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Nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas en los tumores de origen desconocido
Federico Longo Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Esquema
I. Introducción.
II. Diagnóstico clínico.
III. Tratamiento sistémico.
IV. Perfiles moleculares.
V. Conclusiones.
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Conceptos claves
• Definición:
1. Neoplasia maligna avanzada.
2. Estudio inicial no identifica el origen anatómico.
• Características:
– Heterogéneos.
– Infrecuentes.
– Huérfanos.
Pavlidis 2012 Lancet
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SEOM
• Grupo de Trabajo SEOM en Tumores de Origen Desconocido
• Guía Clínica SEOM de Tumores de Origen Desconocido
– …próximamente en Clinical and Traslational Oncology
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Grupo Español de Tumores Huérfanos e Infrecuentes (GETHI)
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Estudio diagnóstico inicial
• Historia clínica.
• Exploración física completa.
• Analítica básica.
• TC tórax-abdomen-pelvis.
• Sangre oculta en heces.
• Endoscopias según sospecha.
• Varón:
– PSA
– Exploración urológica
• Mujer:
– Mamografía / resonancia magnética de mama
– Exploración ginecológica
• Otras pruebas a criterio clínico según la sospecha
ESMO 2015 & NCCN 2017 guidelines
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Biopsia diagnóstica
• Adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado (60%).
• Adenocarcinoma pobremente diferenciado o indiferenciado (29%).
• Carcinoma indiferenciado (5%).
• Carcinoma escamoso o epidermoide (5%).
• Tumores neuroendocrinos (1%).
Pavlidis 2012 Lancet
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Estudio patológico por IHQ
Lin 2014 Arch Pathol Lab Med
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Grupos pronósticos
Pavlidis 2012 Lancet
85 %
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Estimación del pronóstico
Petrakis 2013 Cancer Treatment Reviews
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Ensayos clínicos randomizados
Ensayo Fase N Tratamientos mOS (meses)
1983 Shildt II 36 5FU vs FAC 3.4 vs 3.1
1987 Eagan II 55 MA vs MAP 5.5 vs 4.6
1987 Milliken II 95 MA vs BVP 4.1 vs 5.7
1998 Falkson II 84 M vs MEP 5.4 vs 9.4 *
2001 Dowell II 34 TF vs CE 8.2 vs 6.4
2003 Assersohn II 88 5FU vs MF 6.6 vs 4.7
2003 Culine II 78 CG vs CI 8 vs 6
2009 Huebner II 92 CT vs GV 11 vs 7
2010 Hainsworth III 198 CTE vs GI 7.4 vs 8.5
2012 Gross-Goupil II 52 CG vs C 11 vs 8
2015 Hainswoth II 89 CT +/- Belinostat 12.4 vs 9.1
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Hainsworth 2010 The Cancer Journal
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Metaanálisis
Lee 2013 BJC
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Segundas líneas
• Gemcitabina (2001 Hainsworth)
• Gemcitabina + Docetaxel (2003 Pouessel)
• Gemcitabina + Irinotecan (2005 Hainsworth)
• Bevacizumab + Erlotinib (2007 Hainsworth)
• Oxaliplatino + Capecitabina (2010 Hainsworth)
• Oxaliplatino + Capecitabina (2010 Moller)
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Test para diagnosticar el tejido de origen
Economopoulou 2015 Cancer Treatment Reviews
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CANCER TYPE ID
Hainsworth 2013 JCO
87 %
88 %
87 %
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CANCER TYPE ID
Hainsworth 2012 JCO
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Ensayo fase III – Cancer TYPE ID
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EPICUP
Moran 2016 Lancet Oncology
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EPICUP - Metilación del DNA
Rb, p16, BRCA1
- Inactivación genes de reparación del DNA: MLH1, MGMT
Ferrer
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EPICUP - Desarrollo y validación
Tumoral Types
Met
hyl
atio
n C
har
acte
rist
ics
Primary Tumors
Validation Cohort n=7,691
PEBC: 1,948 TCGA: 5,743
DNA Methylation Microarray
Algorithm Generation
CUPs Cohort n=216
Training Cohort n=2,790
PEBC: 692 TCGA: 2,098
Ferrer
38 subtypes
Especificidad 99·6% (95% CI 99·5–99·7). Sensibilidad 97·7% (96·1–99·2). Valor predictivo positivo 88·6% (95% CI 85·8–91·3). Valor predictivo negativo 99·9% (99·9–100).
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EPICUP
Moran 2016 Lancet Oncology
HR 3·14 (1·35–7·30) p= 0.008
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El problema de la muestra
Jung CK 2015 J Pathol Transl Med
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FoundationOne
Ross 2016 JAMA Oncology
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Biosequence
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Conclusiones
• Los tumores de origen desconocido son una entidad oncológica heterogénea.
• Son tumores infrecuentes, siendo necesarios registros poblacionales para conocer su verdadera incidencia.
• Son tumores huérfanos, aunque los regímenes con taxanos y platinos están ampliamente aceptados.
• El diagnóstico exige un abordaje multidisciplinar.
• Las plataformas de perfiles moleculares son herramientas útiles, cuyo papel ya se está evaluando en ensayos randomizados.
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Muchas gracias por su atención