notas apoyo curso modelos matematicos en epidemiología

!!

!!!!!

!!!

Notas de apoyo al curso

Aplicacin de Modelos Matemticos en Epidemiologa

Dr. Jorge X. Velasco-Hernndez Coordinador del Programa Estratgico de Matemticas Aplicadas y

Computacin, Direccin de Investigacin y Posgrado, IMP, Mxico.

Curso desarrollado en Instituto de Ciencia y Tecnologa para el Desarrollo

Universidad Rafael Landivar Guatemala

Guatemala, del 18 al 20 de marzo de 2013

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 27 #39 ii

ii

ii

Epidemiologa Matematica:Ejemplos, Datos y ModelosAsociados.

Jorge X. Velasco-HernandezPrograma en Matematicas Aplicadas y ComputacionInstituto Mexicano del PetroleoDepartamento de Biologa AmbientalUniversidad Autonoma Metropolitana-Lermaemails: [email protected], [email protected]

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 28 #40 ii

ii

ii

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 29 #41 ii

ii

ii

Captulo 2

El material presentado en este captulo esta compuesto por diversasfuentes. Los resultados sobre el modelo clasico de Kermack y McKen-drick y de Ross-Macdonald son estandar. En particular, hemos seguidode cerca la presentacion de Horst Thieme. La presentacion de R0 aunqueestandar tambien, esta basada en un artculo publicado en MiscelaneaMatematica por el autor. La disgresion sobre dengue esta basada en unapropuesta original de investigacion del grupo en el que colaboro integra-do por la M. en C. Ruth Aral Martnez Vega (ESPM/INSP) y, sobretodo el Dr. Jose Ramos Castaneda (INSP). En cuanto a toxoplasma, eltrabajo es original en colaboracion con la Dra. Zhilan Feng (Purdue).

2.1. Motivacion

El dengue es una enfermedad transmitida por un insecto vector cuyasepidemias se han recrudecido en los ultimos anos en el pas. El denguepuede ser una fiebre infecciosa o puede presentarse de manera mas se-ria como fiebre hemorragica o un sndrome de choque con mortalidadsignificativa.

Tras la interrupcion en la transmision del dengue resultante de lasacciones de erradicacion del Aedes aegypti durante los anos 60 y princi-pios de los 70, hubo una reinfestacion por el mosquito, seguido por laaparicion de brotes en el Caribe, America del Sur y Central. Tan solo enel ano 2002 se reportaron mas de 1 millon de casos. Entre 2001 y 2007el continente ha reportado 4.3 millones de casos, de los cuales mas de

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 30 #42 ii

ii

ii

30 Jorge X. Velasco-Hernandez

Figura 2.1: Aedes aegypti.Fuente: http://www.drrondonpediatra.com/dengue.htm

100,000 fueron de FHD que resultaron en 1,299 muertes. En la regionde America Central (incluyendo Mexico), durante el mismo periodo sereportaron 545,049 casos (12.5% del total en el continente), 35,746 casosde FHD y 209 muertes ([1],[2])

De manera mas local, los datos demuestran que, a la par del in-cremento en el numero de casos registrados, tambien ha aumentado elnumero de entidades federativas que los reportan en los ultimos anos.Datos sobre vigilancia virologica en los ultimos 15 anos ([3]) indican lacirculacion de los cuatro serotipos del virus Dengue durante este perio-do, no obstante, la frecuencia de los aislamientos por serotipo ha variadode manera cclica y asincronica entre cada serotipo, lo cual sugiere unpapel de la sustitucion de los serotipos circulantes en el incremento delnumero de casos de manera local.

Aunque el comportamiento general parece indicar una tendencia a laestabilizacion en el numero de casos totales, de manera local es comunobservar la aparicion cclica en forma de brotes explosivos de magnitudvariable en casi todas las entidades federativas ([3]). Salvo en algunasexcepciones como en Veracruz, Guerrero y Colima, estos brotes aparecen

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 31 #43 ii

ii

ii

Epidemiologa Matematica: Ejemplos, Datos y Modelos Asociados 31

sin un patron claramente definido, teniendo como unico factor en comunla explosividad en areas urbanas en donde generan un gran numero decasos.

Hay brotes de gran magnitud y duracion cclicos principalmente enareas urbanas; una vez que estos disminuyen vuelven a aparecer posible-mente en anos. Durante los periodos de relativamente baja endemicidadhay brotes en otras regiones geograficas, manteniendo el numero de ca-sos en un rango basal hasta el desarrollo de un nuevo brote de granmagnitud.

No existe claridad en el modo de transmision del dengue. No hayuna clara asociacion entre sitios con abundancia de mosco y presenciade la enfermedad. Una pregunta esencial es dilucidar los factores quedeterminan la transmision del dengue a nivel regional y, en particular,caracterizar los patrones de movilidad de sujetos que fueron infectados

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 32 #44 ii

ii

ii


con virus del dengue en ciudades.

2.2. Conceptos basicos sobre modelacion en epi-demiologa

Debemos reflexionar acerca de la naturaleza de los modelos ma-tematicos. No nos extenderemos demasiado en estas notas pero las si-guientes consideraciones son importantes.

Para empezar, los modelos matematicos son caricaturas de la reali-dad (quizas caricaturas inteligentes) pero no dejan de ser visones alta-mente simplificadas de la realidad que capturan la esencia del proble-ma. Los modelos, en el contexto epidemiologico han servido historica-mente, y lo siguen haciendo, para resolver problemas como, por ejemplo,los estudios de dispersion epidemica en poblaciones de vectores y huma-

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 33 #45 ii

ii

ii


nas siguiendo individuos, simulando redes y aproximando la dinamicaespacial observada; estudios e investigaciones de dinamicas intrahospe-dero y los efecto de farmacos sobre los patogenos y el sistema inmunehumano; analisis costo-beneficio en salud publica; estudios para la explo-racion de las consecuencias de intervenciones improbables o poco eticas.En todos estos ejemplos, las ventajas obtenidas por el uso de modelosmatematicos son claridad, precision, generalidad y exactitud.

2.2.1. Limitaciones de la modelacion

Por supuesto, los modelos no son la panacea para resolver problemascomplejos y no proporcionan sino una herramienta versatil y util si esbien utilizada. Un modelo, entonces, es tan bueno como

Los datos con los que se valida,

Las hipotesis que lo justifican,

Sus analisis de sensibilidad e incertidumbre, y

La interpretacion de sus resultados.

Podemos confiar en un modelo si minimamente

Predice correctamente datos preexistentes

Es validado conforme nuevos datos son conocidos

Finalmente, para el usuario o investigador algunas de las ventajas me-todologicas de los modelos son las siguientes

Confieren agudeza en nuestro entendimiento de procesos funda-mentales

Permiten comparar de alternativas de polticas e intervencion

Proporcionan un apoyo en la toma de decisiones.

Constituyen herramientas para la capacitacion y el entrenamiento.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 34 #46 ii

ii

ii


Figura 2.2: Estimacion del comportamiento de una epidemia de dengue enAcapulco, 2008. Fuente Christen, Capistran y Velasco-Hernandez (CITA)

Permiten la parametrizacion y el control en la evaluacion de riesgo.

Proporcionan prediccion de tendencias.

Por supuesto, en areas multidisciplinarias como la epidemiologa ma-tematica y muchas otras de las ciencias biologicas, para hacer un usoeficiente de las matematicas y la computacion se requiere de varias con-diciones que se presentan muy escuetamente a continuacion

Hacer mejor uso de herramientas existentes

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 35 #47 ii

ii

ii


Desarrollar nuevas herramientas

Trabajar multidisciplinariamente con profesionales de la medicinay los matematicos y computologos

Fomentar el conocimiento mutuo de herramientas, lenguaje, enfo-ques, objetivos

2.2.2. Que son los modelos matematicos

Resumiendo lo discutido en esta seccion podemos decir que los mo-delos matematicos son explicaciones simples consistentes con la realidady de amplio uso en las ciencias por sus caractersticas de

abstraccion

simplificacion

herramientas experimentales

herramientas metodologicas

disenados para capturar y descubrir sistematicamente fenomenos

Estas cualidades permiten que los modelos matematicos puedan ser usa-dos para

predecir (clima)

revisar escenarios (finanzas)

guiar la recoleccion de datos (cantidad, calidad objetivo de la in-formacion)

darle sentido a los datos (descubrimiento de patrones)

experimentacion computacional

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 36 #48 ii

ii

ii


Quizas la cuestion fundamental en la mente del lector es aprender aelaborar modelos. Para ello la experiencia es la gran maestra pero, noobstante esto, pueden darse una serie de principios basicos que, sin serreglas inmutables, pueden ayudar, servir de gua en su elaboracion. Exis-te un principio fundamental en la modelacion matematica: Empiecesecon un modelo simple Si funciona, mejor; si no funciona mejorese(incrementar complejidad o realismo)Este principio de simpleza es particularmente util en la modelacion desistemas complejos pues los

modelos sencillos son faciles de entender pero pueden ser pocorealistas

modelos complejos pueden ser mas realistas pero difciles de en-tender

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 37 #49 ii

ii

ii


El tipo de modelo depende de lo que preguntamos y de lo quesabemos del problema (escala necesaria)

Los modelos proporcionan generalidad, realismo o precision

2.3. El modelo basico de Kermack-McKendrick

Dada una enfermedad particular llamaremos susceptibles a aquellosindividuos que pueden contagiarse de la enfermedad y padecerla y los de-notaremos por la letra S; llamaremos expuestos a los individuos que hansido contagiados pero todava no son infecciosos y los denotaremos conla letra E; llamaremos infecciosos a aquellos que han sido contagiados yson capaces, ademas de transmitir la enfermedad a otro individuo y losdenotaremos con la letra I, finalmente, llamaremos individuos inmunesa aquellos individuos que se han recuperado de la enfermedad y ademashan adquirido inmunidad (permanente o temporal) a la enfermedad ylos denotaremos por la letra R.

Los diversos tipos de enfermedades tambien pueden representarsegraficamente, por ejemplo, una enfermedad tipo SIS (catarro comun ogonorrea) se representa,

S Iindicando con esto que los individuos susceptibles, inmediatamente soninfecciosos al enfermarse y cuando sanan vuelven a ser susceptibles. Unaenfermedad SIR con el siguiente grafo

#S ! I ! R# # #

indica que los individuos evolucionan en las etapas SIR pero, ademasse toman en cuenta efectos demograficos: nacimientos (todos los reciennacidos son susceptibles) como entradas y mortalidad (en los tres com-partimientos) como salidas.

Si S es el numero total de individuos susceptibles e I es el numero deindividuos infecciosos, entoces el numero total de contactos infecciosos

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 38 #50 ii

ii

ii


es proporcional a SI. Sea una constante de proporcionalidad; estaconstante se puede descomponer en dos factores

= c,

con c el numero de contactos por individuo por unidad de tiempo y la probabilidad de que un contacto transmita exitosamente la infeccion.Luego, el numero de contactos infecciosos por unidad de tiempo es

SI.

Consideremos, para fijar ideas, una enfermedad de tipo SIR. Lastasas de cambio del numero de individuos en la clase epidemiologica utiene la forma

d

dtu(t) = entradas salidas,

donde las entradas representan nacimientos, inmigracion o entrada deindividuos de un estadio de salud previo a u. Las salidas representanmuerte, emigracion o salida de individuos del estado de salud u.

2.3.1. Primer modelo

Definicion de brote epidemico: la tasa de cambio del numero de per-sonas enfermas es positiva; es decir,

dI

dt> 0.

Observaciones:

a) el numero de infecciones inicial es generado por un numero pequenode gente enferma;

b) la poblacion susceptible nunca ha estado expuesta al patogeno;

c) la poblacion susceptible es homogenea con respecto a su vulnera-bilidad respecto del patogeno (no hace diferencia el sexo, la edad,precondiciones medicas, geneticas, etc).

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 39 #51 ii

ii

ii


Pasemos ahora a describir nuestro primer modelo matematico de unaenfermedad infecciosa.

Concentrandonos puramente en procesos epidemicos (y no demografi-cos) tenemos

d

dtS = SI,

d

dtI = SI I,

d

dtR = I

donde es la tasa de curacion. Observemos que

d

dtS +

d

dtI +

d

dtR = 0,

lo que implica que N = S + I +R, la poblacion total, es constante.Siguiendo el enfoque de Thieme [7] podemos normalizar las pobla-

ciones definiendo

x =

S, y =

I, z =

R

para obtener el nuevo sistema normalizado

x0 = xy,y0 = (xy y),z0 = y,

donde 0 = ddt . Si ahora tomamos = t entonces obtenemos el sistema

x0 = xy, y0 = (x 1)y, z0 = y,donde ahora, abusando de la notacion, 0 = dd .

Supongamos que se desata una epidemia en una poblacion cuyo mo-delo son las ecuaciones anteriores. En t0 aislamos a todos los individuosinfecciosos I(t0). La evolucion de la infeccion esta dada entonces por laecuacion

I 0 = I, I(t0) = I0

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 40 #52 ii

ii

ii


cuya solucion esI(t) = e(tt0)I0.

Reescribiendolai(t)

i0= e(tt0),

podemos interpretarla como la proporcion de individuos infecciosos quepermanecen infectados al tiempo t.

Tomemos t0 = 0 El lado derecho de la igualdad es una funcionde distribucion de tiempos de residencia en el estado infeccioso,F (t) = 1 exp(t) entoncesZ 1

0t exp(t)dt =

1

,

es el inverso del perodo promedio de infeccion de la enfermedad.

Por otro lado

x =

S

es el numero reproductivo basico: numero de infecciones secunda-rias promedio por individuo infeccioso que ocurren durante el tiem-po de infecciosidad.

2.3.2. El numero reproductivo basico R0

El numero reproductivo es, posiblemente, el concepto central de laepidemiologa matematica que representa el numero reproductivo basicoes el numero de infecciones secundarias promedio de un infeccioso en unapoblacion totalmente susceptible; por consiguiente si R0 es mayor queuno un brote epidemico puede ocurrir (cada caso da lugar a mas de uncaso). Esta propiedad convierte al numero reproductivo en un indicadorde la invasibilidad de una poblacion hospedera y de la severidad de laepidemia.Estudiemos la generacion de un brote epidemico en el sistema (en estadeduccion seguimos muy cercanamente a Thieme [7])

x0 = xy, y0 = (x 1)y, z0 = y.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 41 #53 ii

ii

ii


Figura 2.3: Grafica de I (ordenada) contra S (abcisa) para el caso deS0 > 1

bajo las condicionesx0 1, x0 > 1

Tenemos ademas que

x0 + y0 = y0 = x0

x= (lnx)0,

de donde despues de integrar obtenemos

x+ y lnx = x0 + y0 lnx0.En el caso del caso superumbral (x0 > 1) sabemos que en x = 1, y = ymax

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 42 #54 ii

ii

ii


y, por consiguiente, en este caso tenemos

x1 lnx1 = 1 + ymax.

Mas aun, tenemos que x1 = x0 exp(R10 y(s)ds) y, dado que z

0 = yentonces x1 = x0 exp(z0 z1) y, por consiguiente,

z1 = x0 + y0 + z0 x1 = y0 + z0 + x0(1 exp(z0 z1)).

2.3.3. Teorema umbral

Para su demostracion seguiremos el mismo enfoque de Thieme [7]referido ya anteriormente. Recordemos que x1 lnx1 = x0+y0 lnx0.La funcion

f(x) = x lnx, f 0(x) = 1 1x, f 00(x) =

1

x2,

es estrictamente convexa en 0 < x < 1, decreciente en 0 < x < 1 yestrictamente creciente si x > 1. Ademas tiene un mnimo global en 1con f(1) = 1 y f(x)!1 si x! 0,1.

Lema 2.1

a) x1 1;b) x1 es una funcion contnua de las condiciones iniciales para suscep-

tibles e infecciosos (x0 y y0).

Demostracion.a) El numero final de susceptibles en la poblacion no puede ser mayor

al numero inicial, es decir, x1 x0, por lo tanto, si x0 1 (casosubumbral), el resultado es cierto.

En el caso superumbral x0 > 1, tenemos que la ecuacion

f(x) = x lnx = x0 + y0 lnx0 = f(x0) + y0debe tener dos soluciones (ver grafica) que satisfacen x < x0 < x+.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 43 #55 ii

ii

ii


Figura 2.4: Grafica de f(x) = x lnx

Dado que x1 x0 entonces x1 = x (puesto que ya vimos que debesatisfacerse que x1 lnx1 = x0+ y0 lnx0). Como f tiene un mnimoglobal en x = 1 necesariamente x = x1 < 1. b) Como f(x0) + y0es una funcion contnua de x0 y y0 y x1 < 1 entonces f es invertibleen (0, 1) (es estrictamente decreciente). Esta inversa es necesariamentecontnua.

Teorema 2.2 (Umbral) Si x0 1 entonces x1 ! x0 cuando y0 ! 0.Si, por el contrario, x0 > 1 entonces x1 ! x01 (por la izquierda) cuandoy0 ! 0 donde x01 es la solucion unica en el intervalo (0, 1) de la ecuacion

x01 lnx01 = x0 lnx0.Finalmente tambien se cumple que x1 < x01 cuando y0 > 0.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 44 #56 ii

ii

ii


Figura 2.5: Soluciones de f(x) = f(x0) + y0

El modelo de Kermack-MacKendrick no incorpora procesos demo-graficos como nacimientos y muertes. Consideremos que la poblacion desuceptibles se renueva por nacimientos. Comparemos el comportamientode las soluciones de este nuevo modelo con el clasico.

#S ! I ! R# # #

Supondremos que la tasa de nacimiento es y que esta es igual ala tasa de mortalidad. No hay, en este modelo, mortalidad asociada a laenfermedad.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 45 #57 ii

ii

ii


Figura 2.6: Induccion de comportamiento oscilatorio

El modelo es el siguiente:

d

dtS = N SI S,

d

dtI = SI ( + )I,

d

dtR = I R

donde es la tasa de curacion y N = S+I+R. El numero reproductivobasico es ahora

R0 =S0+

.

2.4. SIR con demografa: oscilaciones

Oscilaciones persistentes en los datos pero no en el modelo produci-das por forzamiento estacional: las tasas de transmision se incrementan

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 46 #58 ii

ii

ii


Figura 2.7: Enfermedades SIR con comportamientos oscilatorios persisten-tes

en meses fros.Obviamente no hay gran coincidencia entre nuestro modelo y las

IRAs, pero hay cosas que pueden rescatarse: vacunacion.Sea p la proporcion de individuos sometidos a vacunacion; por con-

siguiente Np es el numero de bebes vacunados y N(1 p) el numero debebes no vacunados. El numero reproductivo se modifica entonces a

Rv = R0(1 p)Si deseamos erradicar la enfermedad entonces

Rv < 1

o, equivalentemente

p > 1 1R0

.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 47 #59 ii

ii

ii


p nos da la proporcion de vacunacion necesaria para lograr la inmunidadgrupal.

Los puntos de equilibrio del modelo SIR se obtienen igualando acero las derivadas. Obtenemos entonces dos puntos de equilibrio: el librede la enfermedad con S = N , I = R = 0, y otro punto de equilibriodenominado endemico con

Ie =N

+

.

y valores para los susceptibles e inmunes Se, Re que no escribiremos porel momento. Supongamos que la epidemia ha llegado al estado endemico,es decir

S = Se, I = Ie, R = Re.

El tiempo promedio que un individuo dura sano (sin considerar mor-talidad ni nacimientos) podemos obtenerlo de la ecuacion para S:

d

dtS = SIe

cuya solucion esS(t) = S0 exp(Iet),

o, equivalentemente, la proporcion de susceptibles al tiempo t es

S(t)

S0= exp(Iet).

Por consiguiente1 exp(Iet)

es la propocion de susceptibles que se enfermaron al tiempo t. Podemoscalcular el tiempo promedio que un recien nacido dura sano antes deenfermarse como (edad de primera infeccion)

A =

Z 10

tIe exp(Iet)dt =1

Ie.

Despejando de la formula para Ie obtenemos que

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 48 #60 ii

ii

ii


Ie

= R0 1.

Si denotamos por L = 1/ a la esperanza de vida de un individuo,y por A = 1/Ie a la edad de primera infeccion, entonces tenemos que

R0 = 1 +L

A.

Las epidemias de influenza son procesos sostenidos en el tiempo.Las siguientes graficas corresponden a los predictores de Google Fludata. Aunque estas epidemias, y otras enfermedades respiratorias, sonrecurrentes con ciclos de diverso periodo, no son todas iguales desde unaperspectiva dinamica

Las figuras representan las epidemias en 3 pases europeos y 3 ameri-canos de la zona tropical. El reto es describir las regularidades dinamicasde estas series de tiempo y establecer los mecanismos que las generan.

Al construir modelos buscamos, entre otras cosas, identificar y ex-plicar patrones, regularidades, excepciones en los fenomenos naturales.Veamos uno de los patrones que surgen del analisis de las series de Goo-gle Flu. Hemos graficado la serie de tiempo original contra s misma,retrasada un mes y seis meses. La justificacion, analisis y comentariosde esto sera comentado mas adelante.

2.4.1. Tasas de contacto

En los modelos revisados un termino fundamental es la tasa de con-tacto C(S, I) que describe el numero promedio de contactos entre in-dividuos infecciosos y sanos por unidad de tiempo. La ley de accion demasas establece que

C(S, I) = SI,

es decir, la tasa de contactos es proporcional al producto del numero deinfecciosos y sanos ( es la constante de proporcionalidad). La tasa demezclado proporcional

C(S, I) = SI

N,

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 49 #61 ii

ii

ii


Figura 2.8: Fuente: Google Flu Data

dice que la tasa de contactos es proporcional al producto del numero desusceptibles y la proporcion de la poblacion infectada (N es la poblaciontotal).

Las tasas de contacto indudablemente tienen impacto en la dinamicade una enfermedad. Consideremos el siguiente modelo SIR con dinamicademografica

d

dtS = N C(S, I) S,

d

dtI = C(S, I) ( + )I,

d

dtR = I R,

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 50 #62 ii

ii

ii


Figura

2.9:Fuente:

Google

Flu

Data

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 51 #63 ii

ii

ii


donde C(S, I) = SI con numero reproductivo basico R0a =S0+ , para

la ley de accion de masas y C(S, I) = SI/N para mezclado proporcio-nal con R0b =

+ .

Los puntos o estados de equilibrio del sistema anterior son aquellosen los que la tasa de cambio de cada variable de estado es cero, es decir

0 = N C(S, I) S,0 = C(S, I) ( + )I,0 = I R.

Para la ley de accion de masas tenemos dos soluciones. Si I=0, entoncesS = N y R = 0. El punto de equilibrio

E0(S0, I0, R0) = (N, 0, 0)

se denomina punto de equilibrio libre de la enfermedad.El otro punto de equilibrio es

E1(S1, I1, R1) = +

,

+ (N S1),

I1

denominado el punto de equilibrio endemico. Observe el lector que I1es biologicamente relevante si y solamente si I1 > 0 lo que implica queN > S1 lo que es equivalente a pedir que

R0a =N

S1=

N

+ .

Si N = S0 recuperamos la forma del numero reproductivo que hemosestudiado antes.

Para el caso de mezclado proporcional, el punto libre de la enferme-dad tambien existe y es el mismo, E0. El punto endemico es

E1(S1, I1, R1) =( + )

, N(1 +

),

I1.

Igual que en el caso anterior, I1 tiene sentido biologico si

R0b =1

S1=

+ > 1.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 52 #64 ii

ii

ii


2.5. El modelo SEIR

La influenza y otras enfermedades tipo SIR son mas complicadas queeso. Una de las primeras complicaciones manejables desde la perspectivamatematica es el periodo de latencia de la enfermedad que definimos demanera operativa como el tiempo que tarda la enfermedad en ser trans-misible en un individuo dado. Si denotamos por E al compartimiento delos individuos en este estado latente y por a la tasa de paso a la etapainfecciosa, el modelo es el siguiente

d

dtS = N S I

N S,

d

dtE = S

I

N E,

d

dtI = E ( + )I,

d

dtR = I R,

Los puntos de equilibrio son, el libre de la enfermedad E0 = (N, 0, 0, 0)y E1 = (S1, E1, I1, R1) donde

S1 = N1

R0,

E1 =N

+

1 1

R0

,

I1 =N

( + )( + )

1 1

R0

,

R1 =N

( + )( + )

1 1

R0

,

donde

R0 =

( + )( + ).

En esta ultima parte de esta seccion seguiremos los resultados re-cientemente publicados de Ponciano y Capistran ([6]). La dispersion dela enfermedad se produce por el contacto entre un individuo infeccioso

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 53 #65 ii

ii

ii


y uno o varios susceptibles. A mas susceptibles contactados, mas alta laprobabilidad de transmision. Habra, entonces una expectativa de reali-zacion del potencial de infeccion. Llamemos a a esta expectativa por unindividuo. El numero de contactos de transmision exitosos es X(a).

Supondremos que la probabilidad de encontrar un susceptible y trans-mitir exitosamente la infeccion dado un cambio a es proporcional alnumero de infecciones exitosas previas por una funcion h(I) de la densi-dad de infecciosos en la poblacion. Con esto la probabilidad de un nuevoevento infeccioso es

P [X(a+a) = x|X(a) = x 1] = (x 1)ah(I),donde 0 es una funcion que satisface (0) = b.Observacion. La esperanza de X(a) es R0 si X(a) es el numero detrasmisiones exitosas de un individuo enfermo en una poblacion comple-tamente susceptible. De hecho R0 = /( + )E(X(a)).

Sea px(a) = P (X(a) = x), para x = 0, 1, 2, . De la definicion deP tenemos que

px(a+a) = (x 1)ah(I) (x)ah(I)px(a)y entonces obtenemos

px(a+a) px(a)a

= (x 1)h(I) + [1 (x)h(I)]px(a)

y tomando el lmite cuando a tiende a cero obtenemos

d

dapx(a) = (x 1)h(I) (x)h(I)px(a).

La solucion del sistema de ecuaciones anterior es conocida y esta dadapor

p0(a) = exp[a(0)h(I)],y

px(a) = exp[a(x)h(I)](x 1)h(I)Z x0exp[(x)h(I)s]px1(s)ds.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 54 #66 ii

ii

ii


La probabilidad de que un individuo infeccioso pase exitosamente laenfemedad a otro es

1 p0(a) = 1 exp[abh(I)].

Hay estocasticidad demografica afectando a y podemos asociarle unavariable aleatoria cuya funcion de distribucion tenga soporte en (0,1).Sea = ab. La probabilidad de que un individuo enfermo elegido alazar logra mas de una infeccion secundaria exitosa se puede encontrarpromediando 1 exp[h(I)] sobre todas las realizaciones posibles de, es decir

P (X(a) 1) =Z 10

(1 exp[h(I)])f()d.

Una posible eleccion de es

f() = exp[]

para 0 <

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 55 #67 ii

ii

ii


Figura 2.10: Fuente: http://www.monografias.com/

v0 = g(v, i) = (1 v)i v, (2.1)i0 = h(v, i) = (1 i)v i,

donde y son las tasas de curacion de mosquitos y humanos respecti-vamente, con las condiciones iniciales v(0) = v0, i(0) = i0.

Los puntos de equilibrio son las intersecciones de las curvas g y h.Obtenemos

v1 =i

i+ , v2 =

i

(1 i) .

Buscamos soluciones del sistema en = {(v, i) : 0 v 1, 0 i 1}.Ambas curvas son hiperbolas que se intersecan en el origen. Existe

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 56 #68 ii

ii

ii


otro punto de interseccion que denotaremos por E1 siempre y cuando

d

div1(0) >

d

div2(0),

o, equivalentemente, si

R0 =

> 1.

Si definimos x = v v y y = i i tenemos que

x0 = (v v)0 = g(x+ v, y + i),y0 = (i i)0 = h(x+ v, y + i),

donde (v, i) es un punto de equilibrio. Expandiendo en series de Taylortenemos

x0 = g(v, i) + x@

@vg(v, i) + y

@

@ig(v, i) + ,

y0 = h(v, i) + x@

@vh(v, i) + y

@

@ih(v, i) + ,

y aproximando a primer ordenx0y0

= J

xy

.

con

J =

i (1 v)(1 i) v

.

Criterio de Routh-Hurwitz:Si

p() = 2 + a1+ a0

es el polinomio caracterstico de J, entonces todos los eigenvalores tienenparte real negativa si y solamente si

a1 > 0, a0 > 0.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 57 #69 ii

ii

ii


Figura 2.11: Sistema Ross-Macdonald para R0 < 1 y R0 > 1 respectiva-mente

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 58 #70 ii

ii

ii


Evaluando J en E0 tenemos

JE0 =

con trJE0 = + y detJE0 = .

Si R0 < 1, conlcumos que E0 es (localmente asintoticamente) esta-ble; en caso contrario, E0 es inestable.

Si R0 > 1, E1 existe y tiene coordenadas

v =( + )

(+ ), i =

( + )

.

De J, podemos ver que su traza siempre es negativa y

det JE1 = ( + ) > 0.

Conclumos entonces que el punto de equilibrio es localmente asintoti-camente estable.

2.6.1. Sistemas cooperativos

Existen sistemas de ecuaciones diferenciales en Rn que tienen la pro-piedad de que su flujo preserva un orden parcial en Rn, generadopor uno de los ortantes K de Rn. Precisando, si tenemos la ecuaciondiferencial

x0 = f(x), x 2 U Rn

donde f es una funcion continuamente diferenciable definida en un con-junto U abierto de Rn. Sea t(x) la solucion x(t) de la EDO con x(0) = xy sea K = {x 2 Rn : (1)mi xi 0, 1 i n}, mi 2 {0, 1}.

K entonces es un cono en Rn y genera un orden parcial de lasiguiente forma: x y si y solamente si y x 2 K.

Decimos entonces que el flujo del sistema de ecuaciones diferencialesanterior preserva el orden parcial siempre que si x y y estan en U yx y entonces t(x) t(y) para toda t 0 en donde las solucionesesten definidas.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 59 #71 ii

ii

ii


Las ecuaciones diferenciales con esta propiedad se denominan K-monotonas.

Un resultado interesante es el siguiente. El sistema de ecuacionesdiferenciales x0 = f(x) se denomina cooperativo si

@fi@xj

(x) 0, i 6= j, x 2 U.

Un sistema cooperativo genera un sistema monotono con la siguientepropiedad:

Un sistema de ecuaciones diferenciales monotono cooperativo no pue-de tener orbitas periodicas no triviales.

Regresemos ahora a la matriz jacobiana del modelo de Ross-Mac-donald. Sabemos que el sistema es localmente asintoticamente establecuando R0 > 1.

J =

i (1 v)(1 i) v

.

Observese que J implica que el modelo de Ross-Macdonald es coopera-tivo: J es estable en signo, pues los signos de sus elemento no cambianpara cualquier valor de (i, v) positivos ; la matriz es tambien simetricaen signo y, en particular, los valores de fuera de la diagonal son positivos.

Aplicando el resultado de la pagina anterior tenemos que el modelode Ross Macdonald no puede tener orbitas periodicas.

2.7. El numero reproductivo basico R0

El numero reproductivo basico es el numero de infecciones secunda-rias que un individuo infeccioso tpico produce, durante el tiempo quepuede transmitir la enfermedad, en una poblacion susceptible.

El numero reproductivo es adimensional y expresa la cadena decontagios surgida de un individuo infeccioso; si R0 = 2, tendramosuna evolucion que ira como 2k donde k no es tiempo calendario,sino generacional:

k = 0 k = 1 k = 2 k = 3 I0 = 1 I1 = 2 I2 = 4 I3 = 8

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 60 #72 ii

ii

ii


I(t), numero de individuos infectados al tiempo t es independientede la generacion a la que pertenecen: la k-esima generacion prove-niente de A puede ocurrir en un tiempo diferente que la k-esimageneracion del individuo B.

Las dos variables mencionadas en la pagina anterior estan, sin em-bargo, relacionadas pues ddtI(0) > 0 si y solamente si R0 > 1.

En las paginas que siguen, estudiaremos al numero reproductivobasico. Para ello es importante observar que las ecuaciones de la epi-demiologa pueden escribirse en forma economica como sigue (usaremosel modelo SIR como ejemplo)

d

dtx = F (x)Mx (2.2)

donde xT = (S, I, R).Se han definido

F (x) =

0@ N S INS INI

1A (2.3)y

M =

0@ S 0 00 + 00 0

1A . (2.4)Los puntos de equilibrio son soluciones de

F (x)Mx = 0o, equivalentemente, soluciones de

x =M1F (x) = (x).

Podemos entonces definir un mapeo : R3 ! R3 donde xk+1 = (xk)que contiene informacion sobre la evolucion de generaciones de infecta-dos en particular.

Todo modelo epidemiologico de una enfemedad infecciosa tiene laestructura dada por (2.2), (2.3) y (2.4).

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 61 #73 ii

ii

ii


F contiene las interacciones debidas a la infeccion y las tasas detransicion (entrada) a cada compartimiento;

por su parte M contiene a todas las tasas de salida de cada com-partimiento, de hecho, contiene todas las tasas cuyos inversos sontiempos de residencia en cada compartimiento.

Para determinar la existencia de un brote epidemico nos interesa el com-portamiento generacional del vector xT0 = (N, 0, 0) = E0, el punto deequilibrio libre de la enfermedad; nos interesa el comportamiento dinami-co pero solo en una vecindad de ese punto de equilibrio.

Tomando S constante como parametro, podemos linealizar en unavecindad de E0 obteniendo el mapeo lineal

T (S) =M1DF (E0)

donde DF es parte del jacobiano de (2.2) dado por JE0 = DF (E0)M,evaluado todo, por supuesto, en E0. De aqu podemos deducir que lasucesion

T (S)I0, T (S)2I0, T (S)

3I0, T (S)4I0, . . .

describe las generaciones de gente infectada a partir de I0, el inoculoinicial de infecciosos introducido cuando la publacion se encontraba enel punto de equilibrio E0. A T (S) se le conoce como lamatriz de siguientegeneracion.

Note el lector que como S se toma constante, es posible prescindir dela ecuacion para S y tomando S = N I R trabajar con lo siguiente

F (x) =

(N I R) IN

I

, M =

+ 00

, x =

IR

,

con el operador de siguiente generacion redefinido en sus nuevas dimen-siones.

La matriz T (S) es una matriz cuadrada que tiene valores propios = R0 y ! = 0. Sean

L =

R0

1

, W =

01

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 62 #74 ii

ii

ii


los vectores propios correspondientes. Como los vectores propios son

linealmente independientes, entonces un vector arbitrario E =

IR

en

R2+ se pude escribir como la combinacion lineal E = a1L+ a2W.Aplicando T (S) tenemos

T (S)E = a1T (S)L+ a2T (S)W = a1L+ a2!W.

Iterando n veces lo anterior obtenemos

T (S)nE = a1nL+ a2!

nW = na1L+ a2

!

nW

(2.5)

El comportamiento de (2.5) esta definido entonces por el eigenvalor pro-pio dominante, es decir, el de mayor magnitud que en este caso es = R0.Asintoticamente entonces

T (S)nE k1nL.Ahora bien, despues de n generaciones de infectados, el crecimiento

promedio por generacion esta dado por

||T (S)n|| 1n

la media geometrica de los incrementos por generacion (es un procesomultiplicativo). Tomado el lmite cuando n va a infinito obtenemos

(T (S)) = lmn!+1 ||T (S)

n|| 1n

el radio espectral de T (S). El radio espectral de una matriz A de n nse define como

R0 = (A) = max{|||| : valor propio de A}.

2.8. Una aplicacion: Toxoplasmosis

En esta seccion seguiremos los resultados recientes de Feng y Velasco-Hernandez ([4]). La toxoplasmosis es, quizas, la enfermedad de mayor

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 63 #75 ii

ii

ii


prevalencia en el mundo. Esta presente en todos los continentes. Elparasito es un protozoario denominado Toxoplasma gondii.

Consta de tres estadios infecciosos denominados taquizoitos (gru-pos motiles del parasito), bradizoitos (quistes en tejidos) y esporozoitos(quistes libres). Los gatos son esenciales para el mantenimiento del ci-clo de vida del parasito. Hay millones de gatos domesticos o ferales queestan infectados. Los oocitos son muy resistentes y pueden sobrevivirhasta 18 meses en el suelo o ambientes humedos.

Figura 2.12: Transmision de Toxoplasma gondii en el gato. Fuente: Dr. J.P.Dubey

Las estadsticas en Estados Unidos son impresionantes

El 32% de las casas tienen gatos domesticos

Se estima que existen 78 millones de gatos domesticos

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 64 #76 ii

ii

ii


Se estima que hay 73 millones de gatos ferales (silvestres)

La popularidad de la mascota se incrementa ano con ano

Existen asociaciones civiles dedicadas a proteger a los gatos

La toxoplasmosis es un buen modelo para estudiar la interaccionentre la dinamica inter-hospederos y la dinamica intra-hospedero. Enuna enfermedad infecciosa existen dos procesos fundamentales

El proceso epidemico

El proceso inmunologico

En esta interaccion, podemos intentar responder las siguientes pregun-tas:

Efecto de la dinamica intrahospedero en la transmision entre indi-viduos

Efectos de la dinamica poblacional en los procesos inmunologicosdentro del hospedero

Determinar los parametros basicos y predicciones (numero repro-ductivo, virulencia, prevalencia, etc) a partir de la liga entre lasdos dinamicas

Modelaremos la interaccion entre la dinamica intra e inter introdu-ciendo tres escalas de tiempo

Escala temporal epidemiologica

Escala temporal inmunologica

Escala temporal ambiental

La introduccion de la variable y escala ambiental permite la asocia-cion entre densidad poblacional y la carga viral que infecta a un indivi-duo.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 65 #77 ii

ii

ii


Antecedentes:Modelo de Gilchrist et al. [5]

dSdt = b(S, I) (V )SI SdIdt = (V )SI I.

La carga viral promedio de individuos infectados afecta la tasa de infec-cion (nivel poblacional)

La dinamica intra-hospedero esta dada por

dTdt = kV T mTdT dt = kV T (m+ d)T

dVdt = pT

cV.

La tasa de infeccion celular debe depender, en alguna forma, de la densi-dad poblacional. El problema es determinar como, cuando y justificarloadecuadamente (muy dificil)

Aqu es donde la toxoplasmosis al rescate.Dinamica inter-hospederos

dSdt = S ES SdIdt = ES (+ )I.

(2.6)

Las variables S(t) e I(t) representan individuos susceptibles e infecciososal tiempo t. E(t) es el nivel de contaminacion del ambiente al tiempo t,determinado por el numero de hospederos infectados (I) y la carga viral(V ) del hospedero:

dE

dt= IV (1 E) E, (2.7)

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 66 #78 ii

ii

ii


donde es la tasa de contaminacion.La dinamica intra-hospedero esta dada por

dTdt = kV T mTdT dt = kV T (m+ d)T

dVdt = g(E) + pT

cV.(2.8)

T, T , y V representan la cantidad de celulas sanas, infectadas y cargaviral promedio, respectivamente; k es la tasa de infeccion celular, m y drepresentan las tasas de mortalidad natural e inducida; p es la tasa dereproduccion parasitaria; y c es la tasa de mortalidad del parasito.

La funcion g(E) es la tasa a la que un hospedero tpico es inoculado.La funcion debe satisfacer las siguientes condiciones

g(E) 0, g(0) = 0, g0(E) > 0. (2.9)Una forma sencilla de g(E) es

g(E) = aE, (2.10)

donde a es una constante positiva.

2.8.1. Toxoplasmosis: sistema rapido

Observemos que la dinamica intra-hospedero ocurre en una escalatemporal rapida y tomemos el sistema (2.8) donde E es tomada comoconstante.

Cuando g(E) = 0, siempre tiene el equilibrio libre de parasito

U0 = (T0, T0 , V0) = (

m, 0, 0).

En el caso g(E) 6= 0, sea

U(g(E)) = (T (g(E)), T (g(E)), V (g(E)))

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 67 #79 ii

ii

ii


el equilibrio no trivial.Entonces

V (g(E)) =1

c

g(E) + pT

, T (g(E)) =

mT (g(E))m+ d

, (2.11)

y T (g(E)) es una raiz de la ecuacion caracterstica

T 2 + a1T + a2T = 0 (2.12)

donde

a1 = g(E)[m+ d]pm

m c(m+ d)

kp< 0,

a2 =c(m+ d)

mkp> 0.

(2.13)

Dado que a1 < 0 y a2 > 0, y viendo que el discriminante de (2.12)es

a21 4a2 =g(E)[m+ d]

pm+

m+c(m+ d)

kp

2 4c(m+ d)

mkp

m+c(m+ d)

kp

2 4c(m+ d)

mkp

=

m c(m+ d)

kp

2 0,

sabemos que la ecuacion(2.12) siempre tiene dos raices reales dadas por

T(g(E)) =1

2

a1

qa21 4a2

, (2.14)

donde a1 y a2 estan dadas en (2.13).Deseamos determinar la condicion umbral para la existencia de un

brote epidemico. Para ello tomemos g(E) = 0 (no existe contaminacion

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 68 #80 ii

ii

ii


en el ambiente). Despues de algo de algebra se puede concluir que existeRv0 definido como

Rv0 =: kpmc(m+ d)

, (2.15)

tal que el sistema rapido no tiene punto de equilibrio no trivial (no existeel punto endemico) si Rv0 < 1 y existe uno unico si Rv0 > 1.

Rv0 =: kpmc(m+ d)

,

/m es el numero total de celulas en ausencia del parasito

p/c es la produccion de viriones por celula antes de la muertecelular

k/(m+ d) es la tasa de infeccion durante la vida promedio de unacelula

Para el caso general cuando g(E) > 0, la condicion umbral se gene-raliza a

Rv =: mT(g(E))

> 1, (2.16)

donde

T(g(E)) =1

2

"g(E)[m+ d]

pm+

m+c(m+ d)

kp

r

g(E)[m+d]pm +

m +

c(m+d)kp

2 4c(m+d)mkp#.

(2.17)

Observese que en la expresion de T(g(E)) el termino que no incluyea g(E) se puede contextualizar con Rv0. En cuanto al primer termino,si d = 0 (baja mortalidad celular debida al patogeno), entonces

g(E)

p

es la relativa importancia de la inoculacion versus replicacion viral; esdecir, Rv crece si g(E)/p decrece.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 69 #81 ii

ii

ii


2.8.2. Toxoplasmosis: sistema lento

Para el analisis del sistema lento, que consiste de las variables S, I,y E suponemos que el sistema rapido se halla en su punto de equilibriono trivial (que es una funcion de E) U = (T, T, V) donde

V(g(E)) =1

c

hg(E) +

p(mT)m+ d

i, T (g(E)) =

mTm+ d

,

y T = T(g(E)) dada en (2.17).La conexion entre los sistemas intra- e inter- hospederos se lleva

a cabo a traves del termino V I en la ecuacion para E. En el casoespecial cuando los sistemas se desacoplan, e.g., cuando V = 1, puededemostrarse la existencia de un punto de equilibrio interior regido porla condicion umbral

Rh0 =: N(+ ) > 1. (2.18)El numero Rh0 juega el papel del numero reproductivo clasico en elsistema inter-hospederos

Cuando los sistemas estan acoplados puede demostrarse que si

F (E) =1 Ec

hg(E)+

p(mT)m+ d

i, G(E) =

E

N+(+ )

N. (2.19)

entonces, E es una solucion de F (E) = G(E) with 0 < E < 1, es decir,existe un punto de equilibrio endemico no trivial.

2.8.3. Toxoplasmosis: conclusion

Podemos concluir que las condiciones para la existencia de un estadoestable endemico son las siguientes

Es una condicion necesaria que el numero reproductivo intra seamayor que uno

El numero reproductivo inter puede ser menor a uno y aun presen-tarse un brote epidemico siempre y cuando el numero reproductivointra sea suficientemente grande.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 70 #82 ii

ii

ii


Figura 2.13: Existencia de un punto de equilibrio interno

Si la tasa de infeccion celular es mucho mas grande que la tasa demuerte celular natural (k >> m), podra no haber estado endemicoaun con los numeros reproductivos intra e inter mayores a uno.

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 71 #83 ii

ii

ii

Bibliografa

[1] E. Carrillo-Valenzo, R. Dans-Lozano, J.X. Velasco-Hernandez, andet al. Evolution of dengue virus in Mexico is characterized by fre-quent lineage replacements.Archives of Virology, x(x):x, 2010.

[2] G. Chowell, C.A. Torre, C. Munayco-Escate, and et al. Spatialand temporal dynamics of dengue fever in Peru. EpidemiologicalInfections, 136(16671677), 2008.

[3] Secretaria de Salud, Subsecretaria de Promocion y Prevencion deSalud, Centro Nacional de Vigilancia Epidemiologica y Control deEnfermedades, Direccion General de Programas Preventivos, Di-reccion General de Epidemiologia, and Instituto Nacional de Diag-nostico y Referencia Epidemiologicas. Panorama epidemiologico defiebre y fiebre hemorragica por dengue en entidades federativas.Marzo 2011.

[4] Zhilan Feng and Jorge X. Velasco-Hernandez. Coupling bwtween-and within-host disease dynamics: the case of toxoplasma. In pre-paration, 2011.

[5] M. A. Gilchrist and D. Coombs. Evolution of virulence: interdepen-dence, constrains, and selection using nested models. TheoreticalPopulation Biology, 69:145153, 2006.

[6] Jose M. Ponciano and Marcos A. Capistran. First principles mo-deling of nonlinear incidence rates in seasonal epidemics. PLoSComputational Biology, 7(2):e1001079, 02 2011.

71

ii

LMN5 2012/5/17 13:26 page 72 #84 ii

ii

ii


[7] Horst R. Thieme. Mathematics in Population Biology. PrincetonUniversity Press, 2003.

notas apoyo curso modelos matematicos en epidemiología

Documents