Diureticos Notas:

Una congestión leve puede permitirse

Controle la función hepática

frecuentemente

Oxigeno

La hipoxemia (PaO2 < 60 mmHg) es una

indicación aceptada para la administración

de oxigenoterapia crónica domiciliaria.

El Test de caminata de los 6 min (6 Min WT)

es útil para determinar la necesidad de

oxigenoterapia suplementaria en este tipo

de pacientes.

Tratamiento Médico Drogas no específicas

Drogas que actuan en algunos de los

mecanismos fisiopatogenicos

Recomendaciones Generales

Pre-pro-ET pro-ET

Endotelina-1

vasoconstricción

proliferación

ETA ETB -

Antagonistas de los

receptores de Endotelina

L-arginina L-citrullina

vasodilatacion

anti-proliferación

cGMP

PDE5

PDE5 inhibitors -

- vasodilatación

anti-proliferación

AMPc

Prostaciclinas(PgI2 )

Acido Acaquidonico PgI2

Prostanoides

+ Oxido Nítrico

Endotelina Prostaciclinas Oxido Nítrico

Terapéutica Específica

Tratamiento Específico

Intentan actuar sobre alguno de los

mecanismos fisiopatogénicos de la

enfermedad (Anticoagulación,

Bloqueantes de los Canales del Calcio,

Antagonistas de la Endotelina, Donantes

de Oxido Nítrico)

Anticoagulación La anticoagulación oral, en ausencia de

contraindicaciones ha constituido uno

de las primeras opciones terapéuticas

basadas en el incremento de la

supervivencia observado en dos

estudios retrospectivos.

Cuidados:

Niveles de INR recomendados entre 2 y3, aalgunos aceptan valores inferiores (1.5 a 2.5)

Fuster et al., Circulation 1984, 70: 580-587

n=120 (24 patients (21%) remained alive 5 years later) (56 Autopsy) • Thromboembolic pulmonary hypertension in 32 patients (57%) and plexogenic pulmonary arteriopathy in 18

(32%). • More than half the patients undergoing autopsy the major histologic feature was thrombi without any

evidence of plexiform lesions.

• Pulmonary arterial oxygen saturation (p less than .00001) and anticoagulant therapy (p = .01)

Bloqueantes de los Canales del Calcio

(CCB)

La medicación crónica con dosis elevadas de CCB

solo han demostrado beneficios hemodinámicos y en

la supervivencia en un bajo porcentaje de pacientes

(<10 %) que han presentado un test de

vasoreactividad positivo.

Cuidados: Recuerde el efecto inotrópico negativo de estas drogas que

pueden agravar o precipitar la falla VD Titule la dosis controlando las cifras de TA y FC hasta alcanzar

la dosis máxima tolerada en ausencia de efectos colaterales (Nifedipina 240 mg/d Diltiazem 720 mg/d)

Surv

ival

(%)

0

Months 12 24 36 48 60

Responderss (n = 17) (vasoreactivity)* 16/17 (94%) alive at year 5

Predicted survival NIH** 38% alive at year 5 (no CCB)

Non-respoders (n = 47) (no vasoreactivity)* 26/47 (55%) alive at year 5

(p = 0.003)

*Source: Adapted from Rich et al.1992 **Source: Adapted from D’Alonzo et al. 1991

100

80

60

40

CCB in PAH

Rich S, et al. N Engl J Med 1992; D’Alonzo y col. Ann Intern Med 1991

Years

38 33 30 22 13 8 3 3 2 1 19 12 7 4 0

n

Su

rviv

al

Responders

Non-responders

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

P = 0.0007

Sitbon et al. Circ 2005

Long-term CCB responders

Long-term CCB failure

Survival in IPAH Long-term CCB responders

PAH

Basic therapy Oral anticoagulants, Diuretics, O2, Digoxin ...

Oral CCB

Continue CCB

Sustained Response

Yes

Positive Negative

Acute vasoreactivity test

No CCB +++

Fall in mPAP > 10 mmHg + mPAP < 40 mmHg + Normal CO

Sitbon O, et al. Circulation. 2005;111:3105-3111. 3rd World PAH Symposium. J Am Coll Cardiol 2004;43:1S-90S.

ACCP Guidelines. Chest 2004;126:1S-92S. Galiè N, et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004;25:2243-78.

Close monitoring of long-term clinical and hemodynamic effects

Aumento de los niveles de ET-1 y actividad reducida del

Oxido Nítrico Piedra angular de la disfunción endotelial en la HAP

En la HAP los niveles de ET-1 están aumentados y los de

prostaciclina y oxido nítrico disminuídos

ET-1

HAP

PGI2, NO Niveles

basales en

individuos

jóvenes

sanos

1. Rubens C et al. Chest. 2001;120:1562-1569. 2. Kaneko TF et al. AJRCCM 1998; 158;3, 917-23.

Disfunción endotelial en PAH:

Reducción de los niveles de ON

Kaneko FT et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:917-923.

0

5

10

15

Control Hipertensión Pulmonar Primaria

Oxi

do N

itric

o (p

arte

s po

r bill

ion)

P=0.016

Los niveles de ON se correlacionan con la

severidad de la enfermedad

Los niveles de ON se correlacionan significativamente con la PAP

La PAP puede ser correlacionada con los niveles de ON

Kaneko FT et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;153:917-923.

Donantes de ON PDE5i

L-Arginina

Estatinas

Estimulador de la Guanilato Ciclasa

Soluble (sGCS)

Sildenafil: Demostrada utilidad en la práctica diaria

PDE5i

El ON ejerce su efecto vasodilatador por medio del

GMPc.

PDE Tipo5 (PDE5) es la principal PDE en la

vasculatura pulmonar que degrada el GMPc

El Sildenafil es un inhibidor selectivo de la PDE5

(PDE5i) que evita la degradacion del GMPc

Su administración en agudo reduce la PAP

Acute administration produced PAP reduction

Efectos adicionales cuando se combina con Iloprost

Cuidados:

Recuerde: Sildenafil es para el uso de los pacientes, no de los medicos

Sildenafil

Galie et al., NEJM 2005, 353:2148-57

Sildenafil improves exercise capacity, WHO functional class, and hemodynamics in patients with symptomatic pulmonary arterial hypertension.

PACES: Sildenafil + Epoprostenol

Mejoría Clínica Sildenafil + Epoprostenol

Placebo + Epoprostenol

Simonneau et al. Annals of internal medicine 2008;149:521-30.

Wilkens H. Circulation 2001;104:1218-1222

Iloprost + Sildenafil en PPH

Wilkens H. Circulation 2001;104:1218-1222

L-Arginina Precursora de la sintesis de ON

Estimula la secrecion de la hormona anti-aging mas

importante (hormona de crecimiento)

Mejora la funcion inmune

Reduce el tiempo de cicatrizacion de heridas

(particularmente las oseas)

Reduce el riesgo de enfermedades cardiacas

Aumenta la masa muscular

Reduce el tejido adiposo y la grasa corporal

Ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina

Ayuda a la diminución de la presión arterial

Mejora la infertilidad masculina mejorando la

producción y motilidad de espermatozoides.

Estatinas Previene la degradacion del ON

estabilizando el RNAm

Efecto antimitogénico en las celulas

musculares lisas vasculares

Atenua la hipertension Pulmonar

provocada por la hipoxia en ratas

Estimulador de la Guanilato Ciclasa

Soluble (sGCS)

sGCS es una enzima que ayuda a

incrementar los niveles de GMPc, el

cual actua como relajante del musculo

liso vascular incrementando los efectos

del ON

PAH: Disbalance

PAH: Una enfermedad del endotelio

vascular

Disbalance entre:

efectos vasodilatadores y anti-proliferativos

Vs

vasoconstrictores y proliferativos

Langleben D, et al., The endothelin system in pulmonary hypertension. Can. J. Physiol. Pharmacol.; 81:542-54, 2003

ET-1 Helps Maintain Vascular Tone

Homeostasis

ET-1 PGI2, NO 2

ET-1 1

Binding to ETA:

•Vasoconstriction

•Proliferation

Binding to ETB:

•Vasodilation

•Antiproliferation

Basal levels

of healthy

individuals

1. Spieker LE et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1493-1505. 2. Cooke JP, Circ 2003;108:1420-21.

Increased ET-1 Levels and Reduced Nitric Oxide Activity:

Hallmarks of Endothelial Dysfunction in PAH

In pulmonary arterial hypertension ET-1 levels are increased; nitric

oxide and prostacyclin levels are decreased.

ET-1

PAH

PGI2, NO

Basal levels

of healthy

individuals

1. Rubens C et al. Chest. 2001;120:1562-1569. 2. Kaneko TF et al. AJRCCM 1998; 158;3, 917-23.

Rubens C et al. Chest. 2001;120:1562-1569.

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 0

1

2

3

0

1

2

3

30 40 50 60 70 80

Resistencia vascular pulmonar (dinas s cm-5)

Presión arterial pulmonar media (mm Hg)

Vena periférica ET-1

(fmol/mL)

Vena periférica ET-1

(fmol/mL)

A

B (P<0.05; r=0.4)

(P<0.05; r=0.5)

Niveles de ET-1 en la HAP LAS ELEVACIONES DE ET-1 SE CORRELACIONAN CON LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD1

n=16

Correlacion entre niveles de ET-1 y

Supervivencia en la HAP Idiopática

Adapted from: Galie N, et al. Eur J Clin Invest 1996;26(Suppl 1):273

ET1

IC

SvO2

PAD

Supervivencia paciente

0 0.5 1.0 1.5 2.0 - 0.5

p = 0.046

p = 0.044

p = 0.037

p = 0.023

Intervalo de Confianza

Increased ET-1 levels in PPH, scleroderma-associated PAH, Eisenmenger,

CTEPH, pulmonary fibrosis

Stewart DJ. Ann Intern Med 1991

Serum ET-1 level is correlated to severity and prognosis in PPH

Galiè N. Eur J Clin Invest 1996

Marked increased expression of ET1 receptors in plexiform lesions in PPH

Giaid A et al. New Engl J Med 1993

Endothelin-1 (ET-1)

Endothelin is a key mediator in PAH

Endothelin

Smooth muscle cells Vasoconstriction,

hypertrophy, proliferation 1-2

Fibroblasts Fibrosis 7-9

Inflammation release of cytokines 10

Endothelial cells Proliferation

dysfunction 3-6

1 Clozel M et al. J Pharmacol Exp Ther 1989 ; 2 Yang Z et al. Circulation 1999; 3 Kuhlmann et al. Acta Physiol Scand 2005; 4 Davie N. Univ.

Colorado Health Sciences Center. With permission; 5; Girgis et al. Am J Respir Crit Care Med 2005 ; 6 Amiri et al. Circulation 2004; 7Cambrey et

al. Am J Respir Cell Mol Biol 1994; 8 Shi-Wen et al. J Invest Dermatol 2001; 9 Shi-Wen et al. Mol Biol Cell 2004; 10 Yang et al. Circulation 2004

Objetivos Terapéuticos en la HAP y en

la Insuficiencia Cardiaca Derecha

Tratamiento Médico de la HAP y de la Disfunción de VD

Dirigido a la Vasculatura

Pulmonar

Dirigido al Ventrículo Derecho

Objetivos del tratamiento en la HAP

Aumento en la capacidad de ejercicio (6M )

Mejoría hemodinamica

1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329. 2. Rubin LJ et al. N Engl J Med. 2002;346:896-903.

3. Barst RJ et al. Ann Intern Med. 1994;121:409-415.

Aumento del efecto mantenido

Disminución de la tasa de eventos clínicos

Mejoría de la clase funcional

Disminución de la tasa de deterioro

clínico

Aumento de la supervivencia

Six Minute Walk1

Functional Class2

Clinical Worsening3

Bosentan (ETAr, ETBr)

Ambrisentan (ETAr)

Antagonistas de los Receptores de Endotelina

Sitaxsentan (ETAr)

Antagonistas de los Receptores de

Endotelina Tezosentan: antagonista no-selectivo de los

receptores ETA y ETB

Bosentan: antagonista competitivo de los

receptores de la endotelina-1 a nivel de los

receptores ETA yETB

Sitaxentan: Antagonista de los receptores ETA

(6000 > que sobre los receptores ETB)

Ambrisentan: Antagonista selectivo de los

receptores ETA

Cuidados:

Toxicidad Hepática

Estudio 351