta de forma significativa la tasa de respuesta a la QT en recaída, por tanto, se espera que mejore el control de síntomas en este grupo de pacientes.
Lo resultados de estudios nos demuestran que BVZ cumple los objetivos de pacientes con ca de ovario en recaída.
Todavía no existe evidencia absoluta de que BVZ sea capaz de aumentar la SG, objetivo 1º en 1ª línea de tratamiento.
Un análisis interino nos da la esperanza de que este objetivo podría lograrse en pacientes con ca de ovario, estadios III y IV con enfermedad residual tras cirugía de citorreducción máxima. Por tanto, la estrategia óptima actual de administración de BVZ debería ser: ofrecer este fármaco en combinación de QT y posteriormente como terapia de mantenimiento en estadios III y enfermedad residual tras citorreducción ópima en manos de un cirujano experto o para estadios IV. Para otros pacientes, administrar BVZ en la recaída no se debería de excluir. En este contexto, el beneficio absoluto en SLP es > a la 1ª línea con un tratamiento más corto y una seguridad similar. Sin embargo, en el estudio AURELIA, alrededor del 60% de las pacientes tratadas en 1ª/2ªlínea de recaída resistente a la QT sola, fueron incapaces de recibir BVZ por diversas razones(ileo, trombosis, ECOG…). Así que si el paciente no ha recibido BVZ en 1ª línea, este fármaco debería ser ofrecido si es posible en 1ª línea de recaída.
Todo esto esta sujeto a la publicación de futuros resultados de SG del ICON 7 y Aurelia. Además, existen estudios en marcha para evaluar la duración óptima de tratamiento( AGO- ‐OVAR 17:15 versus 30 meses de tratamiento con BVZ) o si administrar BVZ a la progresión tras la 1ª línea con BVZ(MITO 16).
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La caída de ingresos públicos ha provocado profundos cambios sanitarios. El SNS vive en un déficit estructural crónico, Además entre 2002 y 2009, el gasto por persona en sanidad pública ha crecido un 41%, cuatro veces más que el PIB, y esto no ha sido debido al envejecimiento. Solo es suficiente un incremento del 0,6% anual para financiar el coste del aumento de mayores.
Los que afirman que el SNS no es sostenible ¿se basan en datos? o bien ¿consideran que entre los objetivos de gasto público no debe ser el actual modelo de SNS uno de ellos? o ¿para mantenerlo debe someterse a evaluación de sus ineficiencias y hacer frente a los retos del futuro? Cuando se plantean evaluaciones, se debe prestar atención a la cohesión, para garantizar igualdad de prestaciones en todo el territorio y carteras de servicios iguales para todos, independientemente del lugar de residencia.
¿A qué hemos dedicado los recursos en estos años? El panorama puede ser preocupante, asi: El número de camas de hospital no ha crecido, pero se ha distribuido entre un mayor número de hospitales comarcales más pequeños y más caros. La productividad por persona ha caído mientras el número de personas empleadas por cama de hospital creció en un 23%. En los últimos años el número de recetas ha crecido
Simposio Científico Especial SEOM 3 Cáncer de Pulmón
SITUACIÓN SOCIOECONÓMICA EN ESPAÑA: IMPACTO EN EL SNS Y SOLUCIONES DE VALOR AÑADIDO EN UN NUEVO ENTORNO FARMAECONÓMICODr. Carlos Camps Herrero Hospital General Universitario Valencia
Anualidad Presupuesto total Gasto total real Déficit absoluto % déficit
2007 52.383 64.339 11.956 22,82
2008 56.559 71.170 14.611 25,74
2009 58.960 75.395 16.435 27,87
2010 59.738 74.732 14.956 25,10
Suma del periodo 227.640 285.636 57.996 25,48
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un 20%. Hemos aceptado en la cobertura pública cualquier innovación o medicamento comercializado tanto si el coste por año de vida ganado ajustado por calidad era razonable como si no lo era. El número de visitas al médico y el de consumo de fármacos por persona es el más alto de Europa.
Está muy estudiado que a partir de un determinado nivel de gasto sanitario no aumenta la salud de la población, (OCDE), ya que la salud de la población está influenciada por estilos de vida, el ambiente, el desarrollo socioeconómico, educativo, la carga genética y en menor medida por la asistencia sanitaria, mayores presupuestos y recursos sanitarios no significan necesariamente más salud.
Se han identificado los siguientes puntos de ineficiencia del SNS:
1) Subfinanciación del sistema.2) Gasto farmacéutico excesivo3) Sobreutilización tecnológica4) Gestión politizada5) Escasez de camas de media y largas estancia y de atención sociosanitaria6) Marginación de la Atención Primaria de Salud7) Falta de planificación de las actuaciones del SNS
Los problemas sanitarios en España se deben pues, a su peculiar organización. Los recursos son asignados por los profesionales clínicos, en multitud de decisiones, diagnósticas y terapéuticas, rodeadas de incertidumbre. Por esta razón se deben analizar las vías para la mejora de la eficiencia en la práctica clínica, disminuyendo la variabilidad, y las medidas de política y gestión sanitaria que han de facilitarla.
Tres deberían ser las vías para las mejoras clínicas: reducir la brecha entre eficacia y efectividad, eliminar el gasto excesivo e innecesario y reasignar recursos. Para todo ello se requiere: planificación, financiación selectiva con cartera de servicios sensata y maduración organizativa y social.
El reciente Real Decreto 16/2012 de medidas urgentes para garantizar la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud y mejorar la calidad y seguridad de sus prestaciones, ha colocado este debate en el centro de las discusiones en los ámbitos de toma de decisiones macro, meso y micro.
En países como Reino Unido y Australia, se ha implantado el concepto de desinversión. Desinvertir es eliminar práctica médica, medicamentos o tecnologías para los que existe evidencia científica de que aportan poco o ningún beneficio a la salud. La agencia de evaluación británica NICE publica en su web, listas de actuaciones que no deberían llevarse a cabo. Más actos médicos o más recursos significan más salud. Evaluar el valor terapéutico añadido o la eficacia incremental comparada de un nuevo tratamiento, es la forma más efectiva de garantizar la solvencia futura del sistema sanitario público. Lo que se requiere para lograr una selección de medicamentos según la evidencia científica de eficacia comparada y coste-efectividad es un cambio en el procedimiento con la creación de una agencia de evaluación independiente y de carácter técnico y el uso de criterios de financiación y de fijación de precios basados en el valor. Los problemas en la evaluación dependen de la perspectiva de su enfoque.
La perspectiva individualLa perspectiva individual asume que el valor social de un tratamiento médico es igual a la suma de los valores individuales que los sujetos atribuyen a dicho tratamiento.
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La perspectiva social: basado en el altruismo y la equidadRealiza analisis macro, donde predominan el bien común y la igualdad en el acceso a los recursos sanitarios.
La innovación en oncología debe analizarse en base a:
• Impacto socioeconómico. El cáncer se está convirtiendo en la primera causa de muerte prematura y de carga económica en nuestro país.
• El coste que representan los fármacos oncológicos es una proporción pequeña del total de coste que supone el cáncer.
• Los fármacos oncológicos han mejorado el pronóstico de los pacientes con cáncer en los últimos años.• Los avances no se producen en forma de resultados que cambian radicalmente el paradigma, sino en
pequeños avances que, sumados, producen ese resultado.
Desde el ámbito académico/ social se viene solicitando la creación de un NICE español, emulando el National Institute for Health and Clinical Excellence., organismo de referencia en Inglaterra y Gales para la evaluación de tecnologías sanitarias, que ofrece asesora al National Health Service (NHS). El Scottish Medicines Consortium (SMC) ofrece el mismo tipo de asesoramiento para el NHS en Escocia, este último toma sus decisiones basándose exclusivamente en la evidencia presentada por el fabricante.
El NICE basa sus recomendaciones en el coste-efectividad y utiliza como medida de beneficio AVACs. El enfoque coste efectividad utilizado por el NICE compara el ratio coste efectividad incremental (ICER) de la nueva tecnología con un umbral de referencia, que varía entre 20.000 £ y 30.000 £ por AVAC. Este umbral representa la disponibilidad máxima a pagar del sistema sanitario. La recomendación positiva del NICE implica que el NHS garantiza el acceso a la misma en un plazo de tres meses.
El NICE puso en práctica unas medidas especiales, “criterios para situaciones terminales” (CST), para dar una mayor relevancia y flexibilizar el proceso de evaluación (NICE, 2008). El ICER que el NICE acepta ahora para estos tratamientos es superior: 40 - 50.000£ por AVAC . Los criterios CST pueden aplicarse si la esperanza de vida es inferior a 24 meses; cuando el beneficio es “sustancial” (un aumento de la supervivencia > a 3 meses); cuando este indicado para un grupo de pacientes reducido (< 7.000 pacientes por año); y con un ICER por encima de los 30.000£ por AVAC ganado. En abril de 2014, habrá un nuevo sistema de fijación de precios para nuevos medicamentos (denominado Value Based Pricing, o de fijación de precios basado en el valor) (Department of Health, 2008; Department of Health, 2011; Claxton et al., 2011).
Resumen de los modelos europeos:
ORGANIZACIÓN• NICE y TLV: Hacen evaluación y valoración.• IQWiG y HAS: Asesor sobre cobertura y reembolso; el Ministerio toma las decisiones.
OBJETIVOSLas 4 agencias: mejorar efectividad y calidad, pero NICE y TLV tienen como objetivo la eficiencia (value for money) usando el Coste-Efectividad.
MÉTODOS DE EVALUACIÓNLa evaluación incluye siempre la efectividad clínica (incremental) y la evaluación económica (análisis coste-efectividad incremental).
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Simposio Científico Especial SEOM 3 Cáncer de Pulmón
MEDICINA PERSONALIZADA: NUEVA GENERACIÓN DE TKIsDra. Rosario García Campelo Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
El cáncer de pulmón constituye la principal causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial, en el que nuevos avances con terapias dirigidas, han cambiado paradigmas clásicos de tratamiento, haciendo cada vez más patente y necesario el concepto de medicina personalizada. El descubrimiento de las mutaciones en el dominio tirosina-cinasa (TK) del Receptor del Factor de Crecimiento (EGFR) en el año 20041, sin duda, supuso un punto de inflexión en la forma de entender y tratar el cáncer no microcítico de pulmón (CNMP). Dos inhibidores TK reversibles (gefitinib y erlotinib) han confirmado su actividad en pacientes con CNMP avanzado portadores de mutación de EGFR, de forma que el paradigma de tratamiento en primera línea de enfermedad metastásica ha sustituido a la quimioterapia convencional por los ITK. El estudio IPASS2, llevado a cabo en población asiática seleccionada clínicamente, fue el primero en demostrar que Gefitinib comparado con un doblete de platino en pacientes portadores de mutación de EGFR, mejoraba de forma significativa la tasa de respuesta (71,2% vs 47,3%), así como la supervivencia libre de progresión (SLP), 9,5 meses vs 5.5 meses, sin diferencias significativas en supervivencia global (SG) 18.8 meses vs 17,4 meses. Un estudio muy semejante, el First-SIGNAL3, llevado a cabo en Korea demostró resultados superponibles. Ya en población definida molecularmente, dos estudios fase III llevados a cabo en Japón, el WJOTG34054
y el NEJ0025, comparando gefitinib vs doblete de platino en primera línea de tratamiento en pacientes portadores de mutaciones de EGFR, mostraron igualmente tasa de respuestas superiores así como SLP, validando de esta forma, las observaciones del estudio IPASS.
Erlotinib, ha demostrado resultados muy semejantes en dos estudios fase III, el OPTIMAL6, llevado a cabo en población china, y el EURTAC7, en población caucásica en pacientes portadores de mutaciones de EGFR. Por tanto, los resultados de estos 4 estudios fase III, confirman y establecen firmemente el uso de ITK reversibles de primera generación en pacientes portadores de mutaciones de EGFR en primera línea de tratamiento.
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INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE EGFR DE SEGUNDA GENERACIÓN
Los nuevos ITK de segunda generación, poseen teóricas ventajas sobre los ITK convencionales: al tener mayor afinidad por el dominio tirosina-cinasa, y la capacidad de bloqueo irreversible podrían provocar una mayor supresión de la vía de señalización mediada por ERBB que la ejercida por los inhibidores convencionales.
También la capacidad inhibitoria sobre HER2, y HER 4, conseguirían un mayor bloqueo de la señalización mediada por EGFR. Finalmente, una de las principales ventajas potenciales de estos nuevos inhibidores, objetivada in vitro, es la actividad sobre la mutación de resistencia T790M, y otras mutaciones menos frecuentes en las que el uso de ITK convencionales no ha aportado resultados demasiado ventajosos. Todo ello podría traducirse desde el punto de vista clínico en su posible uso tras progresión a los inhibidores convencionales, o siendo una alternativa válida a los mismos en la primera línea de tratamiento.
Dacomitinib (PF-00299804), es un ITK de HER1, HER2 y HER4, que ha mostrado actividad en modelos preclínicos EGFR WT, en modelos portadores de mutaciones comunes de EGFR, mutación T790M y mutaciones de Her2 respectivamente. La máxima dosis tolerada (MDT) se estableció en 45 mg/día tras completar 2 estudios fase I llevados a cabo en USA8 y Korea9. En el estudio coreano, en el que se incluyeron pacientes EGFR WT y Kras WT, la tasa de respuesta fue de un 15% y la supervivencia a 6 meses de 32%. Dacomitinib también ha sido investigado en población KRAS wild-type10, tras progresión a quimioterapia y erlotinib, alcanzando en los 62 pacientes evaluados, 3 RP y en 35 de ellos estabilización de enfermedad por un período superior a 6 semanas. Basándose en estos resultados, el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCI), ha iniciado un estudio fase III (JBR-26) comparando dacomitinib vs placebo como terapia de rescate en pacientes que han fracasado a quimioterapia e ITK convencionales.
Otra estrategia en investigación, incluye comparar en segunda línea de tratamiento en población no seleccionada dacomitinib vs erlotinib11; 188 pacientes fueron incluidos en un estudio fase II randomizado, que mostró superioridad en términos de SLP para dacomitinib vs erlotinib (12.4 semanas vs 8.3 HR 0.681, p0.019), y tasa de respuesta respectivamente (17% vs 4%), superioridad a expensas de mayor toxicidad sobre todo cutánea y gastrointestinal para el grupo de pacientes tratados con dacomitinib. El estudio fase III ARCHER 1009, intentará refrendar la superioridad de dacomitinib vs erlotinib en población no seleccionada molecularmente tras progresión a una primera línea de tratamiento citostático.
En primera línea de tratamiento, Dacomitinib, ha sido también evaluado en pacientes no fumadores o adenocarcinomas portadores de mutaciones de EGFR12; en 34 de los 46 pacientes evaluables se alcanzó una tasa de respuesta del 74% con datos preliminares de SLP de 17 meses en pacientes portadores de mutaciones de EGFR. En un intento de validar estos resultados aparentemente superiores a los que aportan los inhibidores TK convencionales, el estudio fase III ARCHER 1050, actualmente activo, compara dacomititnib vs gefitinib en pacientes portadores de mutación de EGFR en primera línea de tratamiento de enfermedad avanzada.
AFATINIB (BIB2992), es un inhibidor irreverible de EGFR y Her2. Tras establecerse la DMT 50mg/día, afatinib está siendo investigado en un amplio programa de ensayos clínicos (estudios LUX-Lung), evaluando este nuevo inhibidor en distintos escenarios terapéuticos en CNMP. En el estudio LUX-Lung 1, un estudio fase IIb/III randomizado evaluando afatinib 50mg/día vs placebo en pacientes en progresión a varias líneas de tratamiento y al menos tras 12 semanas de tratamiento con erlotinib o gefitinib13, se incluyeron 585 pacientes, y aunque el objetivo primario del estudio, la supervivencia global (SG) no consiguió demostrar la superioridad de afatinib, la SLP sí fue estadísticamente superior para afatinib comparado con placebo (3.3 vs 1.1 meses, HR0.38 p0.0001)13.
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Ya en población molecularmente definida, en el estudio fase II LUX-Lung 2, 129 pacientes portadores de mutaciones de EGFR, sin tratamiento previo, recibieron afatinib a dosis de 50mg/día o 40 mg/día14. La tasa de respuesta fue del 60%, la SLP 14 meses y la SG 24 meses. Tras los resultados de este estudio fase II, 2 estudios fase III, el LUX-Lung 315 y el LUX-Lung 616 comparando afatinib vs quimioterapia convencional han sido comunicados recientemente. En el estudio LUX-Lung 3, afatinib se comparó con doblete de platino-pemetrexed, siendo así el primer estudio con ITK en primera línea que se compara con el doblete considerado hoy estándar en el tratamiento del adenocarcinoma; 345 pacientes fueron incluidos, y las SLP fue de 11.1 meses para afatinib vs 6.9 meses para el doblete de platino (HR 0.58, p0.001). Cuando se analizaron únicamente los pacientes con mutaciones comunes de EGFR (delecciones del exón 19 y mutaciones L858R, la SLP para el grupo de pacientes que recibió afatinib alcanzó los 13.6 meses comparado con 6.9 meses que aportó la quimioterapia convencional. Más recientemente, también se han comunicado los resultado del estudio LUX-Lung 6, llevado a cabo en población asiática, en el que 364 pacientes portadores de mutación EGFR, recibieron afatinib vs doblete de platino-gemcitabina; la SLP, objetivo principal del estudio fue estadísticamente superior para el grupo de pacientes que recibieron tratamiento con afatinib, 11 meses vs 5.6 meses (HR 0.23, p0.0001).
CONCLUSIONES
Las mutaciones de EGFR, han supuesto en los últimos años un campo de trabajo, desarrollo y evolución terapéutica, pero sobre todo han significado una nueva forma de entender y tratar el CNMP. Actualmente, Dacomitinib y Afatinib son los únicos ITKs irreversibles con un programa de desarrollo muy avanzado en CNMP. Su uso en la práctica clínica habitual supone aumentar el arsenal terapéutico y las opciones de tratamiento no sólo para los pacientes portadores de mutación de EGFR, sino, y en espera de resultados de estudios clínicos en marcha, su posible aplicación en población no seleccionada molecularmente.
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Pharmaceutical industry has not always a well-deserved reputation. Private industry contributes more than 80% of the total budget for cancer research worldwide. In this context, ideally medical oncologists are necessary for a more accurate planning development of new molecules and more rational application of the knowledge found in the laboratory to our patients.
Medical oncologist working for the pharmaceutical industry, far beyond what is commonly known, is a key player in the development of drugs and their indications.
There is a broad window of opportunities behind the work at pharmaceutical industry. This kind of work as medical advisor or clinician lead offers the possibility to discuss and review potential research opportunities made by key opinion leaders; to establish and maintain close contact with lead industry and top academic physicians; to active participate in meetings with industry/academic research patterns; to evaluate the scientific, medical and statistical soundness of new study proposals; and to provide support to internal/external educational and scientific events among other roles.
The concept of multidisciplinary team that is broadly used in the clinic may also be extrapolated to the pharmaceutical environment since there are a lot of challenges between different structures of the company including sales, marketing, legal and access forces that should work closely to achieve the goals. Medical managers and advisors are key to lead this pathway.
When working at pharmaceutical industry you are not giving up your background as medical oncologist. In fact, you are working for patient care from another perspective. Moreover, it is more likely that you may help more patient working for the industry that working in a hospital if you do things in the right way.
One of the things that more differentiates an academic development from an industry one is the large number of career opportunities that you can reach. From opportunities to work overseas, to work with top international key opinion leaders in the field of each tumor type, or jumping into other forces inside the industry like marketing, sales, or management.
Taken all these things into account, pharmaceutical industry may become one of the more convenient places to work for a medical oncologist with high interest in research and open mind thoughts.
Joint ESMO-SEOM Young Oncologist Educational Session Educational Round Table: New Labour Perspectives For Residents And/Or Young Specialists In Medical Oncology
THE PHARMACEUTICAL INDUSTRYDr. Enrique Grande Pulido Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid
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La decisión de realizar o no una estancia de investigación en el extranjero es tal vez la más importante que puede tomar un oncólogo al principio de su carrera.
Precisamente por ello no es una decisión fácil, sino que exige tener en cuenta multitud de factores, algunos de ellos obvios como la necesidad de buscar una fuente de financiación y un centro colaborador y otros no tan obvios como la multitud de trabas burocráticas y administrativas.
Es una decisión que coincide para muchos en el tiempo con un momento de gran incertidumbre personal y profesional como es el fin de la residencia, complicándose aún más la toma de decisiones a largo plazo.
Finalmente el sistema de la especialidad de oncología médica en España es en gran parte autodidacta y no se ha generalizado como sí es el caso en otros países la realización de un periodo de subespecialización al finalizar la residencia.
Sin embargo seguir adelante a pesar de todos los posibles inconvenientes y problemas trae consigo una serie de ventajas, en primer lugar constituyen una oportunidad única para formarse en determinadas técnicas y adquirir habilidades especializadas en los centros de referencia, que es como debería hacerse.
En segundo lugar no hay que olvidar que estas rotaciones suponen la oportunidad perfecta para un oncólogo para adquirir la habilidad de desenvolverse y comunicarse al mismo nivel con investigadores de diversas partes del mundo e incluso de sentar las bases de futuras alianzas y proyectos colaborativos.
En último lugar no hay que olvidar que aunque sólo fuese por la posibilidad de inmergirse en una cultura y un país distintos, es una experiencia insustituible, y una oportunidad única, de las que se encuentran una vez en la vida para el desarrollo personal.
Todavía es muy pronto para saber si mi experiencia podrá aportarme todo lo que deseaba, pero es mi intención aprovechar la oportunidad que me presta la SEOM para ayudar en todo lo posible a aquellos que como yo hice en su momento se acercan a el momento de tomar una decisión de importancia vital para sus futuros, con miedo y no pocas dudas.
Joint ESMO-SEOM Young Oncologist Educational Session Educational Round Table: New Labour Perspectives For Residents And/Or Young Specialists In Medical Oncology
POST-RESIDENCY FELLOWSHIPSDra. María Vieito Villar Complejo Hospitalario Universitario de Santiago A Coruña
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Pretendo para ello resumir de una manera exhaustiva cuales son las posibilidades, cuales los obstáculos, que preguntas deben de hacerse y a quien puede acudir quien esté pensando en tomar esta decisión.
Para hacerlo me centraré sobre todo en mis propias experiencias, en las cosas que se me pasaban por la cabeza hace ahora un año cuando estaba ilusionada y a la vez extremadamente asustada por el paso que acababa de dar.
Me gustaría que esta fuese una oportunidad para que aquellos de entre los asistentes puedan aclarar sus dudas, compartir sus miedos y sobre todo expresar las preguntas que puedan tener al respecto.
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The Young Oncologists Committee (YOC) was created in 2001 as a specific committee of the European Society for Medical Oncology (ESMO)*
The committee’s main aim is to create and implement educational and scientific material relevant to the daily practice and careers of young oncologists (YO). The YOC provides opportunities to strengthen skills, knowledge and expertise, while providing a platform for networking with other medical oncologists and oncology professionals, and thus assist in developing Europe’s oncology leaders of the future.
ESMO defines YOs up till the age of 40 years due to the differences across Europe with regards to oncology training length and requirements.
The YOC is headed by a chairperson appointed by the ESMO executive committee, and counts 15 members, out of which some hold positions in other committees within ESMO (education, press and media)
An important part of the educational offer of the YOC is the Congress Programme for YOs which was launched at the ESMO Annual Meeting in 2002. The YO Programme has since become a genuine classic in every ESMO Congress, with popular activities such as the Young Oncologists Breakfast, YO Forum, Vesalius talk and cocktail and YO Masterclass, the latter organised in collaboration with the Flims Alumni Club.
The YOC is continuously involved in various projects such as the publication of the ESMO Handbook of Oncological Emergencies in 2005, an internet based Journal Club with review and comments on scientific articles and a European-wide data collection on the treatment of NSCLC, which resulted in an abstract presentation at the ESMO 2012 congress. More recently, in 2013, the YOC has launched a project called ‘Image of the Month’ challenging visitor’s skills in diagnosis based on medical images, on the dedicated website pages on esmo.org, the ‘YO Corner’.
Since 2003, the YOC has initiated the Translational Research Unit (TRU) visits, which are educational events for YOs that provide crucial and practical information about the conduct of clinical and translational research in leading European Research Centres, a very popular activity which is fully sponsored by the ESMO fellowship programme.
Joint ESMO-SEOM Young Oncologist Educational Session Educational Round Table: New Labour Perspectives For Residents And/Or Young Specialists In Medical Oncology
PRESENTATION OF ESMO YOUNG ONCOLOGISTS COMMITTEE (JUNE 2013)ESMO
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The YOC seeks to encourage and develop a global network for YOs and establishes relationships with national young oncology groups in Europe, Alumni Clubs (e.g.FAC), regional societies and other organisations. An initial open meeting was held with national YO groups during the ESMO 2012 Congress in Vienna which also hosted a YO-only networking evening organised in collaboration with the national oncology society OeGHO and the Comprehensive Cancer Centre Vienna.
The YOC has a Facebook group which invites YO worldwide to network and share ideas. More information can be found on the website esmo.org – YO Corner section.
*The European Society for Medical Oncology (ESMO) is the leading European professional organisation committed to advancing the speciality of medical oncology and promoting a multidisciplinary approach to cancer treatment and care.
Since 1975 ESMO’s mission has been to advance cancer care and cure through fostering and disseminating good science that leads to better medicine and determines best practice.
The ESMO community is a powerful alliance of more than 7,000 committed oncology professionals from over 120 countries. As a trusted organisation with 35 years of experience and over 500 expert committee members, ESMO serves its members and the oncology community.ESMO’s scientific journal, Annals of Oncology, ranks among the top clinical oncology journals worldwide.
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The EORTC
Over 50 years ago, European leaders in cancer medicine realized that advancement of patient management requires solid understanding of the disease and biology, vigorous testing of novel treatments, robust statistical analyses, interdisciplinary collaboration and moreover, exchange beyond state boundaries. Their effort has grown to an established multi-disciplinary platform of European cancer working groups involved in series of large cohort clinical trials. Through this platform clinical cancer care questions can be answered in a robust manner even for relative rare diseases. The international and multi-disciplinary setting becomes even more important as we move into an era of personalized medicine.
To create the step to personalized cancer care, new platforms are created, sharing knowledge among the different tumor orientated groups. Knowledge in molecular testing is shared, to profile each different patient’s tumor. As novel tools, questionnaires and imaging methods are introduced for evaluation of the treatment effect, also these are shared and validated in an international setting. The EORTC is well positioned to provide the needed network and infrastructure to advance science and new treatments, but constantly needs input of clinical cancer specialists to develop relevant future. Especially young scientists are needed, integrated in the development process of clinical projects to keep the groups dynamic are create continuity.
Oncology has grown from a small sub-discipline of internal medicine, radiation therapy or surgery, respectively, to a large specialty of its own. The diversity of knowledge, understanding, and treatment has led to organ-based specialization as is reflected in the EORTC Groups structure. While we move forward, molecular biology, tumor immunology, pharmaco-kinetics, imaging, statistical modeling are of increasing importance and transversal platforms among the different groups are created to share knowledge in these domains.
Joint ESMO-SEOM Young Oncologist Educational Session Educational Round Table: New Labour Perspectives For Residents And/Or Young Specialists In Medical Oncology
EUROPEAN ORGANISATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER (EORTC)Dr. Lotte Moser Breast Unit, Champalimaud Foundation Lisbon (PT)
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Challenges aheadThe complexity of tumor biology, signal pathways and the interaction of tumor and its environment are challenges and opportunities to rational trial design and conduct in a different way. New drug components interacting in specific parts of pathways are become available for testing. With common pathways for tumor proliferation agents can be functional in different tumortypes. Novel treatment strategies are oriented towards the specific molecular aberrations. The input of well-trained biologists is needed in the clinic as well in clinical research development.
The economic downturn limits the available financial resources for cancer research and the care of cancer patients. The best response to scarce resources is to collaborate and share competences. The EORTC has a long-standing partnership with industry adhering to strict standards of trial quality and academic independence. This partnership has led to a number of practice-changing trials. The quality of EORTC investigators has been confirmed by repeated inspections by national competent authorities, and EORTC trial results have allowed for registration of several new drugs or indications. The complexity of clinical trials, as well as the expansion into countries outside the EORTC network, requires new models of collaboration. New models of interaction and exchange among academics are needed. Certain treatments and treatment modalities may be applicable across several tumor types. The importance of transversal platforms and continuous interaction and collaboration are of utmost importance. Boundaries, be it disciplines, specialties, or state, must be overcome. International collaboration (also beyond Europe) and outreach is required.
Patient advocacy Patient and patient advocacy groups are becoming increasingly involved in both individual and politico-scientific decisions of cancer care. We need to learn to listen to patients’ representatives, and they will need to understand the difference between an individualized decision and trials designed to provide care for an entire group of patients. A transversal platform is orientated on late effects and impact of cancer treatment and more initiatives are needed to create more interaction.
Young scientist and cliniciansHistorically, established cancer specialists and leaders in their field were integrated in the different EORTC tumor boards, representing respectively medical oncology, surgery and radiotherapy. Nowadays, pathologist, biologists, psychologists, epidemiologists, statisticians and other disciplines have proven their role in the complexity of cancer treatment. Not only new leaders are welcomed in the EORTC platforms, also more young scientists need to be recruited to work and learn in this multimodality approach of clinical cancer research. Fellowships are created to facilitated PhD projects to create a start up in the different groups. More interaction is needed to create academic openness and collaboration. Openness can avoid loss of time and efforts in testing the enormous variety of treatment components and options of today. Sharing financial resources among different groups and countries can facilitate this. The EORTC can provide this international multidisciplinary working structure. Educational sessions and (inter)national workshops can help and structure discussion between national groups, young colleagues and the EORTC on how to collaborate in future research strategies embracing the complexity of cancer care.
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La incidencia de los gliomas en la población europea es de 5,4 casos/100.000 habitantes [1]. Los glioma constituyen el 80% de los tumores cerebrales malignos y entre ellos los de bajo grado el 15% de todos los gliomas, según datos de uno de nuestros registros nacionales[2]. Se presentan comúnmente en el adulto joven. Comprenden 3 tipos histológicos diferentes: astrocitoma difuso (A), oligoastrocitoma (OA) y el oligodendroglioma (OD). La supervivencia es variable y puede oscilar de pocos meses a más de 20 años con diferencias según el subtipo histológico (sup mediana para tumores astrocíticos de 5.6 años, oligoastrocitomas de 6.6 años y oligodendrogliomas 11.6 años). Son tumores que infiltran el tejido cerebral sano y progresan en su evolución a gliomas de grado superior (III-IV o glioblastoma). Los glioblastomas que proceden de un glioma de bajo grado previo se denominan glioblastomas secundarios y constituyen un 5% de todos los glioblastomas.
Se trata de lesiones que por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) suelen ser hipodensas en T1, hiperdensas en T2 y T2/Flair y no captan contraste en T1Gadolínio. Los oligodendrogliomas pueden presentar calcificaciones.
Son lesiones de crecimiento lento, en ocasiones hallazgos casuales en RMN realizadas por síntomas neurológicos leves. El tratamiento inicial es la cirugía que permite la obtención de tejido para diagnóstico histológico o molecular. Sin embargo debido a la indolencia de la enfermedad, la intervención quirúrgica precoz no ha sido universalmente admitida como indispensable, debido a la morbilidad asociada al acto quirúrgico. No existe pues un nivel I de evidencia que soporte la intervención inmediata versus la observación y vigilancia. Existen datos a favor de la cirugía precoz: incluso las técnicas modernas de imagen por RMN, no pueden realizar el diagnóstico diferencial con otras lesiones (desmielinización, inflamación o infección), los subtipos histológicos no pueden distinguirse por la imagen ni tampoco el grado de la lesión (hasta un tercio de tumores que no captan contrasten pueden ser tumores de grado superior). Dichos factores han modificado la conducta en cuanto a la cirugía en los últimos años.
La extensión de la cirugía también es tema debatido pues la cirugía suele dejar enfermedad residual. Sin embargo, en los últimos años y a raíz de la mejoría en la tecnología operatoria, ha sido posible aumentar la radicalidad y disminuir la morbi-mortalidad, lo que ha conducido a un mayor rendimiento diagnóstico y a mayor supervivencia en las series retrospectivas. [3-5] Asimismo, mejora el control de los síntomas.La irradiación ha sido la base del tratamiento oncológico posterior. Tres estudios randomizados han definido y delimitado las indicaciones y las características del tratamiento óptimo. Resultados de dichos estudios determinan la dosis óptima en 50-54Gy en fracciones de 1,8Gy/sesión [6, 7], y que la irradiación inmediata no mejora la supervivencia total, aunque si la supervivencia libres de progresión. [8] De dichos estudios se
Sesión Educacional 4: SNC
TRATAMIENTO DE LOS GLIOMAS DE BAJO GRADO Dra. Carmen Balañá Quintero Hospital Universitario Germans Trias i Pujol (ICO) Badalona
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validó la escala pronóstico de Pignatti basada en 5 factores de mal pronóstico: edad >40 años, histología de astrocitoma, atravesar la línea media, tamaño >6cm o síntomas más controlados. La coexistencia de >2 factores conduce a supervivencia inferior e indica la necesidad de tratamiento post-quirúrgico inmediato. [9]
La quimioterapia con nitrosoureas o temozolomida es activa en los gliomas de bajo grado, con respuestas tardías. Aunque existe copiosa experiencia en ensayos en pacientes recurrentes, algunos estudios han mostrado indicios de eficacia en primera línea. Resultados preliminares del grupo RTOG 9802, que randomiza a los pacientes a recibir irradiación +/- quimioterapia con PCV, muestran que no se observan diferencias en la supervivencia total aunque si en la SLP al agregar quimioterapia. [10] El seguimiento es demasiado corto. Los resultado del ensayo EORTC 22033-26033 que randomizó a los pacientes, previa estratificación por el estado de 1p, a recibir quimioterapia con temozolomida o irradiación, han sido reportados en ASCO 2013, sin demostrar por el momento diferencias en el porvenir de los pacientes. En el ensayo E3FO5, se randomiza a los pacientes entre irradiación o tratamiento con el esquema Stupp. Los resultados no se esperan hasta el año 2016. Biología Molecular
Ciertas alteraciones moleculares tales como las pérdidas alélicas de 1p/19q, el estado de metilación de MGMT, y particularmente las mutaciones de IDH1/2, tienen implicaciones diagnósticas y terapéuticas y podrían predecir el pronóstico mejor que los factores clínicos descritos proporcionando un método de estratificación pronóstico mejor que el estudio morfológico de la lesión. Dichas alteraciones se han incorporado ya al diagnóstico y en ocasiones a las decisiones terapéuticas.[11]
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En la actualidad el tratamiento del glioblastoma (GB) se basa en la cirugía, radioterapia y quimioterapia. Con estos tratamientos, el número de pacientes que permanecen vivos a los 5 años del diagnóstico es muy bajo (5%).
Los avances que ha habido en los últimos años nos han permitido mejorar las cifras de supervivencia pero la situación sigue siendo muy desfavorable para los pacientes.
Una de las líneas de más desarrollo en los últimos años es el papel de la angiogénesis en este tipo de tumores. Se trata éste de un proceso enormemente importante en el desarrollo y mantenimiento de este tipo de cáncer.
En los últimos años se han desarrollado diferentes ensayos clínicos con antiangiogénicos (fundamentalmente bevacizumab (BVZ)); los resultados de estos estudios han permitido que se apruebe este fármaco a la progresión por la FDA americana, no así en Europa (EMA), donde uso debe ser realizado mediante una solicitud especial.
Con estos datos, se inició e desarrollo de investigación con este fármaco en 1ª línea (tras cirugía y de manera concomitante con radioterapia y adyuvante). Con este fin se desarrollaron 2 estudios: AVAGLIO y RTOG 0825.
El diseño de ambos estudios es muy similar, aunque con diferencias. Los resultados de estos estudios demuestran que la adición de BVZ incrementa la supervivencia libre de progresión (de manera significativa en AVAGLIO y no significativa en RTOG) pero no tiene impacto en la supervivencia global. Desde el punto de vista de calidad de vida, el impacto de los datos de AVAGLIO demuestran un papel muy importante para la rama con BVZ; sin embargo, en el estudio RTOG no se encuentran diferencias.
En la ponencia intentaremos analizar estos resultados.
Sesión Educacional 4: SNC
PAPEL DE LOS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS EN EL TRATAMIENTO DEL GLIOBLASTOMA Dr. Pedro Pérez Segura Hospital Clínico Universitario San Carlos Madrid
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El carcinoma de mama con sobreexpresión de HER2 es una entidad bien conocida, de peor pronóstico que otros subtipos1. El desarrollo de fármacos dirigidos contra HER2, fundamentalmente trastuzumab, y su utilización en combinación con quimioterapia, ha llevado a un incremento significativo en supervivencia libre de progresión y supervivencia global2. A pesar de este avance, la realidad es que la gran mayoría de los pacientes progresan al cabo de aproximadamente 9 meses desde el inicio del tratamiento, lo que ha llevado a la búsqueda de esquemas más activos en primera línea.
En primer lugar, se han ensayado combinaciones de diferentes quimioterapias con trastuzumab, alcanzando medianas de tiempo a la progresión de alrededor de 9-12 meses3-5, y con diferentes perfiles de toxicidad dependiendo de la quimioterapia empleada.
Posteriormente, en estudios realizados tanto en enfermedad precoz como avanzada, se ha comprobado como las combinaciones de dos agentes antiHER2 en combinación con quimioterapia llevan a una mayor eficacia6-9.
Los resultados recientes del estudio Cleopatra10 han llevado a la aprobación de la combinación de un nuevo anticuerpo antiHER2, pertuzumab, en combinación con trastuzumab y docetaxel en primera línea de tratamiento de cáncer de mama HER2-positivo. En este estudio, los pacientes que recibieron esta combinación obtuvieron una supervivencia libre de progresión y global significativamente mejores que los pacientes tratados con el estándar, trastuzumab más docetaxel11. Los eventos adversos fueron similares en los dos grupos, aunque las tasas de neutropenia febril, diarrea, rash y mucositis fueron mayores en el brazo de pertuzumab.
Los resultados del estudio Cleopatra han cambiado así el estándar de tratamiento en primera línea del cáncer de mama HER2-positivo, y han abierto un camino en investigación en el contexto de la enfermedad precoz en el tratamiento adyuvante (estudio Aphinity).
Sesión de Formación + Mir 2: Mama Actualización en el Tratamiento del Cáncer de Mama Metástasico Her-2 Positivo
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DE MAMA METASTÁSICO HER2+ EN PRIMERA LÍNEADra. Eva Mª Ciruelos Gil Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid
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El tratamiento del cáncer de mama que sobreexpresa la proteína Her-2 con terapias dirigidas al bloqueo de dicha diana, es probablemente uno de los avances más importantes en la oncología de las últimas décadas. Después de la demostración, hace algo más de una década, de que añadir trastuzumab a tratamiento con quimioterapia hemos asistido a la demostración y aprobación de otros fármacos, lapatinib, TDM-1 y pertuzumab que incrementan y mejoran las opciones terapéuticas.
Una de la situaciones clínicas más frecuentes en el ámbito de la enfermedad avanzada es la de la “progresión a tratamiento con trastuzumab”. Desde el punto de vista clínico, podemos encontrarnos con progresiones después de haber recibido y finalizado tratamiento con trastuzumab en el ámbito de la adyuvancia, con progresiones durante el tratamiento con trastuzumab después de obtener respuesta o un tratamiento prologado o progresión de no obtener respuesta durante un corto periodo de tratamiento. Es posible que situaciones de refractariedad o resistencia adquirida deban ser consideradas de manera diferente sin embargo los diferentes ensayos clínicos desarrollados hasta el momento no tienen en cuenta este aspecto clínico, que puede ser relevante. Ante la progresión, al considerado tratamiento estándar es decir; quimioterapia (vinorelbina o taxano) y trastuzumab las diferentes opciones terapéuticas que han sido exploradas hasta el momento son:
1. Continuar tratamiento con trastuzumab
La mejor evidencia a esta decisión la soporta el estudio llevado a cabo por el German Breast Group en el que randomizan pacientes a recibir, tras progresión a tratamiento con trastuzumab, tratamiento con capecitabina o la combinación de ésta con trastuzumab. Si bien este estudio demuestra beneficios en respuesta y supervivencia libre de progresión, en su ejecución tiene defectos metodológicos importantes como no haber alcanzado el tamaño muestral previsto y un numero elevado de pérdidas en el seguimiento(1).
Sesión de Formación + Mir 2: Mama Actualización en el Tratamiento del Cáncer de Mama Metástasico Her-2 Positivo
TRATAMIENTO A LA PROGRESIÓN TRAS 1ª LÍNEA CON TRASTUZUMABDr. Juan R. de la Haba Rodríguez Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba
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2. Cambiar a tratamiento con lapatinib
Otra de la opciones posibles, explorada es cambiar la terapia anti-HER-2, suspender trastuzumab y usar lapatinib farmaco inhibidor de la actividad tirosina-kinasa de HER-1 y HER-2. Un estudio ramdomizado realizado en pacientes en progresión tras tratamiento con trastuzumab y quimioterapia compara dar capecitabina con la combinación de ésta con lapatinib, mostrando beneficios en respuesta e intervalo libre de progresión(2).
3.Cambiar a tratamiento con TDM-1
Trastuzumab emtansine (T-DM1) es un conjugado de una anticuerpo monoclonal (trastuzumab) y un agente citotóxico (mertansina). En un ensayo clínico se ha comparado a la combinación lapatinib y capecitabina. T_DM-1 ha demostrado en pacientes pretratados con trastuzumab se superior en supervivencia libre de progresión y tolerancia. En la actualidad TDM-1 esta aprobado por la FDA y pendiente de aprobación por la EMEA(3 y 4).
4. Combinar dos terapias anti-Her En paciente pretratados con una media de tres lineas con trastuzumab, la combinación de trastuzumab y lapatinib ha demostrado superioridad en supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Es el grupo de pacientes HER-2+/RE – en el que se observan las mayores diferencias. La EMA/CHMP ha emitido un informe favorable al doble bloqueo en este último subgrupo(5).
5. Combinación con otros fármacos antidiana
Recientemente se ha comunicado los resultados del estudio que comparan la combinación de vinorebina, trastuzumab y un inhibidor de la via de mTOR (everolimus). Añadir everolimus incrementa la supervivencia libre de progresión.
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El cáncer de próstata es una enfermedad que en más del 90% de los casos es dependiente de la presencia de andrógenos. Esta dependencia hormonal androgénica está presente ya desde el origen del tumor en la enfermedad localizada, en la enfermedad recurrente tras tratamiento local, y en la enfermedad diseminada. Por ese motivo, la deprivación androgénica (castración química o quirúrgica) sigue siendo la base del tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Aproximadamente un 90% de los pacientes con enfermedad avanzada responden a la maniobra de deprivación androgénica durante una mediana de 18 meses. Sin embargo, al cabo de este tiempo, la enfermedad progresa de nuevo porque la célula tumoral es capaz de desarrollar mecanismos de resistencia a la ausencia de andrógenos en su entorno. Esta situación conocida como carcinoma de próstata resistente a castración (CPRC), está asociada a progresión tumoral y a un peor pronóstico.
Con vistas a unificar criterios y nomenclatura para la realización e interpretación de ensayos clínicos, en el año 2008 se publicaron las recomendaciones del Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) para definir CPRC, así como los criterios de progresión y respuesta al tratamiento1. El CPRC se define como la progresión tumoral a pesar de unos niveles eficaces de castración (testosterona sérica ≤ 50 ng/dL). La progresión tumoral puede ser solo bioquímica (elevación de PSA), en lecho prostático, en áreas ganglionares, en hueso o incluso visceral. La progresión bioquímica requiere al menos dos incrementos sucesivos en la cifra de PSA, separados al menos una semana, y con un valor mínimo de 2 ng/mL. En pacientes con bloqueo androgénico completo, se debe suspender al antiandrógeno antes del diagnóstico de CPRC.
Uno de los descubrimientos más relevantes de los últimos años es que en la mayoría de los casos, en el CPRC se origina por cambios en el mecanismo de activación del receptor androgénico de las células tumorales, lo cual no implica habitualmente una independencia de andrógenos, ni una resistencia a nuevos tratamientos hormonales.
A la luz del estado del conocimiento actual, el CPRC se considera una enfermedad incurable, con una mediana de supervivencia global inferior a 2 años, y habitualmente con sintomatología propia de la afectación metastática, generalmente ósea. Sin embargo, el CPRC es en realidad una situación clínica bastante compleja desde el punto de vista de la propia biología tumoral y del tipo de paciente sobre el que asienta. De hecho, bajo este concepto se incluyen pacientes muy diferentes, desde algunos completamente asintomáticos, con elevación de PSA como única manifestación de progresión, hasta otros muy sintomáticos con afectación multiorgánica y gran deterioro del estado general. A esto debe añadirse la comorbilidad y situaciones inherentes a una población de pacientes generalmente ancianos, que contrasta en ocasiones con otros jóvenes y con excelente estado general. En función de estos factores, el clínico debe optar de forma casi individualizada por alguna de las numerosas opciones terapéuticas de las que
Sesión de Controversia 2: Genitourinario Tratamiento del Paciente con Cáncer de Próstata Resistente a Castración
OPCIONES DE TRATAMIENTO PREQUIMIOTERAPIADr. José Ángel Arranz Arija Hospital General Universitario Gregorio Marañón Madrid
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vamos disponiendo para el CPRC, y que incluyen la simple vigilancia sin tratamiento, la utilización de nuevas maniobras hormonales, inmunoterapia, quimioterapia, y/o la utilización de terapias paliativas y de soporte como la radioterapia o los inhibidores de la reabsorción ósea. Aunque es un tema en controversia, la mayoría de los autores recomiendan mantener la TDA en los pacientes con CPRC a pesar de la progresión.
En pacientes con CPRC y enfermedad sistémica, hay dos cuestiones claves para el oncólogo: cuándo se debe iniciar la quimioterapia y qué hacer entre tanto. Afortunadamente, la respuesta a estas dos preguntas es cada día más difícil, ya que los numerosos avances que se están produciendo en este terreno están ampliando enormemente las opciones actuales y futuras.
En el año 2004 de los resultados de dos estudios aleatorizados que demostraron una ventaja en supervivencia global (SG) con la utilización de esquemas basados en docetaxel2. Este beneficio en SG se observó en todos los subgrupos, incluyendo aquellos pacientes con menor carga tumoral y menos sintomáticos. Desde entonces, la indicación de quimioterapia en el CPRC dejó de tener una intención exclusivamente paliativa. Por otro lado, el desarrollo de nuevos tratamientos que han demostrado incremento de SG tras progresión a docetaxel, están condicionando la utilización de quimioterapia en situación cada vez más precoz en la historia de los pacientes con CPRC.
Una gran parte de los tumores en progresión a castración siguen siendo dependiendo de la activación del receptor androgénico, y por ello con frecuencia responden a una nueva maniobra hormonal como la administración o retirada de antiandrógenos, la inhibición de la síntesis extratesticular de andrógenos u otras. Ketoconazol ha sido ampliamente empleado, debido a su efecto inhibidor de la síntesis suprarrenal de andrógenos. En el estudio CALGB 9583, al añadir ketoconazol a la maniobra de retirada de antiandrógeno se observó un incremento significativo en el porcentaje de respuesta bioquímica, pero sin incremento en la supervivencia global (SG)3. Recientemente se han publicado los resultados del estudio COU-AA-302 en el que Abiraterona, un potente inhibidor de la síntesis de andrógenos a nivel suprarrenal e intratumoral, demostró una mejoría estadísticamente respecto a placebo en la supervivencia libre de progresión radiológica ( mediana 16.5 vs 8,3 meses, HR: 0.53, p < 0.001 ) así como una tendencia hacia una mayor SG4. Pronto dispondremos también pendientes de los resultados de otros estudios fase III en este mismo grupo de pacientes, los más inmediatos serán los que comparan placebo frente a orteronel (otro inhibidor de CYP17), o enzalutamida (un antiandrógeno de nueva generación que bloquea la unión del andrógeno al receptor, su traslocación al núcleo, y su unión a las zonas de unión al DNA). En cualquier caso, no se ha comparado todavía ninguna de estas maniobras hormonales frente a la administración de quimioterapia, seguida de la maniobra hormonal.
Por otro lado, en los últimos años hemos asistido a un importante desarrollo de la inmunoterapia en el CPRC. Sipuleucel-T es una terapia celular activa que consiste en extraer células mononucleares de sangre periférica, incluyendo células presentadoras de antígeno, que posteriormente son activadas ex-vivo con la proteína de fusión PA2024, resultante de unir la fosfatasa ácida prostática con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y reinyectadas a los pacientes. En un estudio fase III con SG como objetivo principal en el que se incluyeron pacientes mínimamente sintomáticos y sin afectación visceral, se comparó Sipuleucel-T frente a placebo. Aunque no se observaron diferencias en la SLP ni en respuesta objetiva, en el grupo de sipuleucel-T hubo una reducción relativa del 22% en el riesgo de muerte en comparación con el grupo de placebo (HR: 0.78), que representó un incremento de 4.1 meses en la mediana de supervivencia (25.8 versus 21.7 meses)5. Actualmente se está llevando a cabo el estudio de registro de otra segunda vacuna (Prostvac-VF®), con vectores virales que llevan incorporada información para codificar PSA, con la intención de generar una respuesta inmune contra el virus y contra las células portadoras de PSA.
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Finalmente, en los pocos pacientes con CPRC en progresión bioquímica y sin enfermedad clínicamente evidente, se debe agotar la posibilidad de que el paciente presente exclusivamente una recaída local. En el resto de pacientes, no hay evidencia de que el inicio precoz de un tratamiento sistémico se asocie con una mayor supervivencia. En un estudio publicado recientemente, denosumab prolongó de forma significativa el intervalo libre de metástasis óseas comparado con placebo, en pacientes con CPRC no metastático6. Existen ensayos clínicos en marcha que comparan observación frente a la administración de los nuevos tratamientos hormonales antes de que se desarrollen metástasis clínicamente evidentes.
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RESÚMENESPONENCIAS
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The therapeutic landscape of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) has been revolutionized by the arrival of multiple novel agents in the past 2 years. Immunotherapy in the form of sipuleucel-T, androgen axis inhibitors, including abiraterone acetate and enzalutamide, a chemotherapeutic agent, cabazitaxel, and a radiopharmaceutical, radium-223, have all yielded incremental extensions of survival, and have been recently approved. A number of other agents appear promising in early studies, suggesting that the armamentarium against CRPC is likely to continue to expand. Emerging androgen pathway inhibitors include androgen synthesis inhibitors (TAK700), androgen receptor inhibitors (ARN-509, ODM-201), AR DNA binding domain inhibitors (EPI-001), selective AR down-regulators or SARDs (AZD-3514) and agents that inhibit both androgen synthesis and receptor binding (TOK-001/galeterone). Promising immunotherapeutic agents include poxvirus vaccines, CTLA-4 inhibitors (ipilimumab) and PD-1/PD-L1 inhibitors. Biologic agents targeting the molecular drivers of disease are also being investigated as single agents, including cabozantinib (Met and VEGFR2 inhibitor) and tasquinimod (angiogenesis and immune modulatory agent). Despite the disappointing results seen from studies evaluating docetaxel in combination with other agents, including anti-angiogentic agents (bevacizumab, aflibercept, lenalinomide), a SRC kinase inhibitor (dasatinib), endothelin receptor antagonists (atrasentan, zibotentan), and high-dose calcitriol (DN-101) the results from the trial evaluating docetaxel in combination with the clusterin antagonist, custirsen, are eagerly awaited. New therapeutic hurdles consist of discovering optimal sequencing and combinations, as well as biomarkers predictive for benefit . Novel agents targeting bone metastases are being developed following the success of zoledronic acid and denosumab. Finally, all of these modalities do not appear curative, suggesting that clinical trial enrollment and a better understanding of biology remain of paramount importance.
With current and future developments in the treatment of metastatic CRPC post-docetaxel, we are potentially embarking on an age of ‘chronic’ management of this disease. It is hoped that the survival benefits associated with the different treatment options (cytotoxic, hormonal and immunotherapeutic) will prove to be additive, providing a multi-modal continuum of care. If so, it will be necessary to determine
Sesión de Controversia 2: Genitourinario Tratamiento del Paciente con Cáncer de Próstata Resistente a Castración
TRATAMIENTO TRAS PROGRESIÓN A DOCETAXEL: CÓMO SELECCIONAR ENTRE LAS OPCIONES TERAPÉUTICASDr. Joaquin Bellmunt Dana-Farber Cancer Institute Boston MA (USA)
RESÚMENESPONENCIAS
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the optimal sequence and timing of the new treatments. A key consideration in this regard is likely to be a patient’s performance status and hence his eligibility for cytotoxic treatment. If chemotherapy is offered early in the post-docetaxel pathway, the patient may subsequently still be able to benefit from non-chemotherapeutic options. However, if this stage of treatment begins with a non-chemotherapeutic option, the patient’s performance status may decline before he has an opportunity to benefit from chemotherapy. Further studies and ongoing clinical experience will shed light on this important issue, and help clinicians to maximise the survival of men with metastatic CRPC.
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RESÚMENESPONENCIAS
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La neutropenia febril (NF) es una complicación frecuente de la quimioterapia. En los últimos años se han optimizado los esquemas de soporte y se han desarrollado herramientas pronósticas, que permiten realizar tratamientos individualizados. No obstante, la NF aún representa una causa de morbilidad y mortalidad importante, que se asocia con un coste elevado1, y por tanto, es preciso seguir buscando estrategias para reducir su impacto.
Hasta la década de 1990s, el tratamiento de la NF fue el manejo hospitalario con antibióticos intravenosos, hasta la resolución de la fiebre y la recuperación hematológica. Sin embargo, la demostración de que la mayoría de casos no llegaban a tener complicaciones2, conllevó el desarrollo de modelos pronósticos que permitían estratificar en función del riesgo.
En la actualidad, el instrumento más conocido es el modelo MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) que permite clasificar con precisión a los pacientes en un grupo de alto o bajo riesgo3. Este modelo ha sido validado externamente en varias ocasiones, y su uso se recomienda en la mayoría de guías clínicas4. Sin embargo, los estudios pronósticos han comunicado que el 9-15% de pacientes considerados de bajo riesgo desarrollan complicaciones no esperadas5, lo que indica que el sistema de estratificación aún podría mejorarse.
A la vez, varios ensayos clínicos y una revisión sistemática han mostrado que el tratamiento oral y ambulatorio de los pacientes con NF de bajo riesgo es seguro y efectivo6-7. Sin embargo, los ensayos clínicos han usado criterios de exclusión, como la inestabilidad hemodinámica, la insuficiencia orgánica aguda, la intolerancia oral, la presencia de complicaciones graves al diagnóstico, la neumonía y algunas enfermedades hematológicas (como la leucemia aguda y el trasplante de médula ósea). Aunque la incorporación de escalas pronósticas en los algoritmos de NF se considera una manera de refinar la clasificación8, no se ha estudiado la utilidad de las mismas tras aplicar criterios de exclusión o un sistema de triaje pragmático.
Nosotros hemos hipotetizado que una parte de los criterios MASCC se basan en clasificar a pacientes inestables, que son fáciles de identificar clínicamente, y no tanto, en discriminar entre episodios aparentemente estables cuyo pronóstico es más incierto. De esta forma, cuando se utiliza un sistema
Sesión Multidisciplinar 2: Oncología y Enfermedades Infecciosas
PRIMEROS DATOS DE ESTUDIO FINITE: SCORE DE RIESGO EN PACIENTES ONCOLÓGICOS CON NEUTROPENIA FEBRIL Dr. Alberto Carmona Bayonas Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer Murcia
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de triaje pragmático que divide a los pacientes en estables e inestables, el modelo MASCC tiene una sensibilidad baja para predecir complicaciones en pacientes estables9. Esto no es raro, ya que la selección previa condiciona una población diferente de aquella en la que MASCC ha sido validado. En cambio, encontramos 6 variables independientes que permiten predecir el riesgo de complicaciones en este grupo: ECOG ≥2, EPOC, cardiopatía crónica, hiperglucemia inducida por estrés, monocitopenia <200mm/3 y mucositis grado ≥2, pero este modelo no había sido validado prospectivamente, y no se conocían sus valores predictivos.
El registro FINITE fue diseñado para confirmar estos datos. Se trata de un registro prospectivo y multicéntrico, llevado a cabo en 15 centros españoles, con el objetivo de desarrollar un modelo pronóstico de neutropenia febril del paciente ambulatorio, con tumor sólido, en situación de estabilidad clínica, incluyendo perfiles y patrones clínicos específicos de esta población. El registro FINITE tiene un carácter observacional y no establece ninguna estrategia de tratamiento más allá de que los pacientes reciban un tratamiento apropiado, de acuerdo con guías internacionales. La información se está recopilando a través de la plataforma www.finite.es.
Los objetivos del registro FINITE son el desarrollo de una escala pronóstica de NF específica de pacientes clínicamente estables, la validación prospectiva del modelo desarrollado previamente (CISNE), y la comparación con las escalas MASCC y Talcott. El endpoint principal es la aparición de complicaciones graves asociadas al episodio de NF, en pacientes previamente considerados clínicamente estables. Las complicaciones graves se definen como la aparición de inestabilidad hemodinámica, las insuficiencias orgánicas agudas, arritmias, sangrados, síndrome confusional y otros eventos considerados graves.
El tamaño muestral previsto es de 1300 pacientes. En la actualidad se han incluido 381 episodios La mediana de edad fue de 45 años y el 55% fueron varones. Las dos neoplasias más frecuentes (cáncer de mama y pulmón) comprenden el 55% de los casos. El endpoint principal (complicaciones graves) ocurrió en el 18% de los pacientes. Las complicaciones más frecuentes fueron la insuficiencia respiratoria aguda (7.2%), la hipotensión (4.9%) y la insuficiencia renal (3.8%). La mortalidad fue del 1.9%. Los focos clínicos más frecuentes fueron la infección respiratoria alta (14%), enteritis (14%), mucositis (13%) y bronquitis aguda (10%). La tasa de bacteriemia fue del 10%, y el aislamiento más común en hemocultivos fue P. aeruginosa 28% (n=9), seguido por S. epidermidis 18% (n=6) y E. coli 9% (n=3).
El registro FINITE confirma que el modelo CISNE es más preciso que MASCC o Talcott en esta población. CISNE obtiene un área bajo la curva ROC de 0.77, significativamente más elevada que los otros dos modelos. El análisis de valores predictivos indica que CISNE es el único test con capacidad de predecir o descartar complicaciones de manera relevante en pacientes aparentemente estables. Además, CISNE es el único modelo cuyas covariables ocurren con una frecuencia razonable en esta cohorte. Respecto a MASCC, el punto de corte para alto riesgo (<21 puntos), se asoció con una sensibilidad para predecir complicaciones del 37% y VPN del 85%. En cuanto al modelo Talcott, la sensibilidad fue del 26%. Estos datos deberían suscitar un debate sobre cómo deben clasificarse asistencialmente los pacientes con NF candidatos a tratamiento oral o ambulatorio: mediante una escala pronóstica, criterios de exclusión, o la combinación de ambos enfoques.
En la actualidad, el reclutamiento del registro FINITE sigue abierto, con el objetivo de mejorar aún más la precisión de la clasificación mediante la adición de los patrones clínicos, focos infecciosos y contexto oncológico de los pacientes.
RESÚMENESPONENCIAS
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RESÚMENESPONENCIAS
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La infección bacteriana sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el paciente oncológico constituyendo un obstáculo para el tratamiento de la enfermedad de base.
La susceptibilidad de estos pacientes a la infección es variable dependiendo de la enfermedad de base, la fase evolutiva de la misma y los tratamientos recibidos. En los pacientes con cáncer, tanto por la enfermedad como por el tratamiento se va a producir una alteración de los distintos mecanismos de defensa a lo largo de su evolución. Esto incluye la rotura de las barreras cutáneo-mucosas, la alteración en la inmunidad innata (neutropenia) y de la inmunidad adquirida humoral y celular.
Clásicamente, se ha considerado a la neutropenia como el factor de riesgo de infección fundamental en los pacientes con cáncer. Sin embargo, probablemente esto no es así en la actualidad siendo ahora más importante la infección bacteriana relacionada con la realización de procedimientos invasivos ya sean diagnósticos o terapéuticos y al uso de dispositivos como catéteres intravasculares permanentes, prótesis biliares etc…
Para asegurar la eficacia y seguridad de los protocolos de tratamiento de infección bacteriana en las distintas situaciones, se deben revisar éstos periódicamente para adecuarlos al contexto epidemiológico local teniendo en cuenta el ámbito de la adquisición (extrahospitalaria vs intrahospitalaria) y los patrones de resistencia. Así, el éxito de un programa de tratamiento ambulatorio de neutropenia febril de bajo riesgo no sólo dependerá de la capacidad de determinar con precisión el riesgo individual y de la adecuada infraestructura del centro, sino también, y de manera muy importante, de la revisión continuada del protocolo establecido.
La aparición de bacterias multi-resistentes como enterobacterias con betalactamasas de espectro extendido (BLEE), enterobacterias con carbapenemasas o Pseudomonas aeruginosa multi-resistente por diversos mecanismos ha obligado a buscar regímenes alternativos.
Sesión Multidisciplinar 2: Oncología y Enfermedades Infecciosas
ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS EN PACIENTES ONCOLÓGICOS. PROPUESTA DE PUNTOS BÁSICOS EN PROTOCOLO DE MANEJO DE INFECCIONES EN PACIENTES CON CÁNCER Dr. Manuel Lizasoain Hernández Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid
LIBROPONENCIAS
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Esto incluye el uso de nuevos antibióticos, y así se ha estudiado el uso de daptomicina y de linezolid en pacientes oncológicos con infecciones por cocos Gram positivos. La daptomicina por su eficacia y seguridad, y por sus características farmacológicas que permiten su uso en dosis única diaria, es una alternativa en el tratamiento parenteral en régimen de hospitalización domiciliaria o en hospital de día. Así mismo el linezolid es una alternativa en el tratamiento ambulatorio por vía oral.
Sin embargo el tratamiento de bacterias Gram negativas multirresistentes plantea más dificultades por la escasez, por no decir ausencia, de nuevos antibióticos con actividad frente a estos microorganismos. Se ha probado el uso de tigeciclina en estos pacientes con resultados no del todo satisfactorios.
Esta situación ha llevado a la recuperación de viejos antibióticos que se habían abandonado por su bajo índice terapéutico como es el caso de la colistina, y también a revisar la posología de los antibióticos disponibles en base a sus propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y mecanismo de acción. Éste es el caso de la administración de beta-lactámicos en perfusión continua o extendida y de la modificación propuesta para la administración de colistina con dosis de carga y dosis unitarias más altas y más espaciadas. Además se están estudiando nuevas combinaciones de antibióticos. Es necesario probar la eficacia y seguridad de todas estas nuevas pautas de tratamiento en los pacientes oncológicos.
RESÚMENESPONENCIAS
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1. IntroducciónEn primera línea de cáncer colorrectal metastático (CCRm), los dos esquemas de quimioterapia basados en oxaliplatino más empleados son FOLFOX [oxaliplatino, 5Fluorouracilo (5FU) en bolo e infusión continua y leucovorin (LV)] y XELOX (oxaliplatino y capecitabina). En segunda línea, las combinaciones con irinotecan como FOLFIRI (irinotecan, 5FU bolo e infusión, LV) o XELIRI (irinotecan y capecitabina) son las más utilizadas en nuestro medio.
Por otro lado, en CCRm actualmente se dispone de cinco fármacos dirigidos contra dianas celulares que se agrupan en dos grandes familias: terapias antiangiogénicas (bevacizumab, aflibercept y regorafenib) y anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (cetuximab y panitumumab) para pacientes con tumores KRAS/RAS nativo (WT).
Sin embargo, la secuencia óptima de estas terapias dirigidas contra dianas celulares combinadas con quimioterapia es controvertida, y la complejidad aumenta en pacientes con tumores KRAS/RAS nativo donde existen más alternativas terapéuticas.
2. Primera LíneaLa eficacia del tratamiento de primera línea con quimioterapia basada en oxaliplatino y bevacizumab ha quedado establecida por los resultados del estudio fase III randomizado NO169661. En este estudio se aleatorizaron, con un diseño 2 x 2, a 1.401 pacientes a recibir FOLFOX o XELOX, con o sin bevacizumab. La adición de bevacizumab al XELOX/FOLFOX aumentó de forma estadísticamente significativa la supervivencia libre de progresión (SLP), objetivo principal del estudio, que pasó de 8.0 meses con la quimioterapia sola a 9.4 meses con quimioterapia más bevacizumab (HR 0.83 IC97% 0.72- 0.95; p=0.0023). También la mediana de supervivencia global (SGm) fue mejor el grupo con bevacizumab que con placebo (21.3 vs 19.9 meses;
Sesión de Controversia 4: Digestivo Segunda Línea en Cáncer Colorrectal Metastásico Kras No Mutado, Tras Progresión a Una Primera Línea que Contenga Oxaliplatino y Antiangiogénicos
A FAVOR DE CONTINUAR CON EL TRATAMIENTO ANTIANGIOGÉNICODra. Cristina Grávalos Castro Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Santander
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HR 0.89; p=0.077) aunque sin alcanzar significación estadística. La tasa de respuestas fue similar entre los grupos con o sin bevacizumab. En la publicación de este trabajo no se hace referencia al estado mutacional de KRAS.
El estudio fase III MACRO2, del Grupo TTD, evaluó en 480 pacientes no tratados previamente la estrategia del mantenimiento con bevacizumab tras 6 ciclos de XELOX y bevacizumab. Los pacientes fueron aleatorizados a XELOX + bevacizumab x 6 ciclos seguido de mantenimiento con bevacizumab vs continuar con todo el tratamiento de XELOX + bevacizumab. Con una mediana de seguimiento de 29 meses, la SLP fue 10.4 meses en el grupo de XELOX + bevacizumab vs 9.7 meses en el grupo de solo bevacizumab como mantenimiento, mientras que la SG fue 23.2 meses y 20 meses, p=0.65, respectivamente. La tasa de respuestas fue similar (47% vs 49%). Posteriormente se realizó un análisis retrospectivo adicional del valor pronóstico de KRAS en la tasa de respuestas, SLP y SG en los 394 (82.1%) pacientes de los que se disponía de muestra. De ellos, 219 (56%) tenían tumores KRAS WT. La SLP fue 10.9 meses para los pacientes con tumores KRAS WT y 9.4 meses para los pacientes con tumores KRAS mutado (p=0.0038; HR 1.40; IC95% 1.12-1.77). La diferencia en la SG también fue significativa: 26.7 meses vs 18.0 meses para los tumores KRAS WT y mutado, respectivamente (p=0.0002; HR 1.55; IC95% 1.23-1.96). También la tasa de respuestas fue superior en el grupo de KRAS WT (57.5% vs 43.4%; p=0.0054). El análisis multivariante demostró que KRAS era una variable independiente para SLP y SG. La conclusión de este estudio sugiere que KRAS tiene un valor pronóstico en pacientes con cáncer colorrectal avanzado tratados con XELOX + bevacizumab3.
En el estudio PEAK4, un fase II randomizado, se observó que una SLP de 13.1 meses con panitumumab + FOLFOX6 y 9.5 meses con bevacizumab + FOLFOX6 (HR 0.63, p=0.02) y que la mediana de la SG no se había alcanzado para el grupo de pacientes tratados con panitumumab y era de 29.0 meses para los tratados con bevacizumab (HR 0.55; p=0.06).
No se han reportado estudios fase III que hayan demostrado el beneficio de añadir otros fármacos antiangiogénicos, como aflibercept o regorafenib, asociados a quimioterapia basada en oxaliplatino en primera línea.
3. Segunda Línea
3.1. Continuar con terapia antiangiogénica
En segunda línea, tras progresión a una primera línea con fluoropirimidinas, oxaliplatino y bevacizumab, dos estudios fase III, VELOUR y TML, han explorado la estrategia de continuar con terapia antiangiogénica versus no continuar con antiangiogénicos con independencia del estado de KRAS. Un tercer estudio fase II randomizado, el estudio SPIRITT, ha evaluado la combinación de panitumumab + FOLFIRI y de bevacizumab + FOLFIRI en pacientes con tumores KRAS NATIVO.
El estudio fase III VELOUR5 investigó la asociación de aflibercept, una proteína de fusión, a FOLFIRI vs placebo + FOLFIRI en 1.226 pacientes que habían recibido tratamiento previo con oxaliplatino y fluoropirimidinas, de los 373 también habían recibido bevacizumab. El objetivo principal era SG. Los resultados indican que añadir aflibercept a FOLFIRI aumentaba de manera estadísticamente significativa la SG frente a FOLFIRI + placebo (HR 0.817; p=0.0032) con SG mediana de 13.5 vs 12.06 meses. También se incrementó significativamente la SLP (6.9 vs 4.7 meses, HR 0.758; p=0.0001) y la tasa de respuestas (19.8% y 11.1%, p=0.0001). Los efectos en la SLP y SG exhibieron una tendencia consistente en los subgrupos de análisis preespecificados, incluyendo los pacientes pretratados con bevacizumab. En la publicación del trabajo en el Journal Clinical of Oncology no se hace referencia al estado de KRAS.
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En el estudio TML investigó el mantenimiento del bevacizumab a la progresión de la primera línea, cambiando la quimioterapia. La SG, objetivo principal, fue superior en la rama que mantenía el bevacizumab (11.2 vs 9.8 meses, HR 0.81; p=0.006) y también fue mejor la SLP (5.7 vs 4.1 meses, HR 0.68; p<0.0001)6. No se presentaron datos por estado de KRAS.
3.2. Continuar con antiangiogénico vs anticuerpo monoclonal anti-EGFR
En ASCO 2013 se han presentado los resultados del estudio SPIRITT7, que es un estudio fase II randomizado que evaluó panitumumab + FOLFIRI y bevacizumab + FOLFIRI en pacientes con KRAS nativo que habían sido tratados en primera línea con quimioterapia basada en oxaliplatino y bevacizumab. Los pacientes fueron randomizados 1:1 a recibir panitumumab 6 mg/kg + FOLFIRI cada 2 semanas o bevacizumab (5 o 10 mg/kg) + FOLFIRI cada 2 semanas. El objetivo principal fue la SLP y los secundarios la SG, la tasa de respuestas y la seguridad. No se realizó ninguna hipótesis formal. Se incluyeron 182 pacientes. La mediana de la SLP fue 7.7 vs 9.2 meses (HR 1.01; IC 95% 0.68-1.50), la SG fue 18.0 vs 21.4 (HR 1.06; IC95% 0.75-1.49) y la tasa de respuestas fue 28% vs 16% para la rama de panitumumab y de bevacizumab, respectivamente.
4. Guías ESMO Y NCCNEn las ESMO Guidelines 20128 y en las Guías NCCN de cáncer colorrectal 20139 se contemplan diversas alternativas entre las que se incluye la de continuar la segunda línea con FOLFIRI y un antiangiogénico, reservando los anticuerpos antiEGFR para sucesivas líneas.
5. ConclusionesTras progresión a primera línea con quimioterapia basada en oxaliplatino y bevacizumab, continuar con un antiangiogénico ha demostrado un beneficio en pacientes no seleccionados por estado de KRAS. En un estudio fase II, realizado en pacientes con KRAS nativo, tratados en primera línea con fluoropirimidinas, oxaliplatino y bevacizumab, los resultados fueron similares para FOLFIRI + bevacizumab y FOLFIRI + panitumumab. Por lo tanto, continuar con la terapia antiangiogénica en segunda línea es una buena alternativa como se contempla en las guías internacionales.
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La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) presentan enfermedad irresecable de inicio y por lo tanto nunca van a llegar a poder tener una cirugía con finalidad curativa, sólo un10-20% de estos se van a poder rescatar. El objetivo en estos casos es conseguir un aumento en supervivencia global, control de síntomas, aumentar el tiempo a la progresión y mejorar su calidad de vida. En estos pacientes va a ser básico la correcta elección de la estrategia de tratamiento ya que sabemos que los pacientes que mas beneficio tienen son los que reciben un mayor número de fármacos: 10-15 meses de supervivencia si reciben dos, 15-20 si reciben mas de tres y entre 20-25 meses si reciben más de tres.
La elección del tratamiento de segunda línea y sucesivas en pacientes con CCRm está condicionado por:• Tratamiento de primera línea• Estatus K-RAS• Estado funcional y comorbilidades del paciente
La cuestión es: ¿Cuál es la mejor opción de tratamiento para pacientes con CCRm y K-ras nativo en segunda línea tras haber fracasado a una primera línea de quimioterapia basada en oxaliplatino mas antiangiogénicos?.
Actualmente existe evidencia para el uso de dos agentes antiEGFR en primera línea en combinación con quimioterapia: cetuximab y panitumumab. Tras progresión el beneficio de anti-EGFR en segundas y terceras líneas ha quedado bastante patente en diversos estudios que vamos a comentar a continuación.
En segunda línea con Cetuximab disponemos del estudio EPIC que demuestra beneficio en tasa de respuestas y PFS para la combinación de Cetuximab e Irinotecán frente a Irinotecán solo. La tasas de respuestas para la población general fue del 16.4% y la mediana se supervivencia libre de progresión y supervivencia global de 4.0 (HR: 0.69 p=0.0001) y 10.7 respectivamente, es necesario tener en cuenta que en este estudio no se analizo el estatus de k-ras y que en la primera línea no se administró tratamiento antiangiogénico(1).Con panitumumab disponemos de un estudio fase III donde se incluyeron 1186 pacientes con CCRm previamente tratados con quimioterapia basada en Oxaliplatino y/o fluoropirimidinas. Se randomizaron a
Sesión De Controversia 4: Digestivo Segunda Línea en Cáncer Colorrectal Metastásico Kras No Mutado, Tras Progresión a Una Primera Línea que Contenga Oxaliplatino y Antiangiogénicos
A FAVOR DE CONTINUAR CON UN ANTIEGFRDra. Ruth Vera García Hospital de Navarra Pamplona
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recibir quimioterapia con esquema FOLFIRI asociada o no a Panitumumab. Un 18% de los pacientes k-ras nativo habían sido tratados con Bevacizumab en primera línea. Los resultados publicados en el análisis final, en la población de pacientes k-ras nativo, demuestran un beneficio significativo en tasa de respuestas y en PFS siendo 5.9 meses con la combinación con panitumumab vs 3.9 meses con FOLFIRI (HR: 0.73, p = 0.004) si bien no resulta significativa la supervivencia global (HR: 0.85). Cuando se analiza la población de pacientes que previamente habían recibido tratamiento con Bevacizumab se sigue observando beneficio numérico a favor de Panitumumab en PFS si bien no resulta significativo probablemente por la escasez de la muestra(2).
Este año se ha presentado en ASCOGI los resultados del studio SPIRITT. Se trata de un estudio multicentrico, aleatorizado, fase II que evalua la eficacia y seguridad de panitumumab + FOLFIRI y bevacizumab + FOLFIRI en pacientes con CCRm k-ras nativo tratados previamente con una primera línea de quimioterapia basada en oxaliplatino + bevacizumab. El objetivo primario fue la SLP, y secundarios la supervivencia global, la tasa de respuesta y la seguridad. Los resultados de SLP fueron 7,7 vs 9,2 (HR: 1,01) y SG 18,0 vs 21,4 (HR: 1,06) respectivamente. No hay diferencias estadisticamente significativas aunque si una tendencia a favor del tratamiento con anti-EGFR en segunda línea en este grupo de pacientes(3).
Por lo tanto, podemos decir que, la adición de fármacos anti EGFR a quimioterapia aumenta la efectividad con respecto a la quimioterapia sola en el tratamiento de segunda línea de CCRm k-ras nativo, también si estos han recibido tratamiento antiangiogénico en primera línea, aunque la muestra de este tipo de pacientes es escasa. Los datos del studio SPIRITT nos muestran una tendencia al beneficio del tratamiento de quimioterapia junto con agentes anti EGFR frente a quimioterapia más bevacizumab tras fracaso a oxaliplatino más bevacizumab.
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Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer in women in Europe and the United States, with an estimated 608,380 new cases of invasive disease in 20071,2. Despite a recent decrease in breast cancer incidence rates in Europe and the United States3, it remains the second leading cause of cancer deaths among women. The majority of these patients died due to the tumor metastatic spread. Our current understanding of the biology of breast cancer is a major barrier to identify novel therapies and improve existing therapies for the treatment and prevention of this disease. The predisposition of primary tumors to selectively invade different organs has been long recognized4. Recent work has functionally identified and clinically validated sets of genes whose overexpression in ER-negative breast cancer and prostate cells confers a selective advantage for the colonization of bones5,6 or lungs7. Moreover, tumor cells under certain conditions cannot grow or survive in the absence of a supportive microenvironment. Indeed, the microenvironment may even drive tumor and metastasis development by selecting for highly invasive and resistant cancer cell phenotypes and systemically fostering the mobilization of marrow-derived progenitor cells. The ability to subsequently colonize distant organs depends on the organ-colonizing faculties of disseminated tumor cells as well as on certain requirements that may be present in the otherwise restrictive microenvironment of target organs. Thus, the different steps of metastasis do not necessarily represent the acquisition of individual specialized mutations but rather represent the random accumulation of traits that provide the necessary advantage for adaptation to a different organ microenvironment.
We provide molecular evidence showing that the BMP inhibitor, NOG, provides metastatic breast cancer cells with the ability to colonize the bone. Pivotal to the bone colonization functions is the contribution of NOG to metastatic autonomous and non-autonomous cell functions. Using genetic approaches, we show that when NOG is expressed in human breast cancer cells facilitates bone colonization by fostering osteoclast differentiation, bone degradation and also contributes to metastatic lesions re-initiation. These findings reveal how aggressive cancer cell autonomous and non-autonomous functions can be mechanistically coupled to greater bone metastatic potential.
Sesión Investigación Traslacional 2 Mecanismos Responsables del Proceso de Metastatización
CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN GÉNICA QUE CONDICIONAN EL FENOTIPO METASTÁSICO Dr. Roger Gomis Instituto de Investigación Biomédica Barcelona
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Durante la fase microvascular asintomática del proceso de metástasis del cáncer, algunas células tumorales circulantes (CTCs) se implantan en lugares específicos de órganos relacionados anatómica y/o funcionalmente con el tumor primario. Sin embargo, las células tumorales diseminadas (CTDs) solo podrán sobrevivir y crecer cuando en éstos encuentren condiciones microambientales favorables. Por tanto, además de las propiedades prometastásicas expresadas por las células tumorales en el tumor primario y en su tránsito intravascular o su nueva localización, el microambiente del lugar de implantación metastásica, y los factores regionales o sistémicos que lo regulan, también serán determinantes en la aparición de metástasis.
Se utiliza el término “nicho metastásico” para designar las condiciones y componentes microambientales necesarios para la implantación de las CTCs y su crecimiento como CTDs en lugares órgano-específicos. El nicho metastásico se forma durante la propia interacción de las CTDs con otras células y moléculas del órgano afectado. Estudios experimentales sugieren que su inhibición endógena o exógena podría contribuir a prevenir el desarrollo de metástasis, mientras que su estimulación podría re-activar CTDs en estado quiescente tras la extirpación del tumor primario. Sin embargo, los nichos también pueden ser premetastásicos. En este caso aparecen en un órgano dado antes de la llegada de CTCs, inducidos por factores solubles procedentes del tumor primario u otros procesos fisiopatológicos previos del paciente (infecciones e inflamaciones crónicas, procesos regenerativos asociados a cirugía, algunos fármacos, etc). La existencia de nichos premetastásicos puede conducir a un estado de diátesis prometastásica en algunos órganos del paciente con cáncer, y su detección podría tener implicaciones en el pronóstico clínico.
El concepto de “nicho metastásico” contribuye a entender la fisiopatología de la enfermedad metastásica. Sin embargo, su conocimiento es principalmente experimental, siendo necesaria su investigación en pacientes con cáncer. De un lado, identificando la existencia de nichos premetastásicos en órganos susceptibles, a través de marcadores tisulares y moleculares solubles asociados a su actividad funcional. Del otro lado, detectando factores circulantes que inducen la formación de nichos metastásicos, o estimulan su actividad. La detección clínica de tales biomarcadores podría tener interés pronóstico y ofrecer oportunidades para prevenir las metástasis en pacientes de alto riesgo.
El hígado es uno de los órganos donde más tipos de tumores malignos producen metástasis, tanto en pacientes adultos como pediátricos. La microcirculación hepática ofrece a las CTCs varios tipos de nichos
Sesión Investigación Traslacional 2 Mecanismos Responsables del Proceso de Metastatización
EL NICHO METASTÁSICO: UN ESLABÓN EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA METÁSTASIS HEPÁTICA DE INTERÉS EN EL PRONÓSTICO Y LA TERAPÉUTICA CLÍNICA DEL PACIENTE CON CÁNCER AVANZADODr. Fernando Vidal-Vanaclocha Instituto de Medicina Molecular Aplicada (IMMA), Facultad de Medicina, Universidad San Pablo CEU y HM-Hospitales. Madrid
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metastásicos, cuyas características microambientales específicas determinan los distintos mecanismos de estromagénesis y angiogénesis, y el patrón de crecimiento de las metástasis hepáticas tanto experimentales como en pacientes. El endotelio sinusoidal hepático y las células de Kupffer inician la formación del nicho metastásico tras su activación por CTCs, e integran en éste las células estrelladas hepáticas y hepatocitos, una vez transdiferenciados en miofibroblastos. El endotelio sinusoidal hepático también se puede activar mediante factores microbianos, inflamatorios y hormonales antes de la llegada de CTCs, lo que a su vez incrementa el desarrollo de metástasis en modelos experimentales; y los bloqueantes específicos de dichos factores previenen la activación de nichos premetastásicos. Más aún, las metástasis hepáticas de pacientes con cáncer colorrectal poseen perfiles de expresión génica distintos del tumor primario, y numerosos genes asociados al crecimiento hepático del cáncer colorrectal tienen una actividad transcripcional regulable por factores solubles secretados por hepatocitos y células sinusoidales hepáticas, especialmente cuando han sido preactivados por sobrenadantes de líneas celulares de cáncer colorrectal humano en cultivo.
Hepatocitos y células sinusoidales hepáticas son componentes órgano-específicos de los nichos metastásicos del hígado, cuya activación por factores endógenos solubles, tumorales y no tumorales podría tener un efecto regulador sobre la metástasis hepática, que debemos identificar y tratar en pacientes con cáncer avanzado y riesgo de diseminación metastásica.
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IntroducciónLos exosomas fueron descritos por primera vez en 1983 por Johnstone y colaboradores mientras cultivaban reticulocitos. Los exosomas son vesículas membranosas de 40-100 nm de diámetro liberadas a partir de diferentes tipos celulares, ya sea bajo condiciones normales o patológicas, y también de fluidos corporales como sangre u orina. El contenido de los exosomas es de ARNm y microRNAs, en sus formas inactivas, y de proteínas. Por último, poseen efectos pleiotrópicos que afectan a la fisiología de la célula vecina, así como que, pueden llevar material genético que afecta a la fisiología de la propia célula que los contiene.
Generación de ExosomasEn primer lugar, lo que ocurre es una internalización por el proceso normal de endocitosis de una proteína con su receptor, con la subsiguiente formación del endosoma temprano. Las proteínas contenidas en estos endosomas tempranos pueden ser recicladas de nuevo a la membrana plasmática o bien, ser secuestradas por las vesículas intraluminales de los cuerpos multivesiculares, también llamados endosomas tardíos.Los cuerpos vesiculares a partir de aquí pueden, o bien pasar por un proceso degradativo que es dependiente de ubiquitinación y en el que están implicados los complejos multiproteícos llamados ESCRT (complejos de salida endosomal requeridos para el transporte) o bien, pueden pasar a un proceso exocítico que aunque es independiente de ubiquitinación no está claro del todo como se lleva a cabo.
Aislamiento y Purificación de ExosomasEn muchos aspectos, el procedimiento para aislar exosomas va a depender de la fuente que los origine y de si la muestra concreta va a ser necesitada, posteriormente, para ensayos clínicos.
De todas formas, un aspecto importante a tener en cuenta, es que los exosomas van acompañados de otras vesículas membranosas, tipo vesículas exocitadas (SMVs) y cuerpos apoptóticos (ABs).
Sesión Investigación Traslacional 2 Mecanismos Responsables del Proceso de Metastatización
CÉLULAS CIRCULANTES Y EXOSOMAS CIRCULANTES Dr. Félix Bonilla Velasco Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda Madrid
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A pesar de esto, los exosomas (organelas extracelulares) son relativamente “fáciles” de purificar. Los métodos para su riguroso aislamiento y caracterización son, en gran parte, empíricos.De manera rutinaria, los protocolos de aislamiento que se utilizan implican una combinación de: Centrifugación diferencial, Filtración, Gradiente de densidad, Unión a microesferas.
Una vez aislados los exosomas, se van a caracterizar por: Microscopía electrónica, Western Blot, Citometría de flujo, Cromatografía líquida-Espectrometría de Masas.
Proteómica de ExosomasEl contenido de proteínas que presentan los exosomas ha sido extensamente analizado a partir de distintos tipos celulares y de fluidos corporales por diversas técnicas (Espectrometría de Masas, WB, Citometría de flujo y Microscopía electrónica).
El contenido molecular, incluyendo las proteínas, de los exosomas es dependiente del tejido/tipo celular del cual deriven. Los exosomas contienen una huella proteíca, que refleja su origen celular, así como también su función fisiológica.
Diversos análisis proteómicos han realizado perfiles de exosomas procedentes de distintos orígenes, observando que estos contienen un grupo de proteínas conservado e idéntico en todos ellos, independientemente del tipo celular.
En el año 2005, se describió por primera vez exosomas en la sangre de individuos sanos. Este estudio y otros posteriores sugerían que los exosomas circulantes en un individuo jugaban un papel importante en la comunicación célula-célula u órgano-órgano.
Al observar que en el plasma de pacientes con cáncer los niveles de exosomas se incrementaban con respecto al individuo sano, concluyeron que los exosomas presentan una función muy importante en el diagnóstico del cáncer.
Los exosomas se han encontrado en otros fluidos biológicos: orina, líquido pleural, lavado broncoalveolar, semen, saliva, líquido amniótico, líquido sinovial, leche materna.
Exosoma: Potencial DiagnósticoLa función de los exosomas depende de la célula de origen y están involucrados tanto en procesos fisiológicos como patológicos al encontrarse en diferentes fluidos corporales (sangre-suero, orina, lavado broncoalveolar…).
Se ha planteado su uso como herramienta en el diagnóstico clínico debido a que estudios recientes han demostrado en su contenido formas inactivas de mRNAs y microRNAs que pueden ser transferidos a otra célula y ser funcionales en el nuevo ambiente.
Los pacientes con cáncer muestran niveles elevados en sangre de éste tipo de orgánulo ya que se cree que las células tumorales liberan exosomas de forma descontrolada (ej. elevada correlación entre los perfiles de expresión de miRNA de exosomas de pacientes con cáncer de ovario y sus equivalentes tumorales).Se han iniciado numerosos estudios de los perfiles de expresión de los microRNAs de exosomas circulantes
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en sangre, y por tanto, podrían llegar a utilizarse como biomarcadores para el diagnóstico de la enfermedad, constituyendo un método no invasivo.Análisis comparativos de datos proteómicos indican que los exosomas de distinto origen albergan un número conservado de moléculas proteicas.
Los exosomas son multifuncionales: • Mecanismo no clásico de secreción de proteínas• Regulación de la respuesta inmune• Presentación de antígenos• Transferencia RNA y proteínas• Transferencia de carga infecciosa (virus y priones)• Señalización-interacción célula-célula
ConclusionesEs necesaria la creación de catálogos de información proteómica y transcriptómica de los exosomas derivados de distintos fluídos corporales, en condiciones normales y patológicas, ampliar el conocimiento acerca de la comunicación genética entre las células.La capacidad de los exosomas de liberar ácidos nucléicos a células distales los convierte en candidatos idóneos para la terapia génica.
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18q loss of heterozygosity (LOH) was long postulated as a prognostic biomarker but its prognostic value has never been independently validated in data from prospective clinical trials 1, 2. The prognostic value of MSI, initially also suggested by a metanalaysis of retrospective and heterogenous studies 3, has been validated in various analysis associated to 1,4-6 large prospective and independent phase III trials. Results from the PETACC–3 validates this effect in stage II but not in stage III (HR of 0.28 (0.1 – 0.72), P-value = 0.0089)1 and in the ancillary analysis in the QUASAR, MSI (evaluated as mismatch deficient tumors) was the strongest prognostic risk factor for recurrence (RR of 0.53; 95% CI, 0.40 to 0.70: P<.001)4. As a consequence, MSI is the only prognostic molecular biomarker that has been sufficiently validated in independent and prospective studies, in multivariate analysis including other relevant clinicopathological risk factors. However its potential role as a negative predictive marker of benefit from adjuvant chemotherapy remains elusive and recent data has suggested the idea of a differential effect of MSI relation with mutational status of another strong prognostic candidate (BRAF), 6,7, or side of tumor location 8,9.
Genetics changes detected in CRC lead to global changes in the transcriptome that have been extensively confirmed by high-throughput techniques. Therefore data has been used to improve diagnosis and to discover new prognostic and predictive biomarkers. Several studies have examined the prognostic value of expression profiles rendering promising results but two commercial platforms are far advanced. Oncotype Dx™ colon cancer assay is already commercially available in US. It was initially developed as a rt-PCR platform with an exploratory analysis of 761 chosen genes in formalin fixed paraffin embedded samples fom NSABP C-01/02 and C-04/06 studies 10. Two sets of 7 and 6 genes were selected for independent validation as prognostic and predictive signatures respectively. Paraffin blocks from the QUASAR clinical trial were analyzed and correlated with outcome. The prognostic signature was validated with a statistically significant risk classification in three categories. The high, intermediate and low risk groups had 22%, 18% and 12% of relapses at 3 years (p = 0.046), respectively. The predictive signature could not be validated, but the difference in relapse rates between the nigh and low risk categories has been confirmed in two large randomized trials 11,12. ColoPrint™ was developed as a prognostic assay on a 44K Agilent cDNA
Sesión de Formación +Mir 3: Colon En el Momento Actual: ¿Existe Suficiente Evidencia para Recomendar Un Tratamiento Complementario en el Cáncer de Colon Estadio II Siguiendo Un Criterio Molecular?
A FAVOR DEL SI: SELECCIÓN SIGUIENDO CRITERIOS MOLECULARESDr. Ramón Salazar Soler Instituto Catalán de Oncología (ICO-IDIBELL) L´Hospitalet. Barcelona
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microarray platform using fresh tumour samples and an initial agnostic approach, where the most robust 18 gene signature classifies patients as low versus high risk of relapse, independently of clinicopathological factors in multivariate analysis 13. Recently, a validation in an independent series has been published where ColoPrint™ was the strongest predictor for relapse free survival in multivariate analysis (HR of 2.69, p = 0.003), especially in the stage II subgroup (HR of 3.29, p = 0.18) 14. Other independent series have reproduced similar results 15,16 and a Prospective Study for the Assessment of Recurrence Risk in Stage II Colon Cancer Patients Using ColoPrint™ (PARSC study) is ongoing. In conclusion, the molecular feature that has shown to be the most robust prognostic marker is MSI status, and it is now part of a minimum requirement for a complete informed decision. The addition of genetic signatures like Oncotype Dx™ or ColoPrint™ can improve the prognostic information and help treatment decisions.
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La participación del sistema inmune en la eliminación o bloqueo de la progresión neoplásica es un área de investigación intensa.
La teoría de la inmunovigilancia propone que las células y tejidos están constantemente monitorizados por el sistema inmune y que esta vigilancia es la responsable de la eliminación de la gran mayoría de las células de los tumores en formación. Por lo tanto, las neoplasias que llegan a establecerse poseen la capacidad de evitar el reconocimiento del sistema inmune y evadir o limitar el efecto citotóxico antitumoral de éste.
Estudios en modelos murinos deficientes en diferentes elementos del sistema inmunitario innato o adaptativo han demostrado que estos ratones son más susceptibles al desarrollo de tumores de manera espontánea o inducidos por carcinógenos. La observación de que pacientes con cáncer pueden desarrollar respuestas inmunes anti-tumorales (por ej. Detección de anticuerpos y linfocitos T activados en sangre periférica de pacientes con melanoma metastático); o que la presencia de linfocitos T en el lecho tumoral de pacientes con cáncer de colon, ovario y melanoma es un factor pronóstico de supervivencia apoyan también el concepto de la inmunovigilancia en individuos y su papel en la supresión del desarrollo tumoral.
Sin embargo, a pesar de que un tumor puede inducir una respuesta inmune antitumoral, al menos transitoria, todavía el proceso de tumorigénesis puede seguir adelante, por lo tanto, la inmunovigilancia representa solo una dimensión de la compleja relación entre el sistema inmune y cáncer. Paradójicamente, el sistema inmunitario también puede contribuir al desarrollo de tumores con una inmunogenicidad reducida, capaces de escapar al reconocimiento y destrucción inmune, lo que representaría un estado de tolerancia del organismo frente al desarrollo tumoral. Estas observaciones han llevado a la generación de la hipótesis de la inmunoedición del cáncer, que se refiere a la habilidad del sistema inmunitario de controlar y modelar el desarrollo de un tumor.
Las células neoplásicas pueden evadir la destrucción inmune inhibiendo a los componentes del sistema inmune que se han activado para eliminarlas. Por ejemplo, las células tumorales pueden secretar CCL2 y TGFβ u otros factores inmunosupresores que inhiben la acción de los linfocitos T citotóxicos y células NK; o reclutar otras células inflamatorias que pueden suprimir la acción de los linfocitos T citotóxicos como las células T reguladoras, células supresoras derivadas de mielocitos, células dendríticas, macrófagos asociados a tumor programados por citoquinas tipo Th2, neutrófilos y mastocitos que capacitan al tumor con mecanismos para escapar a la acción antitumoral de las células T. Colectivamente, estas observaciones avalan la regulación que ejerce el sistema inmune sobre el proceso de tumorigénesis, y que se ha confirmado en los últimos años con el éxito de la inmunoterapia como una estrategia terapéutica antitumoral.
Sesión Investigación Traslacional 3 El Papel del Microambiente en Cáncer
EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD NEOPLÁSICA Dra. Ana Arance Fernández Hospital Clínic i Provincial Barcelona
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La implicación del estroma en el crecimiento de los tumores epiteliales es un hecho que ha recibido una notable confirmación experimental durante los últimos años. El estroma está formado por el conjunto de células de morfología no epitelial que rodea al tumor, básicamente células del sistema inmune, endoteliales y fibroblastos. Diversos estudios han determinado que estas células cooperan con las células epiteliales para favorecer su crecimiento y diseminación. El objetivo de nuestro estudio es determinar la influencia de los fibroblastos presentes en el estroma, denominados “cancer–associated fibroblasts, CAFs” en la adquisición de características invasivas por las células tumorales. Teniendo en cuenta los marcadores que expresan, los CAFs no corresponden a los fibroblastos residentes en los tejidos sino que se asemejan más a fibroblastos “activos”, tratados con citoquinas como el TGF-β. Estos CAFs o fibroblastos activos también comparten la expresión de la mayoría, sino la totalidad, de sus marcadores con otra entidad celular denominada célula madre mesenquimal (MSC), capaz de diferenciar
Sesión Investigación Traslacional 3 El Papel del Microambiente en Cáncer
PAPEL DE LOS FIBROBLASTOS ESTROMALES EN LA REMODELACIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
Dr. Antonio García de Herreros Madueño Programa de Recerca en Càncer, Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) Barcelona
Lorena Alba Programa de Recerca en Càncer, Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) Barcelona
Jelena Stanislavjevic Programa de Recerca en Càncer, Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) Barcelona
Raquel Batlle Programa de Recerca en Càncer, Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) Barcelona
Ignacio Casal Laboratorio de Proteómica Funcional, Centro de Investigaciones Biológicas Madrid
Félix Bonilla Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Puerta de Hierro Madrid
Josep Baulida Programa de Recerca en Càncer, Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) Barcelona
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en ciertas condiciones hacia adipocitos u osteoblastos, entre otros tipos celulares. El tratamiento de las MSCs con TGF-β mantiene estas células en su estado activo, previniendo la diferenciación. Se ha propuesto que esta citoquina se secreta por las células epiteliales para activar a los CAFs o MSCs estableciéndose así una comunicación bilateral entre ambos tipos celulares. Nuestros resultados ha identificado al factor transcripcional Snail1 como un elemento fundamental en la respuesta de las MSCs a TGF-β. Snail1 es rápidamente activado por esta citoquina y es necesario para que se expresen marcadores característicos de MSCs o CAFs; además la ausencia de Snail1 previene la acción inhibitoria de TGF-β sobre la diferenciación de las MSCs.
Nuestros estudios indican que la expresión de Snail1 es requerida para el efecto coadyuvante de los fibroblastos sobre la invasión tumoral. El co-cultivo de MSC con células tumorales, por ejemplo la línea celular HT-29M6, incrementa notablemente la capacidad invasiva de éstas utilizando matrices de Matrigel; en ausencia de Snail1 este efecto desaparece. En la presentación se analizarán las bases moleculares de este efecto cooperativo de los fibroblastos, parcialmente dependiente de la síntesis de factores solubles. Además, se ha comprobado que los fibroblastos activos secretan mayores niveles de los componentes de la matriz extracelular y la ordenan, facilitando una migración direccional de las células tumorales. Estos efectos también son dependientes de la expresión de Snail1 y serán también descritos en la presentación.
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Angiogenesis is a crucial step during neoplastic progression by providing vascular support to the growing mass but also allowing for tumour cell dissemination and metastatization. Therefore, many drugs have been developed to block angiogenesis, thus impairing tumour growth, progression and dissemination. Unfortunately, several clinical trials report a failure in long-lasting effects of anti-angiogenic agents with modest modifications of patients’ long-term survival as consequence of tumour adaptation to the therapy. Indeed, several mechanisms of tumour adaptation and reaction to anti-angiogenic therapy have been described to limit their long-lasting effects in blocking vascularisation, tumor growth and dissemination. Furthermore, contrary to the expectations, several pre-clinical studies report a promotion more than an inhibition of the tumour invasive/metastatic behaviour after anti-angiogenic treatments, which still need to be validated in the clinic. In this talk, the intricate relationship between anti-angiogenics and metastasis will be discussed, including recent advances in understanding the mechanisms of tumour adaptation to these therapies, and the possibilities they offer for the development of enduring treatments that will effectively target both Angiogenesis and Metastasis.
Sesión Investigación Traslacional 3 El Papel del Microambiente en Cáncer
LA VASCULATURA TUMORALDr. Oriol Casanovas Casanovas Instituto Catalán de Oncología – (ICO-IBIDELL) L’Hospitalet, Barcelona
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In cancer, biomarkers can be used for diagnosis, staging, prognosis and treatment selection. A biomarker has prognostic value when it informs of the natural course and outcome of the disease, identifying patients with differing risks for a specific outcome. A predictive marker predicts the benefit derived from a specific therapy. Pharmacodynamic markers are those whose changes after treatment are associated with target modulation by a specific agent. A pharmacodynamic marker becomes a surrogate of drug activity if its modulation correlates with the clinical outcome, and it is intended to substitute the clinical endpoint.
The potential value of different biomarkers should be ideally tested and validated in controlled, phase III clinical trials- and correlated with relevant clinical endpoints. Biomarkers should be repeatable, reproducible and, ideally, measurable through minimally invasive procedures. Ideally, biomarkers should be measurable in an easily obtainable sample. Analytical tests for marker measurement should be reliable, reproducible, specific and widely available. Frequently, a biomarker is the result of a bioassay, lab technique for processing biological material from humans, expressed quantitatively or categorically . Most proteins are subject to modulation by intricate molecular interactions and multi-marker phenotypes, various combinations of clinico-pathological and tumour markers may be more helpful in identifying subgroups of patients with different disease pattern. Candidate markers studied in cancer include tumour characteristics -cell apoptosis and proliferation, expression of cell membrane receptors and intracellular proteins-; tumour vascular characteristics -density, permeability and angiogenesis of microvessels-; genetic factors; and blood-borne factors.
Newly formed blood vessels consist of a tube of endothelial cells (ECs) in a single layer, which will eventually form the deepest layer of the blood vessel in contact with the blood. Further layers add on as the blood vessels mature depending on their function. Cells in the vessel wall sense changes in blood flow and pressure, and dynamically interact with each other and the extra-cellular matrix (ECM) via signalling molecules. Different cell signalling pathways in ECs coordinate angiogenesis through a wide range of proangiogenic factors and inhibitors. A balance between pro and antiangiogenic signals is required for maintaining the physiological function. In response to angiogenic signals, proangiogenic factors are released from cells and activate the
Simposio Científico Especial SEOM 4. Cáncer Digestivo
ANGIOGÉNESIS Y MECANISMOS DE ACTIVACIÓN Y RESISTENCIA EN CÁNCER COLORRECTALDr. Jesús García-Foncillas López Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz Madrid
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formation of blood vessels through downstream effects, such as proliferation and migration of vascular ECs, survival of immature ECs and induction of vascular permeability in capillaries.
Activators Function
VEGF family members+ Stimulate angio/vasculogenesis, permeability, leukocyte adhesion
VEGFR, NRP-1 Integrate angiogenic and survival signals
Ang1 and Tie2+ Stabilize vessels, inhibit permeability
PDGF-BB and receptors Recruit smooth muscle cells
TGF-b1*, endoglin, TGF-b receptors Stimulate extracellular matrix production
FGF, HGF, MCP-1 Stimulate angio/arteriogenesis
Integrins avb3, avb5, a5b1 Receptors for matrix macromolecules and proteinases
Plasminogen activators, MMPs Remodel matrix, release and activate growth factors
VE-cadherin; PECAM (CD31) Endothelial junctional molecules
Ephrins Regulate arterial/venous specification
PAI-1 Stabilize nascent vessels
NOS; COX-2 Stimulate angiogenesis and vasodilation
AC133 Regulate angioblast differentiation
Chemokines* Pleiotropic role in angiogenesis
Id1/Id3 Determine endothelial plasticity
IL-8 Enhance endothelial cell proliferation
G-CSF Promotes angiogenesis
Inhibitors Function
VEGFR-1; soluble VEGFR-1; soluble NRP-1 Sink for VEGF, VEGF-B, PlGF
Ang2* Antagonist of Ang1
Endostatin (collagen XVIII fragment) Inhibit endothelial survival and migration
Vasostatin (calreticulin fragment) Inhibit endothelial growth
Platelet factor-4 Inhibits binding of bFGF and VEGF
IFN-α, -β, -γ; IP-10, IL-4, IL-12, IL-18 Inhibit endothelial migration; down regulate bFGF
Prolactin (Mr, 16K) Inhibits bFGF/VEGF
TIMPs; MMP inhibitors; PEX Suppress pathological angiogenesis
Meth-1; Meth-2 Inhibitors containing MMP, TSP and disintegrin domains
TSP-1,-2 Inhibit endothelial migration, growth, adhesion and survival
Angiostatin and related plasminogen kringles Suppress tumour angiogenesis
Prothrombin kringle-2; antithrombin III fragment Suppress endothelial growth Stimulate angiogenesis and vasodilation
VEGI Modulate cell growth
Fragment of SPARC Inhibit endothelial binding and activity of VEGF
Osteopontin fragment Interfere with integrin signalling
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Supporting evidence for the evaluation of tumour angiogenesis in cancer patients has increased since the first reports showing the prognostic value for tumour neo-vascularization in breast carcinoma. Results to date seem to support the theory that different types of tumours –and different types of patients– will respond to different antiangiogenic drugs and doses 1,2. The validation of biomarkers of angiogenesis with predictive value to specific clinical outcomes would facilitate the clinical development of antiangiogenic therapies. Promising candidates have been identified, however important challenges limit their translation into practice.
Difficulties arise in identifying biomarkers of angiogenesis, first, with the current clinical trials design and methodology, for which a high cost and specific expertise in a wide range of areas are necessary. In addition, establishing adequate response criteria to a treatment is especially problematic when using agents that target the tumour stroma. The conventional criteria for response evaluation might not optimally assess the effects of antiangiogenic drugs and certainly, the success in identifying a predictive biomarker for a drug will require elucidation of its mechanism of action.
The heterogeneous and dynamic nature of cancer results in another confront. Not only might the biology of the primary tumour be different from its metastases, but it might also change with tumour progression and treatment. Finally, standardizing the various biomarkers assays represents another challenge. Different approaches are being used to measure vascular imaging parameters or circulating markers, which makes difficult to compare different trials’ results. This is further confounded by the inability of the imaging techniques to distinguish anti-vascular effects from antitumour effects of antiangiogenic agents.
Different types of biomarkers, imaging techniques and measurements of circulating levels of angiogenic factors, might need to be combined, yielding a composite biomarker, in order to make robust predictions, with the advantage of non-invasiveness and the potential to monitor response to treatment. A number of potential biomarkers have emerged from recently completed phase I-III studies, providing the current bulk of biomarker data. Systemic measurements (changes in systemic blood pressure), genotypic analyses (VEGF or IL-8 polymorphisms), circulating angiogenic markers, tissue markers (tumour microvessel density, MVD) and imaging parameters (Ktrans, volume transfer constants of Gadolinium, Gd, between blood plasma and the extravascular extracellular space measured by magnetic resonance imaging, MRI).
Tumour tissue methods to measure angiogenesis are MVD, immuno-staining and RT-PCR for angiogenic cytokines. However, these are highly invasive and subject to heterogeneity within the tumour and sample preparation. The need to assess dynamic biomarkers with the inability to performing repeated biopsies is being addressed by using novel imaging techniques, which can also provide spatial information. Notably, one of the most widely used pharmacodynamic biomarkers is the most prevalent side effect of antiangiogenics, hypertension, associated with a better outcome in patients with metastatic breast cancer.
In addition, since the majority of angiogenic factors are soluble and diffusible peptides secreted by tumours, the circulating level of angiogenic factors could in theory reflect the overall angiogenic activity of the tumour. This approach has potential advantages compared with the evaluation in tumour tissue: a more precise (quantitative immunoassay), non-invasive (no need of biopsy material), and less expensive and time-consuming measurement of circulating angiogenic factor levels. The fact of the non-invasiveness for such screening techniques would be crucial in order to develop standard of care and routine test for patients.
Nevertheless, this approach has also cons as the difficulty in accurately determining the role of tumour-secreted circulating factors, due to the fact that both host and tumour cells are producing pro and antiangiogenic factors. However, to date, most of the tested biomarkers have failed to discriminate risk profiles and patients outcomes. On the other hand, the explanation involves also another standpoint, as tumours are truly a two
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compartment system in which tumour cells and endothelial cells co-exist mutually promoting growth and survival, the angiogenic status will be resulting of the coordination between both of them.
Furthermore, there is evidence for the implication of VEGF SNPs in the risk of cancer and other diseases with a putative angiogenic basis. The evaluation of the VEGF genotype definitely emerged as a predictive biomarker candidate from the phase III study of bevacizumab with chemotherapy in patients with metastatic breast cancer ECOG2100. In that study, the VEGF-2578AA genotype was associated with a superior overall survival and should be tested in future trials of bevacizumab and other anti-VEGF agents.
The VEGF/VEGFR pathway is the most extensively explored biomarkers source, yet the question is whether or not it would be specific to any anti-VEGF drug and combination regimen, and any tumour type and stage. Actually, baseline plasma VEGF levels have been correlated with time to progression in patients with metastatic breast cancer, but not in mCRC. The unpredictability for outcomes of response, toxicity and resistance poses additional barriers to the discovery of biomarkers. The benefit derived from antiangiogenic agents has been shown to be transitory in many cases. The basement membrane may be responsible for the potential vessel re-growth when VEGF inhibition is not maintained as part of an adaptive-evasive response of tumours to antiangiogenic therapies.
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En el comienzo de este milenio, un antiangiogénico, el bevacizumab, permitió un importante avance en el tratamiento de los pacientes con CCRm. En el Fase III publicado por Hurwitz y cobs1 bevacizumab demostró un importante aumento en la supervivencia en los pacientes con CCRm en primera línea cuando se añadía a una primera línea con irinotecán (IFL). Posteriormente también se demostró en un estudio fase III2 en primera línea de CCRm que el añadir bevacizumab a una quimioterapia basada en oxaliplatino (XELOX o FOLFOX) mejoraba la SLP y también teníamos resultados positivos en segunda línea añadiendo bevacizumab a FOLFOX3. Recientemente se han incorporado tres nuevos abordajes en el tratamiento del CCRm: el mantenimiento del bevacizumab tras progresión a una primera línea con bevacizumab, la incorporación del aflibercept en la segunda línea y la del regorafenib en pacientes refractarios. Mantenimiento del bevacizumab en segunda línea tras progresión a una primera línea que ya incuía bevacizumab: Recientemente se ha publicado el estudio que ha explorado esta estrategia, el TML4. En este estudio fase III, 820 pacientes con CCRm que habían progresado a una primera línea con bevacizumab y quimioterapia (basada en oxaliplatino o en irinotecán; 48% y 52% de los pacientes incluidos, respectivamente), fueron randomizados a en la segunda línea mantener el bevacizumab asociado a la quimioterapia (en la que se cambiaba a lo no recibido en primera línea) o administrar la quimioterapia sola. El objetivo principal era la supervivencia y se vio un aumento significativo en el brazo en el que se mantenía el bevacizumab (Sv mediana 11,2 m vs 9,8 m; HR:0,81, p: 0,006), aumentando también la SLP (SLP mediana 5,7 m vs 4,1 m; HR:0,68, p< 0,0001).
Incorporación del aflibercept en la segunda línea
Aflibercept (también conocido com VEGF-Trap) es una proteína de fusión recombinante entre la Fc de la IgG1 humana y una región que contiene porciones extracelulares de VEGFR 1 y 2, que se unen con
Simposio Científico Especial SEOM 4. Cáncer Digestivo
NUEVOS ABORDAJES DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL CON FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOSDr. Fernando Rivera Herrero Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Santander
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gran afinidad a todas las isoformas de VEGFA, a VEGFB, y a PlGF, bloqueando la actividad de estos ligandos. Estudios preclínicos y estudios Fase I y II sugerían una actividad interesante en CCRm y el estudio que ha demostrado su utilidad ha sido el Fase III VELOUR. Este estudio que se publicó en el 2012 5, randomizó 1226 pacientes con CCRm que habían progresado a una primera línea con oxaliplatino a ser tratados en segunda línea con FOLFIRI-aflibercept vs FOLFIRI-placebo. El 30 % de los pacientes incluidos en ambos brazos habían recibido bevacizumab en la primera línea. El objetivo principal era la supervivencia y se vio un aumento significativo en el brazo con aflibercept (Sv mediana 13,5 m vs 12 m; HR:0,81, p: 0,03), aumentando también la SLP (SLP mediana 6,9 m vs 4,6 m; HR:0,76, p< 0,0001) y la tasa de respuestas (19,8 % vs 11,1%, p 0,0001). En el análisis preplanificado por subgrupos el aumento en supervivencia y SLP al añadir afibercept se dio de forma similar (test de interacción negativo) en pacientes con bevacizumab previo (Sv, HR: 0,86; SLP, HR: 0,66) y en pacientes sin bevacizumab previo (Sv, HR: 0,79; SLP, HR: 0,79). Basado en estos datos, la FDA aprobó en el 2012 y la EMA en el 2013, el aflibercept en combinación con FOLFIRI para el tratamiento del CCRm en pacientes que hubieran progresado a una primera línea con oxaliplatino.
Incorporación del regorafenib en pacientes refractarios
Regorafenib es un inhibidor tirosin-kinasa oral, que inhibe múltiples dianas que intervienen en la proliferación tumoral (KIT, RET, BRAF – incluido BRAF V600E , RAF-1), en el estroma tumoral (PDGFR-β,FGFR) y en la angiogénesis tumoral (VEGFR1-3, TIE2). En el estudio fase III CORRECT 6 se randomizaron 760 pacientes (2:1) con CCRm refractario a toda la quimioterapia (fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán) y biológicos disponibles (bevacizumab y si K-RAS no mutado también monoclonales anti-EGFR) a recibir regorafenib (160 mg/d, 3 semanas sí, 1 semana no) vs placebo. El objetivo principal era la supervivencia y se vio un aumento significativo en el brazo de regorafenib (Sv mediana 6,4 m vs 5 m; HR:0,77, p: 0,005), aumentando también la SLP (SLP mediana 1,9 m vs 1,7 m; HR:0,49, p< 0,0001). Con estos datos, la FDA en el 2012 aprobó el regorafenib para el tratamiento de pacientes con CCRm que han recibido tratamiento previo (incluyendo quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, tratamiento anti-VEGF, y en los casos de KRAS wild-type un anti-EGFR), estando pendiente la aprobación por parte de la EMA.
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El tratamiento inmunológico del melanoma avanzado ha experimentado grandes avances en los últimos cinco años, lo cual obliga a replantear su papel dentro de las opciones terapéuticas de dicha enfermedad. La era actual de medicina personalizada se basa en la administración de fármacos de manera selectiva, de acuerdo con marcadores que predicen la respuesta, pero esta estrategia no es fácil de llevar a cabo en el caso de medicamentos que actúan a través del sistema inmune del paciente.
Dentro de los nuevos fármacos con mecanismo inmune, el ipilimumab es el único que se encuentra aprobado, por el momento. La Unión Europea lo admite en segunda línea y, por tanto, este es el ámbito al que queda restringido en nuestro país. El ipilimumab requiere cierto tiempo para ejercer su acción y, de hecho, no se debe reevaluar el tumor hasta que se hayan completado las cuatro dosis de inducción: por este motivo, su uso se recomienda en pacientes con buen estado general. No se conocen factores que predigan la respuesta al ipilimumab, si bien se están investigando varios, como la cifra de eosinófilos o las poblaciones de linfocitos T, es decir, factores dependientes del paciente. La respuesta no depende de la expresión de BRAF ni parece haber otras características intrínsecas del tumor que lo hagan más susceptible a la acción del fármaco. Los pacientes con metástasis cerebrales obtienen el mismo beneficio que el resto de los pacientes, siempre que su situación basal sea buena.
La siguiente generación de tratamientos inmunológicos son los anticuerpos anti-PD1 (como el nivolumab y el lambrolizumab), que ahora están siendo evaluados en ensayos de fase III. Los ensayos de fase I sugieren que el inicio de la acción es algo más rápido que en el caso del ipilimumab. Si a ello unimos el hecho de que su toxicidad es menor, parece probable que podrán aplicarse a una población más amplia de pacientes. Se registran más respuestas cuando el tumor expresa PD-L1, pero también puede haber beneficio en ausencia de este ligando, de manera que tampoco se conocen marcadores de respuesta para estos anticuerpos.
La estrategia más reciente de tratamiento es la combinación de anticuerpos: los resultados preliminares de un ensayo que combinaba ipilimumab y nivolumab indican una elevada actividad que comienza de forma precoz. Sin embargo, son necesarios más estudios para conocer el alcance de este beneficio.
Simposio Educacional 5: Melanoma
TRATAMIENTO INMUNOLÓGICO ¿CUÁL ES EL PACIENTE ÓPTIMO?Dr. Enrique Espinosa Arranz Hospital Universitario la Paz Madrid
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El cáncer esta siendo reconocido como un problema de orden universal que necesita de una prioridad que no ha recibido aún por la comunidad internacional. El aumento y el envejecimiento de la población, hábitos de vida y el hecho que estamos progresivamente disminuyendo la mortalidad por otras enfermedades (infecciosas y cardiovasculares) hacen con que la expectativa de incidencia y la mortalidad por cáncer alcance proporciones alarmantes.
Aunque en la mayor parte de los países desarrollados la mortalidad relacionada a los tumores sólidos mas frecuentes esté en franca disminución, lamentablemente esto no está sucediendo en países en vías de desarrollo. Las discrepancias actuales ya son muy importantes y las perspectivas para las dos próximas décadas asustadoras. Un total de 27 millones de nuevos casos y 17 millones de muertes son estimadas en todo el mundo para 2030. Mientras que 20 años atrás las proporciones eran semejantes, se espera que 2/3 de los casos en las próximas décadas se concentren en países en desarrollo. La proporción de incidencia/mortalidad llega a ser aproximadamente 30% cuando comparamos a los países mas ricos con los de menores recursos.
La mortalidad por cáncer en América Latina (AL) está aumentando y esto se perfila como un desafío que exige un planteamiento estratégico inmediato si pretendemos controlar esta epidemia. La dificultades son encontradas en múltiples aspectos, todos en mayor o menor grado relacionados con falta de un plan estratégico con prioridades definidas, falta de recursos y una urgente necesidad de programas de educación dirigidos a toda la población aunque particularmente a aquellos marginalizados y con mas carencias. Aunque podemos y debemos analizar la situación con un foco particular en cada región, es crítico reconocer que estamos frente a un desafío universal que solamente podrá ser adecuadamente enfrentado con participación global.
Siendo este diagnóstico muy complejo, múltiples son las posibles estrategias que podemos considerar para enfrentar el problema. A parte de curar los tumores curables, prevenir aquellos que podemos prevenir
Sesión Presidencial
REDES DE COOPERACIÓN DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN HISPANOAMÉRICA DESDE EL PUNTO DE VISTA DE THE LATIN AMERICAN COORPORATIVE ONCOLOGY GROUP (LACOG) Dr. Carlos H. Barrios PUCRS School of Medicine. Porto Alegre Brazil
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y de paliar las situaciones que necesitan de cuidados terminales e para mi critico que seamos sensibles e identifiquemos las discrepancias existentes y que las enfrentemos decididamente.Varias son las estrategias que podemos implementar, todas ellas comprometen la participación de múltiplas especialidades. Propiciar un diálogo activo y permanente entre todos aquellos que participan del proceso, del diagnóstico a las posibles soluciones, es el primer paso.
Frente a esta situación, coloco la actividad de Investigación clínica como una avenida aún inadecuadamente explorada en AL. Aunque centros de excelencia pueden ser identificados y son reconocidos en varios países de la región aún no hemos conseguido una producción científica cooperativa que sirva como respuesta por lo menso parcial al problema propuesto. Trabajamos individualmente para afuera, pero aún no conseguimos mirara para dentro y trabajar entre nosotros como deberíamos. Aunque hay estructuras cooperativas incipientes en algunos países (GECO, GAICO, GBECAM, entre otras) aún no conseguimos una integración transnacional en la región donde las perspectivas de crecimiento de la investigación clínica en cáncer son enormes. En la actualidad conducimos solamente un 6% de los estudios que se están en curso en el mundo.
Con este desafío surge LACOG (Latin American Cooperative Oncology Group) con el propósito de crear una infraestructura básica sostenible que permita a los investigadores ya establecidos conducir estudios que sean importantes para nuestra población y conteste nuestras preguntas. Calificación de recursos humanos existe y pacientes existen en números asombrosos. La tarea es estimular a todos los comprometidos con la realidad actual y a los que reconocen las perspectivas a que trabajen en conjunto de forma organizada y con objetivos comunes.
Las soluciones que ya se encontraron en otros lugares pueden ayudar pero no son necesariamente aplicables a nuestra realidad. Lo que ya funciono afuera (EU, US, etc.) no será necesariamente al solución ideal para una institución o país LA. Necesitamos la participación de especialistas en cada rincón para adaptar la experiencia de otros a la realidad específica. Problemas de recursos, desafíos culturales, celos entre profesionales deberán todos ser enfrentados de forma creativa.
La actividad de investigación clínica en oncologia presenta dos particularidades que debemos destacar. En primer lugar, como pocas otras áreas, en la investigación, todos los que participan tienen algún beneficio. El paciente, el investigador y su equipo, la institución y el país en general, todos de una forma u otra son beneficiados por participar en estudios clínicos. En segundo lugar, la participación en un protocolo clínico garantiza el mejor estándar de cuidado que democráticamente es universalizado, en NY, Madrid o en Porto Alegre.
Detalles de la infraestructura de LACOG así como estrategias de colaboración con otros grupos internacionales serán presentadas.
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Recent advances in the molecular biology research of gastrointestinal cancer have led to successful development and approval of targeted therapies such as cetuximab, panitumumab, bevacizumab, aflibercept and regorafenib in advanced colorectal cancer (CRC). These achievements have encouraged the development of innovative targeted therapies that are currently being tested in clinical trials. The increase in median survival of patients with metastatic CRC observed in the last decade is to some extent related to these new drugs. In addition to the inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR) in KRAS wild-type tumours and vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) in unselected populations, there is plethora of different druggable targets being explored in CRC: membrane receptors such as insulin-like growth factor receptor (IGFR), hepatocyte growth factor receptor (c-Met), HER-2, and HER-3 among others; but also intracellular RAS/ RAF/ mitogen activated protein kinase (MAPK), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/ AKT/ mammalian target of rapamycin (mTOR) and Src kinase signalling pathways inhibitors. The Wnt/β catenin pathway, almost universally disregulated in CRC, is being very actively evaluated in the search of druggable targets. Two fundamental achievements will impact in the way we develop new targeted therapies in CRC. First, the recently available large scale databases on the genomic landscape in patients with CRC, like the TCGA consortium1, have provided paramount information on the genes that are frequently disregulated in CRC and has provided some fundamental data to differentiate, at least, two different patient populations with CRC: hypermutated and non-hypermutated tumours. The second approach has been built on the possibility of differentiating subtypes of CRC by gene profiling also in large datasets of patients with this disease. In this regard several different publications have recently shown that CRC cannot be considered a unique disease. Different subtypes can be identified by high though-put gene profiling, these subtypes bearing different molecular behaviour and prognosis2-5. Both approaches are at the very beginning steps but have provided some seminal knowledge to establish different molecular subtypes in CRC. In this regard, we have clearly differentiated the BRAF V600E mutant CRC population that, although it accounts only for 5-8% of patients with CRC, has clear dependence/addiction on this mutated gene/protein. Preclinical studies coming from at least two different groups have shown the dependence of these tumours on BRAF but also on some tyrosine kinase receptors that result activated as a compensatory mechanism of secondary resistance6,7. At this time point several trials are evaluating the combination of BRAF or MEK inhibitors with EGFR inhibitors. Following the example of the BRAF mutated tumours’ population, these
Sesión Presidencial
CARACTERIZACIÓN DE LOS SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER COLORRECTAL Y SUS IMPLICACIONES TERAPÉUTICASDr. Josep Mª Tabernero Hospital General Universitario Vall d´Hebron Barcelona
RESÚMENESPONENCIAS
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diagnostic platforms will provide information on some other populations that may be more dependant on selected gene disregulations. Another important concept that has been established is the plasticity CRC has in terms of clonal selection and clonal evolution. It has been shown by different groups that patients with tumours that have wild-type KRAS status, once they are treated with EGFR inhibitors –treatment “pressure”-, they start showing an increase in cells that bear KRAS mutations8,9. This tumour plasticity concept is fostering the development of new diagnostic approaches that may help us to provide real-time information on the proportion of different clones that compose the burden of the tumour, such as the “liquid biopsy”10. With the availability of new platforms that detect circulating tumour cells (CTCs) or circulating free DNA (cfDNA) we will have the opportunity to determine with non-invasive techniques the variation in the total tumour burden of the disease as well as the characterization of the most frequent clones that compose the tumour at a selected time-point. The clinical application of predictive biomarkers of response to molecular targeted agents has directed the definition of new paradigms in the development of new agents in oncology. There are important challenges that we will have to fix in the near future to translate these knowledge in molecular targets, tumour subtypes populations and scientifically driven combinations in therapeutic options for patients. First, we have to change the way we develop phase III studies in large and quite unselected populations. These new paradigms require appropriate design of clinical trials with these agents/combinations in rather small molecularly-selected populations that could provide robust information to permit the regulatory approval of these agents/combinations in such populations. Second, the diagnostic tools we use to characterize the molecular status of the tumour and to follow its evolution (tumour burden, response, different cell populations) have to be validated. This process will lead at the end to the establishment of “companion tests” that clearly identify and monitor the target population. The revolution in the knowledge of the biology and the characterization of different molecular subtypes of CRC as well as the availability of new targeted agents will translate in the next future in more therapeutic options in this disease11.
1. Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012.
2. Tabernero J et al. Proc ASCO GI 2013.
3. Roepman P et al. Int J Cancer 2013.
4. Melo F et al. Nature Med 2013.
5. Sadanandam A et al. Nature Med 2013.
6. Corcoran RB et al. Cancer Discov 2012. 7. Prahallad A et al. Nature 2012.
8. Misale S, et al. Nature 2012.
9. Diaz E, et al. Nature 2012.
10. Villar E & Tabernero J. Nature 2012
11. Villar E & Tabernero J. Cancer Discov 2013.
BIBLIOGRAFIA
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