optimización pk/pd de la terapéutica antipseudomónica olga delgado hospital universitario son...

OptimizaciOptimización PK/PD de la ón PK/PD de la terapéutica antipseudomónicaterapéutica antipseudomónica

Olga Delgado

Hospital Universitario Son Dureta

Martes 4 de marzo de 2008Martes 4 de marzo de 2008

II Curso de Utilización de Antimicrobianos en el Hospital

0

AUC:MIC

T>MIC

Cmáx:CMI

Concentration

Time (hours)

MIC

ABC = Área Bajo la CurvaCmáx = Concentración máxima plasmática

Parámetros PK/PDParámetros PK/PDModelos matemáticos que describen la relación entre la concentración del fármaco y el efecto farmacológico /tóxico.

PK/PDPK/PDHay evidencia que apoya el uso de la relación PK/PD para establecer la dosis e intervalo más eficaz

Tradicionalmente:

•CMI, CMB y las concentraciones en sangre

•Dosis: mantener niveles >CMI la mayor parte

•Intervalo de dosificación: vida media

•Efecto postantibiótico

90s: parámetros PK/PD no son iguales en todos los medicamentos para conseguir la curación y erradicación microbiológica.

ClClínicaínicaAplicación modelo Aplicación modelo

PK/PDPK/PDModelo PK/PDModelo PK/PD

InvestigaciInvestigaciónónCMICMI

CMBCMB

Concentraciones Concentraciones plasmáticasplasmáticas

Antimicrobianos para Antimicrobianos para Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

BetalactBetalactámicosámicos

• Penicilinas antipseudomónicas

• Cefalosporinas

•Ceftazidima

•Cefepima

• Imipenem,Meropenem

• Aztreonam

• Betalactámicos/inb betalact

•Piperacilina/tazobactam

•Ticarcilina/clavulanato

AminoglucAminoglucósidosósidos

•Gentamicina

•Tobramicina

•Amikacina

QuinolonasQuinolonas

•Ciprofloxacino

•Levofloxacino

BetalactámicosBetalactámicos

• El efecto bactericida no depende de la concentración

• El Efecto Post-Antibiótico es variable– Staphylococcus: si– Streptococcus spp y Gram negativos: no

• Tiempo >CMI mejor predictor eficacia

0T>MIC

Concentration

Time (hours)

Curvas bactericidas de Curvas bactericidas de P. aeruginosaP. aeruginosa

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Time (h)

Log1

0 CF

U/m

L

Control

1/4 MIC

1 MIC

4 MIC

16 MIC

64 MIC

Craig & Ebert; Scand J Infect Dis 1990; Suppl 74:63-70.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 1 2 3 4 5 6 7Time (h)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 1 2 3 4 5 6 7Time (h)

TicarcillinTicarcillin TobramycinTobramycin CiprofloxacinCiprofloxacin

PK/ PD betalactPK/ PD betalactámicos enámicos en P.aeruginosaP.aeruginosaAutor, año

FármacoValor PD Modelo

Vogelman, 1988

Ticarcilina%t>CMI 100% Infección muslo ratón

neutropénico

Craig, 1995

Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, and cefpiroma

Bacteriostático %t>CMI 35-40%

Bactericida %t>CMI 60-70%

Infección pulmonar y en muslo en ratón neutropénico

Manduru, 1997

CeftazidimeConcentración 6.6>CMI Análisis curvas in vitro

tiempo-muerte

Tam VH, 2002

CefepimeConcentración 4.3> CMI (83% tiempo) Pacientes

BetalactBetalactámicosámicos T>CMIT>CMI

CefalosporinasCefalosporinas 60-70%60-70%

PenicilinasPenicilinas 50%50%

CarbapenemasCarbapenemas 40%40%

Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl.1):S42-S50.

Change in log10 CFU/thigh over 24 h

-3

-2

2

-1

0

1

Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa

0 80T>MIC (% of 24-h period)604020 0 80604020

Walker et al. ICAAC 1994 [Abstr. A-91]

Farmacodinamia de carbapenemas: Farmacodinamia de carbapenemas:

Relación T>CMI y eficaciaRelación T>CMI y eficacia

Tiempo en horasTiempo en horas

22

11

44

88

1616

3232

6464

128128

256256

22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424

Co

nce

ntració

n

mg

/LC

on

cen

tración

m

g/L

1g q8h1g q8h

2g q8h2g q8h

OptimizaciOptimización ón PD betalactPD betalactámicos enámicos en P.aeruginosaP.aeruginosa•Dosis más altas

•Dosis más frecuentes

•Infusión continua

•Prolongar el tiempo de infusión

Maximum ‘Recommended’Total Daily DosesMaximum ‘Recommended’Total Daily Doses

Agent Max CI Dose* MIC reached§

*Sandford Guide 2007 §§PK from Drug Data Handbook 1998

Penicillin GPenicillin G

AmpicillinAmpicillin

OxacillinOxacillin

Piperacillin-tazobactamPiperacillin-tazobactam

CefazolinCefazolin

CefotaximeCefotaxime

CeftriaxoneCeftriaxone

CeftazidimeCeftazidime

CefepimeCefepime

ImipenemImipenem

MeropenemMeropenem

ErtapenemErtapenem

AztreonamAztreonam

18g18g

12g12g

12g12g

18g18g

6g6g

12g12g

4g4g

6g6g

4g4g

4g4g

12g12g

1g1g

8g8g

99

2828

11

6060

1111

2020

55

3535

2727

99

1616

11

2222

Turnidge J. ICAACS 2007. Are we underutilizing continuous infusion?

EstEstándar de interpretación de diámetro y puntos corte de CMI para ándar de interpretación de diámetro y puntos corte de CMI para Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa : dilución : dilución

Performance Standars for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twelfth Informational Supplement. January 2002. M100-S12. Vol 22, N1. Replaces M100-S11.

FármacoFármaco CMI (mcg/mL)CMI (mcg/mL)

SS II RR

Piperacilina-tazobactamPiperacilina-tazobactam ≤≤64/464/4 ≥≥128/4128/4

Ceftazidima, cefepimeCeftazidima, cefepime ≤≤88 1616 ≥≥3232

Imipenem, meropenemImipenem, meropenem ≤≤44 88 ≥≥1616

AztreonamAztreonam ≤≤88 1616 ≥≥3232

Gentamicina, tobramicinaGentamicina, tobramicina ≤≤44 88 ≥≥1616

AmikacinaAmikacina ≤≤1616 3232 ≥≥6464

CiprofloxacinoCiprofloxacino ≤≤11 22 ≥≥44

LevofloxacinoLevofloxacino ≤≤22 44 ≥≥88

EstEstándar de interpretación de diámetro y puntos corte de CMI para ándar de interpretación de diámetro y puntos corte de CMI para Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa : dilución : dilución

Performance Standars for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twelfth Informational Supplement. January 2002. M100-S12. Vol 22, N1. Replaces M100-S11.

FármacoFármaco CMI (mcg/mL)CMI (mcg/mL)

11 22 44 88 1616 3232 6464 128128

Piperacilina-tazobactamPiperacilina-tazobactam

Ceftazidima, cefepimeCeftazidima, cefepime

Imipenem, meropenemImipenem, meropenem

AztreonamAztreonam

Gentamicina, tobramicinaGentamicina, tobramicina

AmikacinaAmikacina

CiprofloxacinoCiprofloxacino

LevofloxacinoLevofloxacino

Alou L et al. JAC 2005; 55: 209-213.

Ceftazidima 2g/8h EV vs 6g/24h infusión continua en modelo experimental in vitro

frente a P.aeruginosa CMI 8, 16 y 32 mg/L

OptimizaciOptimización ón PD betalactPD betalactámicos enámicos en P.aeruginosaP.aeruginosa•Dosis más altas •Dosis más frecuentes•Infusión continua •Prolongar el tiempo de infusión

FarmacocinFarmacocinética ceftazidima en ética ceftazidima en Infusión Continua- No fibrosis quísticaInfusión Continua- No fibrosis quística

Referencia Medio Dosis n CssMedia SD

Mouton 1990 Healthy vols. 60mg/kg 8 21.3 2.3

Nicolau 1996 Healthy vols. 2g 12 12.8 3.0

“ “ 3g 12 18.2 4.5

Couldry 1998 Healthy vols. 3g 12 15.3 2.8

Daenen 1988 Invasive Pseud 6g 2 28.0 –

Benko 1996 ICU 3g 14 29.7 17.4 Angus 2000 Melioidosis 100mg/kg 10 75.5 –

Boselli 2004 ICU 4g 20 39.6 15.2

Pea 2005 AML 6g 20 38.5 10.8 Dailly 2006 Haem. malig. 4-6g 30 37.2 15.5

Mariat 2006 ICU 3g 7 33.5 2.4

Ceftazidime MIC distributions Ceftazidime MIC distributions Pseudomonas aeruginosa audioPseudomonas aeruginosa audio

0

5

10

15

20

25

300

,00

8

0,0

16

0,0

3

0,0

6

0,1

25

0,2

5

0,5 1 2 4 8

16

32

64

12

8

>=

25

6

MIC (mg/L)

% o

f Is

ola

tes

(n=

1903

1)

3g 6g

Ceftazidima infusiCeftazidima infusión contínua (IC)ón contínua (IC)Pauta Media DS Unión proteínas

3g/24h IC 30mg/L 15mg/L 10%

6g/24h IC 60mg/L 15mg/L 10%

Concentraciones de Ceftazidima CConcentraciones de Ceftazidima Clibrelibre

Monte Carlo SimulationMonte Carlo Simulation

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 4 8 16 32 64

MIC (mg/L)

% P

atie

nts

ach

ievi

ng

MIC

3g per day

6g per day

Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386]

Concentration (µg/mL)

00.1

1

10

100

4 862

MIC (4 µg/mL)

Time (hours)

0.5-h

3-h

Meropenem 500 mg administrado en infusión 0.5 h o 3hMeropenem 500 mg administrado en infusión 0.5 h o 3h

Inconvenientes infusiInconvenientes infusión continua betalactámicosón continua betalactámicos

•Necesidad acceso permanente y exclusivo

•Variabilidad farmacocinética

•Mantener niveles 4-8 veces CMI

•Toxicidad

SNC, Toxicidad hematológica

Específico: barro biliar ceftriaxona

•Estabilidad: carbapenemas, penicilina

•Productos degradación: ceftazidima




• Cefalosporinas

•Ceftazidima

•Cefepima


• Aztreonam





•Gentamicina

•Tobramicina

•Amikacina


•Ciprofloxacino

•Levofloxacino

(750mg)


Bactericidas amplio espectro

Inhibiendo síntesis proteínas unión ribosoma bacteriano

Toxicidad: ototoxicidad (2-25%) y nefrotoxicidad

PK/PD: nuevas formas de dosificación

menor toxicidad

Concentración dependiente: Cmáx:CIM

Efecto Post-Antibiótico

0

Concentration

Time (hours)

Cmáx>CMICmáx>CMI

Efecto Post-AntibiEfecto Post-Antibiótico ótico In VitroIn Vitro

StaphylococciStaphylococci StreptococciStreptococci Coliforms Pseudomonas Coliforms Pseudomonas

Penicillins ++ ± - -Cephalosporins ++ ± - -Carbapenems + + +Vancomycin ++Tetracyclines ++ ++ ++Chloramphenicol ++ ++Rifampicin +++ +++Macrolides +++ +++Trimethoprim + ±Aminoglycosides + ++ ++Quinolones + + +

Objetivo PD aminoglucObjetivo PD aminoglucósidos enósidos en P.aeruginosaP.aeruginosa

Antibiótico Valor PD Modelo

Blaser J. 1987

NetilmicinaCmáx:MIC>8 Infección muslo ratón neutropénico

Vogelman B. 1988

Tobramicina

ABC>30 Infección muslo ratón neutropénico

Moore RD. 1984

Gentamicina, tobramicina, amikacina

Moore RD, 1985

Cmáx6 mcg/ml genta y tobra

Cmáx24 mcg/ml amikacina

Pacientes, infecciones Gram -


Moore RD, 1987


Keating 1979, Williams 1986, …Kashuba 1998

Cmáx:MIC8

Cmáx 8,5 CMI

Cmedia 6,6 CMI

Pacientes, infecciones Gram -

4 EC randomizados, ciego

Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99

Respuesta clínica (%)

Cmáx :CMI

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 12

5565

70

8389 92

AminoglucAminoglucósidosósidos CmCmááx:MIC y respuesta clx:MIC y respuesta clínicaínica

Optimización del tratamiento con aminoglucósidos Optimización del tratamiento con aminoglucósidos en neumonía nosocomialen neumonía nosocomial

Probability of resolution (%)

First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolution

Probability of temperature resolution by Day 7

Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 7

00

20

40

60

80

100

5 10 25 3015 20First Cmax:MIC

Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629


Nicolau D et al. AAC 1995; 39: 650-655.

Toxicodinamia aminoglucósidosToxicodinamia aminoglucósidos

Acumulación del fármaco, no con la concentración (saturable).

Dosis más altas no son más tóxicas Beaubien AR et al, AAC 1991;35:1070-1074.

Las dosis únicas diarias pueden minimizar la ototoxicidadProctor L.Laryngoscope 1987;97;1443-1449. Rybac MJ et al AAC 1999;43:1549-1555(*).

Disminución nefrotoxidad Rougier F. AAC 2003;89:612-618.

Rybak MJ et al. AAC 1999; 43(7):1549-1555.

Nefrotoxicidad causada por Aminoglucósidos en relación al ABC según se administre el

fármaco cada 12 h (A) o cada 24 h (B)


•Dosificación por peso, no dosis comerciales

•Calcular la dosis en base al peso ajustado del paciente

•Administrar dosis intervalo extendido•Mejor parámetros PK/PD

•Menor toxicidad

•Aprovechar EPA

•Niveles de 8-12h después de la dosis (desde la primera dosis)

•Valorar intervalo en base a nomograma (no utilizar si ClCr <20)

Exclusión:

embarazo, anasarca, diálisis, endocarditis, ClCr>20, fibrosis quística,

infecciones micobacterias, niños, quemados >20%.

AminoglucAminoglucósidos intervalo extendido Nomograma Hartfordósidos intervalo extendido Nomograma Hartford

Nicolau PD. Aac 1995;39:650-655. Hartford Hospital Nomograma. (from Barnes-Jewish Hospital. Washington University Medical Center website)Nicolau PD. Aac 1995;39:650-655. Hartford Hospital Nomograma. (from Barnes-Jewish Hospital. Washington University Medical Center website)




• Cefalosporinas

•Ceftazidima

•Cefepima


• Aztreonam





•Gentamicina

•Tobramicina

•Amikacina


•Ciprofloxacino

•Levofloxacino


Bactericidas

Primeros fármacos usar PD en su desarrollo

Cmáx:CMI >10 bactericida y prevención subpoblaciones resistentes

ABC:CMI 100-125 Gram -

ABC:CMI 30-40 Gram +

0

Concentration

Time (hours)

ABC>CMIABC>CMI

Objetivo PD fluoroquinolonasObjetivo PD fluoroquinolonas en en P.aeruginosaP.aeruginosa

Fármaco Objetivo PD Modelo

Blaser. AAC 1987

EnoxacinoCmáx:MIC>8 IVPM (Modelo FK in vitro)

Madaras-Kelly. JAC 1996

Ciprofloxacino y ofloxacinoAUC:CMI>100 IVPM (Modelo FK in vitro)

Drusano. AAC 1993

LomefloxacinoCmáxCMI>10 Modelo rata neutropénica

Thomas. AAC 1998.

Ciprofloxacino

Jumbe. J Clin Invest 2003

AUC:CMI>100 Humano, retrospectivo

Levofloxacino y ciprofloxacino AUC:CMI>157 Ratón, modelo matemático

McGowan. J Antimicrob Chemother 1999

Levofloxacino y ciprofloxacino AUC:CMI≥125 Curvas mortalidad in vitro

Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073–1081

Patients cured (%)

0

20

40

60

80

100

0–62.5 62.5–125 125–250 250–500 >500AUC:MIC

ClinicalMicrobiological

Fluoroquinolonas en neumonFluoroquinolonas en neumonía nosocomialía nosocomial::relacirelación entre exposición y respuesta clínicaón entre exposición y respuesta clínica

PK/PD y selección de resistenciasPK/PD y selección de resistencias

Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527

AUC0–24h:MIC 100

AUC0–24h:MIC <100

Days from initiation of therapy0 5 10 15 20

0

20

40

60

80

100Probability of remaining susceptible (%)

Data from 107 acutely ill patients with nosocomial RTIs treated with 5 different antibiotic regimens (ciprofloxacin, cefmenoxime, ceftazidime, ciprofloxacin plus piperacillin, ceftazidime plus tobramycin)

Dosis altas fluoroquinolonasDosis altas fluoroquinolonas

• CiprofloxacinoCiprofloxacino

• LevofloxacinoLevofloxacino

Dosis ABC Cmáx

400 mg/12h EV 12.7 mcg/h/mL 4,56 mcg/mL

400 mg/8h EV 32,9 mcg/h/mL 4,07 mcg/mL

Dosis ABC Cmáx

500 mg/24h EV 54 mcg/h/mL 6,4 mcg/mL

750 mg/24h EV 108 mcg/h/mL 12,1 mcg/mL




• Cefalosporinas

•Ceftazidima

•Cefepima


• Aztreonam





•Gentamicina

•Tobramicina

•Amikacina


•Ciprofloxacino

•Levofloxacino

(750mg)

PolimixinasPolimixinas

•Colistin metanosulfonato

Colistin metanosulfonatoColistin metanosulfonato

•Su utilización ha resurgido por gérmenes resistentes

•Ejerce un efecto bactericida muy rápido

•Altas concentraciones EPA 2.3 h P aeruginosa (no Acinetobacter)

•Se ha estudiado modelo animal con la misma dosis y diferentes

formas de administración (no diferencias)

•ABC:CMI

Consideraciones finalesConsideraciones finales

• Dosificar en función peso del paciente

• Conocer PK/PD y aplicarlos en la clínica

• Monitorizar niveles plasmáticos

• Tratar de forma cuantitativa según CMI germen

Ejemplo 1Ejemplo 1

Ceftazidoma >256

Imipenem >32

Ciprofloxacino 2

Ejemplo 2Ejemplo 2

Piperazilina-tazobactam =64 (límite)

Ceftazidima =16 (límite)

Ciprofloxacino >2 (R)

Amikacina <8

optimización pk/pd de la terapéutica antipseudomónica olga delgado hospital universitario son...

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