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8/15/2019 oncogenes aula.ppt

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Genética do Câncer

Professora Ediane Caires


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Epidemiologia

• Principal causa de morte entre 45-60 anos

• Incidência no Brasil em 2003 (IN!"

• #26$2%0 mortes

• 402$#%0 casos no&os


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DOENÇA GENÉTICA

Padrão Familiar - 5%

'ncer


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'ncer

Fatores genéticosFatores epigenéticos

Fatores ambientais


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atores am)ientais

• *umo + 50 carcin,genos

• ! tire,ide acidenteradioati&o em .erno)/l

• ! c,lonreto gordurasaturada e carne &ermel.a

• rutas&egetais + agentes protetores

• ! mama estr,genos

e1,genos ou end,genos


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ausas do c'ncer

Desenvolvimento

MUTAÇÃO

Regulação

Proliferação


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udana da programao gentica celular

• !lterao do crescimento e proli*erao

• esdi*erenciao celular

• Insta)ilidade cromoss7mica

• lonagem celular

• utao-agentes cancer8genos


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10/48Erlane Ribeiro - FMJ


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Identi*icao de genes do c'ncer

• !n9lise de ligao de

*am8lias

• Perdas

cromoss7micas

associadas a genes

supressores detumores


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:ipos de genes ;ue causam c'ncer

Oncogenes

Supressores

de Tumores

Reparo

do DA


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Proto!Oncogenes"rescimento e

proliferação celular

Transformação

Maligna

Perda ou mutação

em gene de supressão

tumoral


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PROT#$A

"%TOP&ASM'T%"A

D# TRASDUÇÃO D# S%A%S

(ras) a*l) src+

R#"#PTOR

,ATOR D#

"R#S"%M#TO

PROT#$AS

U"AR#S

(m-c+

.##S D#,ATOR D#

"R#S"%M#TO


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ecanismo de ati&ao de proto-oncogenes

Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado

utao reguladora atores de crescimento !umento da e1presso

ou secreo

utao estrutural @eceptores de *ator decrescimentoA prote8nas de

transduo de sinal

!utonomia de e1presso

:ranslocaoA inseroretro&iralA

ampli*icao do gene


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enes de supresso tumoral


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Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico

@B# #3;#4 @etino)lastoma @etino)lastomaA carcinoma de )e1igaA mamaAes7*agoA pulmoA osteossarcoma

!P 5;2# Polipose adenomatosa *amiliar arcinoma de c,lonA retoA p'ncreas e est7mago

N# #C;## Neuro*i)romatose tipo I arcinoma de c,lon e astrocinoma

N2 22;#2 Neuro*i)romatose tipo II eningiomaA sc.Danoma

p53 #Cp#3 >$ i-raumeni arcinoma de )e1igaA mamaA c,lon e retoAes7*agoA *8gadoA pulmoA o&9rioA cre)roA

li*omas e leucemiasA osteossarcoma

FG 3p25 $ Fon-Gippel indau c'ncer renal

H:# ##p#3 :umor de Hilms :umor de Hilms

p#6 ou :># %p2# elanoma *amiliar elanomaA tumor cere)ralA leucemiaA carcinomade )e1igaA mamaA rinsA pulmoA o&9rioA

sarcomas

enes de supresso tumoral


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elanoma *amiliar

• mutaes de perda de *uno no gene supressor

de tumor p#6• mutaes de gan.o de *uno no al&o de p#6

• proto-oncogene cd?4

• perda do controle do ciclo celular (&ia @)"$


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enes do c'ncer de mama

B@!# #C;2# 'ncer de mama e o&9rio*amiliar

B@!2 #3;#2 'ncer de mama *amiliar

P:EN ou!#

#0;23 oena de oDden (c'ncerde mama e tire,ide"

!: ##;22 !ta1ia - telangiectasia


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enes de reparo do N!

• insta)ilidade gen7mica

• mutaes podem a*etar as &ias de regulao do

crescimento e di*erenciao celular

• suscepti)ilidade a ;ue)ras cromoss7micasinduJidas por raios =A luJ ultra&ioleta e certos

agentes ;u8micos$


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etilao e c'ncer

• enes supressores de tumores silenciados pela.ipermetilao da regio promotora

•


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• >ilêncio transcricional de genes supressores tumorais pela

.ipermetilao e desacetilao de .istonas na regio promotora

• Gipometilao gen7mica glo)al

• Perda de e&entos imprintados

• alta epigentica da regresso de parasitas imtragen7micos

• !parente de*eito gentico nos genes relacionados com a

cromatina

!lteraes epigenticas e c'ncer


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:riagem de pessoas com predisposio

gentica para o c'ncer

• importante para a pre&eno da doena

• de&em ser realiJados por la)orat,rio especialiJado

• o mdico ;ue solicita o e1ame de&e sa)er interpret9-lo• de&e ser realiJado ap,s in*ormao e con.ecimento pr&io do

paciente

• o teste de&e ser seguido de aconsel.amento

•o paciente no de&e tirar suas pr,prias concluses so)re oe1ame

• o resultado do e1ame de&e ser sigiloso$


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- Seleção natural “celular” e or!anisos ulticelulares Clone "ue #rolifera ais r$#ido tende a toar conta do or!aniso %ransforação é de #ra&o lon!o %ransforação não é #assada #ara a #role do or!aniso

- Seleção de ecanisos contra a #roliferação celular indiscriinada Re#rodução do or!aniso é #reser'ada (o ecaniso anti-tuor é #assado ) #role

*


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- Câncer de#endente da idade + a , utaçes. e édia %a/a de utação #or 'olta de 01-, #or !ene #or célula Por"ue não são raros então2

3l!uas utaçes auenta a #roliferação celular

3l!uas utaçes afeta a estabilidade do !enoa inteiro.

auentando a ta/a !eral de utaçes


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- Mutaçes carcin4!enas afeta5 Genes "ue controla nasciento celular 6ciclo celular7 Genes "ue controla orte celular 6a#o#tose7

- 8uas cate!orias de !enes5

09 :;C:GE;ES

- #roo'e #roliferação celular

nibe e'entos "ue direciona #ara câncer


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?@rus de tuores aniais A B classes

?@rus de 8;3- Causa lise celular - >#lanta sinais de ati'ação de transcrição ou re#licação- 8esencadeia #roliferação celular

Retro'@rus- ?@rus de R;3- =sa transcri#tase 'iral- ;oralente não ata a célula 6e/ceção5 >?7- B !enes5 gag . pol e env

Retro'@rus de %ransforação 3!uda- Part@culas retro'irais- %ransforadores eficientes- %e !ene adicional5 onco!ene

- Precisa de u '@rus noral Dunto


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Retro'@rus


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Retro'@rus de %ranforação 3!uda

/ /


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18 Genética do Câncer

09B9 :;C:GE;ES

%ransfecção in 'i'o confirou "ue células

cancerosas cont onco!enes ati'ados


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Proto-onco!enes são 'erses não utantes dos onco!enes

- 3ti'ação de#ende de !ano de função Huantitati'o

Hualitati'o

- Mutaçes doinantes. noralente e etero&i!ose

- Mutaçes5 e'entos so$ticos


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3ti'ação de #roto-onco!enes e a#lificação

6auento do nIero de c4#ias7

“8ouble inutes”

8iinutos 8u#los

“SR”

Re!ião de coloração oo!nea


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3ti'ação de #roto-onco!enes e a#lificação

6auento do nIero de c4#ias7

ibridação co#arati'a de !enoas 6CG7


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3ti'ação de onco!enes #or utaçes de #onto

- -R3S0 %ransdução de sinal de rece#tores aco#lados a #rote@na G Sinal li!ação G%P-R3S G%P te ati'idade G%Pase5 G%P-R3S G8P-R3S 6inati'o7

G%P-R3S G8P-R3S

Ca de colo. #ulão. aa e be/i!a5 Mutaçes de #onto

diinue a ati'idade G%Pase9


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3ti'ação de onco!enes #or translocaçes 6!enes "uiéricos7

t6KL


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Mutaçes recessi'as #ode causar câncer

- Genes Su#ressores de %uor 8escobertos5

09 Clona!e #osicional de !enes "ue causa cânceres failiares

raros


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3 i#4tese de Nnudson

RetinoblastomaRetinoblastoma

Célula somática de uma

pessoa normal

Células somáticas raras de

pessoas normais; todas as

células em pessoas com

retinoblastoma familial

Células fundadoras de tumor

Mutação Mutação

G éti d Câ


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3 Célula #ode999

09 Peranecer est$tica


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p53 e sua #rote@na. %PB

9 Funçes do p53 Fator de transcrição >#edir células

danificadas de

continuare o ciclo

celular Pa#el i#ortante na

a#o#tose

9 0,#0< Perda de etero&i!ose

cou e tuores

9 Mutaçes constitucionais S@nd9 de Qi-Fraueni

Cecar

inte!ridade

do 8;3

Pausa

#ara

re#aro

8ano2

>rre#ar$'el

2

G éti d Câ


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>nstabilidade nuclet@dica anifesta-se #or eio de

defeitos de re#licação e de re#aro do 8;3

- 8efeitos no re#aro de

nucleot@deos #or e/cisão

Re#aro #or e/cisão é

i#ortante #ara defeitos

causados #or =?. radiação

ioni&ante e a!entes "u@icos E/95 *erodera Pi!entoso

- 8efeitos no re#aro de erros de

re#licação

>nstabilidade de

icrossatélites E/95 câncer de colon não

#oli#oatoso autossico

doinante

G éti d Câ


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%eloerase. estabilidade croossica e iortalidade celular

- senescência em células humanas é causada por mudanças na estrutura

dos telômeros

-a maioria das células humanas não expressam telomerase

-quando os telômeros encurtam ocorre parada de proliferação celular

-células que não respondem a este bloqueio têm !anta"ens sobre as outras

-telômeros mais curtos e mutaç#es em p53

-ausência de telomerase e p$% "eração de carcinomas em camundon"os ao

contrário de sarcomas e leucemias


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:ratamento

?acina cancer de Itero

>uno'acina

Prote@na "ue

cresce no câncer

cura lesão deedula es#inal

Erlane Ribeiro - FMJ


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Erlane Ribeiro - FMJ


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ilemas ticos

• :odas os indi&8duos de&em ser testadosK

• Lual a percentagem de erro do testeK

• < teste positi&o signi*ica ;ue o indi&8duo desen&ol&er9 adoenaK Em ;ue idadeK

• Luais as repercusses psicol,gicas do testeK

• !s cirurgias mutilantes pro*il9ticas de&em ser realiJadasK

• Essas cirurgias reduJem a pro)a)ilidade de desen&ol&er a

doenaK• Lual a conse;Mência de um teste positi&o para os *amiliares doindi&8duo testadoK

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