Proteínas relacionadas con transducción de señales.

Mutación del proto-oncogen RAS.

La mutación del proto-oncogen RAS afecta a su producto, la proteína 21 (p21) que es la responsable de unir GTP (cuando está activa) y GDP (cuando

está inactiva) a la proteína RAS (que es una proteína G).

El gen RAS codifica para una proteína que es reguladora central de procesos de transducción de señales relacionadas con el crecimiento celular y la diferenciación.

Familia de genes RAS:

K-RASN-RASH-RAS

Fibrosarcomas, linfomas y de mesénquima

renal.

Piel, hígado y mama.

Hidrólisis deGTP-Pi

ActivoInactivo

Respuesta Efectora

Ciclo RAS

-

p21

p21

p21

p21

Proteínas relacionadas con transducción de señales.

Tirosina Quinasa y ABL.En Leucemia Mieloide crónica.

La translocación entre cromosomas 9 y 22 que involucra los genes c-Abl y Bcr forman un cromosoma híbrido llamado “Cromosoma Filadelfia” que

genera una proteína con capacidad quinasa aumentada, lo que permite la auto-fosforilación.

C-ABL

BCR

922

Cromosoma Filadelfia

Gen BCR/ABL

ABL, la proteína normal necesita de un ligando para dimerizarse y formar una cascada de reacciones que terminan en la síntesis de RNA.

BCR-ABL, la proteína anormal, no necesita de un ligando pues está siempre activada formando dímeros y generando cascadas que

desembocan en la síntesis de RNA.

Genera múltiples interacciones proteicas que intervienen en diferentes vías de transmisión de señales intracelulares, le confieren a las células

de la LMC (sin diferenciación terminal) ventajas de crecimiento e interfieren con la proliferación, la adherencia y la apoptosis.

Tirosina Quinasa y ABL.En Leucemia Mieloide crónica.

Proteínas relacionadas con transducción de señales.

Braf es un gen que está encargado del control del crecimiento celular y forma parte de un sistema de señales que instruyen a las células a

dividirse. Defectos provocados por radiación ultra violeta en el gen Braf generan melanomas malignos debido a cambios estructurales que

reemplazan una valina por ácido glutámico.

Proteínas relacionadas con transducción de señales.

Transducción de señales B-RAF.

Esta mutación implica una activación constitutiva de la vía MAPK (proteínas quinasas activadas por mitógenos) que permite que los

factores de crecimiento activen sus receptores tirosina quinasa y los receptores de proteínas G, lo cual activa permanentemente a Ras y

entonces se favorece el desarrollo de la neoplasia.

Y su relación con RAS.

Proteínas relacionadas con transducción de señales.

Transducción de señales B-catenina.Y su relación con WNT.

Beta-catenina es una molécula implicada en adhesión celular, que forma parte de los complejos caderina-catenina. Sin embargo, también participa en la señalización celular mediante la vía Wnt/β-catenina.

En ausencia del complejo Wnt, la β-catenina libre es fosforilada por

GSK-3β (enzima glicógeno-sintetasa quinasa-3b), y el

complejo APC. La proteína fosforilada es ubiquitinada y

degradada en el proteasoma.

La unión de Wnt inhibe el complejo APC/GSK-3β, y conduce a la acumulación de β-catenina en el

citoplasma, asi favorece su traslocación al núcleo donde

ejerce su función como coactivador transcripcional uniéndose a

proteínas de la familia TCF/LEF.

Las mutaciones de β-catenina afectan a los aminoácidos implicados en la fosforilación por GSK-3b produciendo cambios conformacionales de la

proteína que impiden la fosforilación de los aminoácidos diana.La familia de glicoproteínas WNT es un complejo que pueden regular

procesos de apoptosis y proliferación celular. Actúa por diferentes vías de transducción de señales, siendo una la via Wnt/β-catenina, que está alterada en

numerosos cánceres humanos.

Proteínas relacionadas con transducción de señales.

Transducción de señales B-catenina.Y su relación con WNT.

Transducción de señales B-catenina.Y su relación con WNT.

Proteínas reguladoras nucleares.

Myc es un factor de transcripción que actúa como mediador de numerosas señales mitogénicas y está involucrado en los procesos de proliferación celular. El

extremo amino-terminal contiene el dominio de activación de la transcripción, por lo tanto, es un activador de la transcripción y es necesario para la oncogénesis. El heterodímero interacciona con la secuencia de ADN

conocida como “Caja E”, GAGCTC, a través de la región básica de myc.

La estructura de c-myc, n-myc y l-myc:Una región es HÉLICE-HOJA-HÉLICE: presente en

muchas proteínas que regulan la trascripción.Otra región llamada Zipper de Leucina: propia de algunas

proteínas que se interrelacionan con el ADN.

Proteínas reguladoras nucleares.

C-Myc

C-h

814

C-hMyc Oncogen

La amplificación de myc es frecuente en cánceres de mama y pulmón. Su translocación cromosómica es característica de los Linfomas de Burkitt.

-Requiere de señales antiapoptóticas producidas por la proteína mitocondrial Bcl-2.-Disminuir efecto de MHC-I (Completo de Histocompatibilidad Mayor clase I) en

Neuroblastomas. -Opacar la expresión génica de la molécula de adhesión linfocitaria LFA-1 involucrada

en la adhesión entre linfocitos B y entre linfocitos B y T.Es importante señalar que la inmunidad tumoral depende en gran medida del MHC-I y

de LFA-1

Reguladores del ciclo celular.

CICLINAS D y E, y Ciclina dependiente de quinasa CDK4

Las ciclinas D y E son ciclinas presentes en la etapa G. Se sintetizan por acción de mitógenos, que inducen la

expresión de genes tempranos los cuales codifican para factores de transcripción que estimulan la expresión de genes tardíos que codifican para las ciclinas y CDK presentes en

G1.

La proteína RB unida a E2f forman un represor transcripcional. La fosforilación de RB por el complejo

ciclina/CDK en mediados de G1, libera el E2F para activar la transcripción de genes que codifican para la ciclina E/CDK2 y otras proteínas requeridas para la fase S.

Proteínas inhibidoras de los complejos Ciclinas/CDK para el control de la síntesis de RNA: INK4 (p16) y las CIP (p21, p27 y p53).

RBE2F

Síntesis de RNA

CDK4/2

Ciclina D/E

RB

E2F

Síntesis de RNA

PPP

Mutación o pérdida de función de INK4 y CIP, resulta en la pérdida de control sobre el ciclo celular y la incapacidad para detenerlo.Mutaciones que inactivan a RB permiten la proliferación celular

insensibilizando al control de señales antiproliferativas como las de TGF. Mutaciones que inactiven la capacidad de RB de unirse a E2F puede activar

constitutivamente la proliferación celular. Otras formas de inactivación de RB se pueden dar por infección vírica donde el

virus es capaz de unirse a RB y secuestrarlo.Formas oncogénicas de la ciclina D pueden fosforilar a RB de manera

constitutiva, manteniendo la proliferación.