Mucosa ocular

• La vía ocular es una de las vías de administración menos precisa, pero es generalmente bien aceptaba por el paciente. Constituye un desafío para la administración de drogas en razón de su anatomía, las características de permeabilidad de la córnea, el sistema lagrimal y el parpadeo. Su mayor desventaja es el breve tiempo de contacto con la superficie de absorción.

Córnea• Formada por un epitelio pavimentoso de 5 o 6 hileras de células de

espesor. Hacia el interior conecta a través de la membrana de Bowman con el estroma, que constituye el 85 a 90 % de la córnea, constituido por colágeno hidratado. Finalmente tenemos un delgado endotelio que constituye una barrera menor. El epitelio y el endotelio poseen mayor proporción de lípidos. Se nutre por difusión desde la esclerótica y líquidos de cámara anterior.

Párpados - Glándulas

• Párpados: protegen de la agresión externa. Están constituidos por piel, músculo, cartílago (en el superior) y conjuntiva. Existen distintas glándulas:– las de Meibomio producen una secreción oleosa que ayuda

en la distribución de la película lagrimal e impide su evaporación (que se seque el ojo).

– cerca de las pestañas hay glándulas sudoríparas y sebáceas que proveen lubricación a las pestañas y evitan la evaporación de las lágrimas.

Aparato lacrimal

Líquido lacrimal• Este líquido tiene un pH entre 7,2 y 7,4, pierde fácilmente CO2 alcalinizándose. Su densidad es

1,001 a 1,005 y el descenso crioscópico es de – 0,52º C.• Composición de las lágrimas:• Agua 98,2 g %• Residuo sólido 1,8 % Cenizas 1,05 %• Materia orgánica 0,75 %• Materia orgánica:• Proteínas totales 0,669 (albúmina 0,394 y globulinas 0,275)• Urea 0,030• Glucosa 0, 065• Iones:Cloruro 0,658 La cc de ClNa varía con el estado fisiológico• Sodio 0,44 del individuo entre 0,66 y 1,4 %.• Potasio 0,12• Nitrógeno total 0,158• Nitrógeno no protéico 0,051• Amoníaco 0,005• Además cont pequeñas cantidades de P, Ca, sulfocianuro, colesterol y sustancias grasas.• Existe una proteína alcalina (lisozima) con poder antibacteriano. Las proteínas dan a las lágrimas

poder buffer (equilibrio proteína - proteinato). Otros sistemas tampón: bicarbonato-ácido carbónico y fosfato ácido - fosfato biácido.

Biodisponibilidad• La medicación se deposita en el saco conjuntival. El Vol máx

que puede albergar es de 30 µl. El Vol normal de las lágrimas está entre 5 y 7,5 µl. Las gotas oftálmicas oscilan entre 50 y 75 µl.

• El tiempo de contacto es breve. Esto puede mejorar con el agregado de un viscosante (15 a 25 cps).

• La conjuntiva no permite el paso de electrolitos, solo atraviesan sustancias no ionizadas. La principal vía de absorción es la transcorneal. Debe existir un cierto equilibrio ionizado – no ionizado para que una droga pueda penetrar. Todo esto es válido cuando la estructura del ojo está intacta (sano).

Biodisponibilidad Droga en solución Difusión Tamaño y forma pH Tonicidad de partícula Film lagrimal Irritación - Lagrimeo - Derrame Secreción lagrimal Metabolismo Absorción

- conjuntival - corneal

Biodisponibilidad• La BD de soluciones acuosas administradas por esta vía oscila

entre el 1 y 10 % de la dosis total administrada. En general se puede considerar que la absorción por esta vía es rápida. El t1/2 de soluciones isotónicas instiladas es de unos 15 segundos en humanos.

• Las suspensiones poseen acción más prolongada, debido al depósito de partículas insolubles que se van disolviendo a medida que se absorbe. El tamaño de partícula no debe superar los 10 µ para aumentar la velocidad de disolución. El almacenamiento prolongado y los cambios de temp pueden producir crecimiento del tamaño de partícula.

• Las pomadas tienen mayor BD por mayor tiempo de contacto con los tejidos. Producen mayor dificultad para la visión, por lo que se recomienda su administración nocturna. La droga se incorpora en solución o como polvo micronizado a una base de vaselina blanca y aceite mineral o gel de polietileno y aceite mineral.

Formas farmacéuticas Gotas Solución o suspensión acuosa

Líquida Solución o suspensión oleosa (mayor contacto, visión turbia) Medicación para el ojo Lavajes o baños oftálmicos u oculares Semisólida Pomadas oftálmicas Sólida Polvos (uso veterinario) Discos o insertos oculares (sist. poliméricos)

Soluciones oftálmicas (FA7)• Son soluciones estériles, esencialmente libres de partículas

extrañas, apropiadamente preparadas y envasadas para la instilación en el ojo.

• Valor de isotonicidad: El líquido lagrimal es isotónico con la sangre, teniendo un valor de isotonicidad que corresponde al de una solución de cloruro de sodio al 0,9%.

• Algunas soluciones oftálmicas son necesariamente hipertónicas para mejorar la absorción o proporcionar suficiente concentración del p.a. para ejercer una acción efectiva. Dado que el volumen empleado de tales soluciones es pequeña, la dilución con el líquido lagrimal tiene lugar rápidamente y el malestar de la hipertonicidad es solo temporal.

Soluciones oftálmicas (FA7)• Regulación del pH: Frecuentemente, por razones de

compatibilidad, estabilidad o eficacia, el pH de las soluciones oftálmicas es diferente al pH de las lágrimas. Las lágrimas normales tienen un pH de aproximadamente 7,4 y poseen cierta capacidad reguladora. La aplicación de una solución al ojo estimula la secreción lagrimal y la neutralización rápida de cualquier exceso de protones o hidroxilos. Es importante que las soluciones reguladoras de pH que se emplean interfieran lo menos posible con este proceso.

Soluciones oftálmicas (FA7)• Conservación: Las soluciones oftálmicas pueden envasarse en

envases multidosis no mayores a 15 ml cuando se destinen para el uso individual de un paciente y cuando las superficies oculares están intactas. Es obligatorio que los envases primarios para las soluciones oftálmicas estén sellados con un cierre inviolables para que la esterilidad esté asegurada al momento de emplearse por primera vez. Estas soluciones deben contener un conservante para impedir el crecimiento o destruir los microorganismos que se introducen accidentalmente cuando el envase se abre durante el uso.

• Cuando se destinen para uso en procedimiento quirúrgicos, las soluciones oftálmicas, aunque deben ser estériles, no deben contener conservantes, ya que pueden ser irritantes a los tejidos oculares.

Gotas oftálmicas

• Acciones: anestésicos locales, antiinfecciosos, antiinflamatorios, mióticos, midriáticos y productos para el diagnóstico.

Suspensiones oftálmicas (FA7)

• Son preparaciones líquidas estériles que contienen partículas sólidas dispersadas en un vehículo líquido destinadas para la aplicación sobre el ojo. Es imperativo que tales suspensiones contengan el p.a. en forma micronizada para impedir la irritación y/o la excoriación de la córnea. Las suspensiones oftálmicas no deben presentar aglutinación o agregación.

Lavajes oculares

• Se emplean para eliminar partículas extrañas y secreciones. Se aplican dirigiendo suavemente en dirección oblicua y se deja fluir desde el ángulo interno hacia el ángulo externo del ojo. Suelen venir acompañadas de copas lavaojos, cuyo uso no es muy recomendable por razones de higiene.

Ungüentos oftálmicos (FA7)• Se elaboran con sustancias esterilizadas bajo condiciones

asépticas y cumplen con los requisitos de Ensayos de esterilidad.

• Los ungüentos oftálmicos deben contener conservantes para impedir el crecimiento de los microorganismos que se introducen accidentalmente cuando el envase se abre durante el uso, a menos que e especifique de otro modo en la monografía correspondiente, o que la fórmula misma sea bacteriostática. El p.a. se agrega a la base del ungüento como una solución o como un polvo micronizado. El ungüento terminado debe estar exento de partículas grandes y debe cumplir con los requisitos de Partículas metálicas en ungüentos oftálmicos.

Sistema de liberación ocular (FA7)

• Está destinado para ser localizado en el fondo del saco conjuntival inferior del cual el p.a. difunde a través de una membrana a una velocidad constante.

Requisitos de colirios:

• Esterilidad• No irritar

– Tamaño de partículas– pH– Presión osmótica

• Limpidez• Estabilidad

Sistemas reguladores de pH• Sistema de Hind y Goyand:

Este sistema divide las drogas en dos grupos:– Bases del grupo I: sales de cocaína, epinefrina, pantocaína, procaína, novocaína, dionina, etc.

Para estas bases emplea una solución de pH 5. La base se encuentra en equilibrio entre porción ionizada y no ionizada. A medida que se va absorbiendo, el equilibrio se desplaza hacia la porción no ionizada. Si se emplearan pH mayores queda mucha base libre que resulta irritante para el ojo.Solución para el grupo I: Acido bórico...................... 22 g

Cloruro de benzalkonio..... 1:10 000Agua destilada c.s.p. ......... 1 000 ml

El cloruro de benzalkonio es el conservador. Se usa en esta cc ya que a mayor cc (1:5 000) produce lesiones de córnea reversibles o irreversibles (1:3 000). En caso de que este conservador sea incompatible, se reemplaza por nitrato de fenil mercurio 1:100 000. En gral no se usan ésteres del ácido p-hidroxibenzóico por ser irritante.

– Bases del grupo II: atropina, efedrina, homatropina, nafazolina, pilocarpina, escopolamina, clorhidrato de difenhidramina, etc.

Para este grupo se emplea solución de pH 6,5 – 6,8:Fosfato monosódico........... 8,006 gAgua destilada c.s.p. ......... 1 000 ml

Generalmente mezclada en partes iguales con sc. fosfatada de Sorensen pH 6,8.El agua que se usa debe ser del tipo que se emplea en preparación de inyectables (agua recientemente destilada). Puede usarse también agua destilada esterilizada.

Sistemas reguladores de pH

Sc. PO4H2Na Sc. PO4HNa2 pH ClNa p/isotonizar 90 10 5,91 0,52 80 20 6.42 0.51 70 30 6.47 0.50 (1) 60 40 6.64 0.49 50 50 6.81 0.48 (2) 40 60 6.98 0.46 30 70 7.17 0.45 20 80 7.38 0.44 10 90 7.73 0.43 5 95 8.04 0.42

Soluciones reguladoras Sorensen:

Sistemas reguladores de pH

• Soluciones reguladoras Sorensen:

Solución ácida:Bifosfato de sodio anhidro (PO4HNa2).....8 g Agua destilada esterilizada c.s.p. ...........1 000 mlSolución alcalina:Fosfato de sodio anhidro (PO4H2Na)...... 9,47 gAgua destilada esterilizada c.s.p. ........... 1 000 mlEstas soluciones precipitan sales de cinc y facilitan el desarrollo de hongos.Como ventaja: no contienen sales extrañas al ojo como boratos y carbonatos.Las soluciones reguladoras deben conservarse en envases de vidrio duro de

volumen que no supere los 100 ml bajo refrigeración. Todo el equipo empleado para medir, mezclar y filtrar debe estar estéril.

Sistemas reguladores de pH• Soluciones matrices de Gifford

El sistema se compone de dos soluciones:- ácida: Acido bórico 1,24 %

Cloruro de potasio (isotonizante) 0,74 %- alcalina: Carbonato de sodio anhidro 2,12 %

Agua destilada c.s.p.

El ácido bórico cristalizado en solución 19 g/l es isotónico y tiene pH 4,8. Estabiliza bases del grupo I.Mezclando ambas soluciones se obtiene un rango variable de pH. Actualmente han caído en desuso por ser hipertónicas.Después de preparar las soluciones reguladoras se debe verificar el pH para prevenir errores en la preparación.

Sistemas reguladores de pHml sc. ácida ml sc. alcalina pH sc. Nº

30 0.00 5.0 Acida Nº 1 30 0.05 6.0 Acida Nº 2 30 0.10 6.2 30 0.15 6.4 30 0.20 6.6 30 0.30 6.8 30 0.60 7.0 30 1.00 7.2 30 1.50 7.4 Alcalina Nº 1 30 2.00 7.6 30 3.00 7.8 30 4.00 8.0 Alcalina Nº 2 30 8.00 8.6 Alcalina Nº 3

•Soluciones matrices de Gifford

Sistemas reguladores de pH

• Soluciones matrices de Atkins y PantinEl sistema se compone de dos soluciones:- ácida: Acido bórico 1,24 % Cloruro de sodio para isotonizar (diferencia con el anterior)

Agua destilada- alcalina: Carbonato de sodio anh 2,12 %

Agua destilada c.s.p.

Sistemas reguladores de pH

• Soluciones matrices de PalitzchSon más estables por no tener carbonato. El sistema se compone de dos soluciones:- ácida: Acido bórico 1,24 %

Cloruro de sodio (isotonizante) Agua destilada

- alcalina: Borato de sodio anhidro 1,9 %Agua destilada

Las combinaciones dan rango de pH de 5-8,4.

Sistemas reguladores de pHAc. bórico 0,2 M (ml) Borax 0,2 M (ml) pH gr ClNa para 100 ml

97 3 6.77 0.22 94 6 7.09 0.22 90 10 7.36 0.22 85 15 7.60 0.23 80 20 7.78 0.24 75 25 7.94 0.24 70 30 8.08 0.25 65 35 8.2 0.26 55 45 8.41 0.26 45 55 8.60 0.27 40 60 8.69 0.27 30 70 8.84 0.28 20 80 8.98 0.29 10 90 9.11 0.30

Sistemas reguladores de pH• Soluciones de Acetato de sodio – ácido bórico

- Solución alcalina de acetato de sodio (pH 7,6)Acetato de sodio.3 H2O....... 20 gAgua destilada c.s.p. .......... 1000 ml

- Solución de ácido bórico (pH 5)Acido bórico crist. ............. 19 gAgua destilada c.s.p. ......... 1 000 ml

Ambas soluciones son isotónicas. Se esterilizan en autoclave envasadas en frascos de vidrio neutro y se almacenan en lugar fresco por un tiempo que no supere los 3 meses.Mezclándolas se obtienen soluciones isotónicas de distinto pH:

Sistemas reguladores de pHml sc. Ac.Na ml sc. ác. bórico pH

- 100 5 5 95 5.7 para scs. de NO3Ag

10 901 6.05 para scs. de NO3Ag 20 80 6.3 30 70 6.5 40 60 6.65 50 50 6.75 p/sales de alcaloides (1) 60 40 6.85 70 30 6.95 80 20 7.1 90 10 7.25 95 5 7.4 100 - 7.6

Regulación de pH• Las soluciones de elección son las de bórico 1,9%,

fosfato de sodio 6,8 y acetato de sodio/bórico.• En Farmacopeas y textos diversos aparecen listas de

drogas usadas en colirios con el pH a que es óptima su solubilidad.

• Algunos microorganismos alteran el pH normal de la lágrima y se emplean para corregir soluciones a pH tal que no permita el desarrollo. Ej. el neumococo no desarrolla en medio ácido, estafilococos y estreptococos son sensibles a tratamientos alcalinos.

Isotonización• Se realiza para disminuir la irritación que puedan producir los

colirios. • Se controla con el descenso crioscópico. El descenso

crioscópico del líquido lagrimal es 0,52º C (es el producido por una solución de ClNa 0,90%). La Farmacopea Española exige descensos crioscópicos entre 0,50 y 0,60 (entre 0,40 y 0,80 es tolerable). Se emplean soluciones hipertónicas solo cuando la concentración necesaria del principio activo lo hace inevitable. Si la tonicidad se aleja de valores fisiológicos resulta irritante y produce lagrimeo que contrarresta el efecto.

• Los principales isotonizantes son cloruro de sodio y glucosa por tener pocas incompatibilidades, ser fáciles de manejar, económicos y abundantes. El isotonizante debe ser un soluto inactivo.

Métodos de cálculo• Método de Van Hont Bohme

Se basa en la Ley de RaoultD = k . P . 1000 donde P: peso de soluto M . L M: peso molecular del soluto

L: peso de la soluciónk: descenso crioscópico molar

• para 100 g de solución:D = k . P . 10 k del agua destilada = - 1,86 M

• Si trabajo con electrolitos debo introducir un factor i por disociación:sal catión + anión (70% ionización)cada 100 moléculas de sal incorporadas a la solución tendré:cationes 70aniones 70sin ionizar 30total 170 partículas factor i = 1,7 (viene codificado)

entonces: D = i . k . P . 10M

Métodos de cálculo• Método de Lumiere y Chevrotier:

Se basa en conocer los descensos crioscópicos de soluciones de distintas drogas al 1% (vienen tabulados).

• Método del Equivalente de cloruro de sodio (E):El equivalente en cloruro de sodio representa la cantidad de cloruro de sodio que equivale en presión osmótica a 1 g de la droga problema. Los valores de E también se encuentran tabulados.

Métodos de cálculo• Método de Sprowls:

Este método, por el contrario de los anteriores se basa en calcular cuánta agua destilada es necesario agregar a los principios activos para lograr una solución isotónica mediante la siguiente fórmula:V = P . E . v donde: V: volumen de agua que hay que agregar para isotonizar

P: peso de la droga prescriptaE: equivalente de cloruro de sodiov: volumen que ocupa una solución isotónica de 1 g de cloruro de sodio (111,1).

Se prepara el colirio pesando los principios activos, agregando la cantidad calculada de agua destilada y por último se completa a volumen con solución reguladora del pH óptimo y que sea isotónica.

Preparación• La preparación extemporánea en farmacia u hospital es cada

vez más rara. Eventualmente puede pedirse una concentración especial (ej. prematuros).

• La preparación debe hacerse en un ambiente con extremas condiciones de higiene. Se trabaja bajo flujo laminar para evitar microorganismos y partículas extrañas. Las materias primas y envases deben ser de buena calidad y deben esterilizarse.

• El vehículo debe ser isotónico, estéril y debe estar preservado. Cuando la concentración del principio activo es baja (2,5-3%) se puede disolver directamente en un vehículo isotónico. El producto resultante será ligeramente hipertónico pero tolerable.

Vehículos• Solución isotónica de cloruro de sodio:

Cloruro de sodio 0,9 gCloruro de benzalkonio 1:10.000Agua destilada estéril c.s.p. 100 ml

• Solución de ácido bórico (pH 5)Acido bórico 1,9 gCloruro de benzalkonio 1:10.000Agua destilada estéril c.s.p. 100 mlEsta última solución es útil para disolver cocaína, neostigmina, procaína, tetraciclina, sales de Zn, etc.

Preparación• La contaminación es peligrosa, una solución contaminada

puede producir daño en la córnea y hasta pérdida de la visión. Un microorganismo peligroso es Pseudomonas aeruginosa, un Gram Negativo que crece en la mayoría de los medios de cultivo desarrollando toxinas y productos antibacterianos. Puede producir pérdida de la visión en 24-48 hs.

• Durante la preparación se deben tomar precauciones para evitar la contaminación, se deben esterilizar los envases multidosis y adicionar conservadores.

• La contaminación con virus es difícil de controlar ya que los antimicrobianos comunes no son virucidas. Los adenovirus producen queratoconjuntivitis epidérmica.

Conservadores• Lo ideal es que posean amplio espectro y rápida acción,

especialmente contra microorganismos peligrosos. Debe ser estable en las condiciones de preparación y conservación, compatible con los demás componentes, no tóxico ni irritante.– Amonio cuaternario. Ej. cloruro de benzalkonio, cc= 0,004-0,02%.

Incompatible con aniones: nitratos, salicilatos, carbonatos, etc.– Mercuriales orgánicos. Ej. Nitrato o acetato de fenilmercurio, cc= 0,001-

0,01%. Se emplea cuando no se aconseja el anterior. Acción lenta.– p-hidroxibenzoatos, cc= no mayor al 0,1%. Irritante.– Clorubutanol, cc= 0,5%– Alcoholes aromáticos, cc= 0,5-0,9%

Viscosantes• Valor óptimo: 40-50 cps. constituyen fluidos

newtonianos o pseudoplásticos según la concentración. El fluido pseudoplástico no es conveniente porque se adelgaza con el pestañeo.– Metilcelulosa: 0,5-1%. Se coagula con calor. El desarrollo

de hongos modifica la viscosidad, el pH también influye en la viscosidad.

– Alcohol polivinílico: Los colirios adicionados de este viscosante pueden filtrarse por placa y se pueden esterilizar por calor.

– Otros: CMC, hidroxipropilcelulosa, hodroxipropilmetilcelulosa, PVP, etc.

Envases• Deben proveer buena conservación y hacer práctica la

utilización. Son de pequeño volumen (máx. 10 ml).• Vidrio: neutro, color caramelo en general aunque incoloro deja

ver el contenido.• Plástico: polietileno de baja densidad flexible o poliestireno. No

deja ver el contenido.• El gotero puede venir aparte con tetina de látex o silicona en

envase cerrado o en envases plásticos con tapa-gotero.• La rotulación debe indicar "colirio" o "gotas oftálmicas" o "gotas

oculares" y no simplemente "gotas".

Ensayos• Además de la valoración de los principios activos y de la

identificación de los diferentes constituyentes, los colirios deben someterse a los siguientes controles:

• Esterilidad• Medida del pH y del poder tampón• Descenso crioscópico• Limpieza• Eventualmente, determinación de viscosidad• En caso de colirios suspensión, se controla el tamaño de

partícula mediante examen microscópico. • Durante la puesta a punto de una nueva fórmula, es

importante verificar su correcta tolerancia, por ejemplo, en conejo.

Partículas metálicas en ungüentos oftálmicos (FA7)

• Procedimiento: Dispersar el contenido de 10 unidades en sendas placas de Petri de 60 mm de fondo plano. Cubrir las placas y calentarlas a 85º C durante 2 horas o hasta fundir el producto. Dejar reposar c/u de las placas a temp amb hasta que las muestras solidifiquen.Retirar las tapas e invertir cada placa de petri en la platina de un microscopio ajustado a 30x y equipado con un ocular con micrómetro calibrado. Además de la fuente de luz usual, dirigir otra fuente de iluminación a la parte superior de la placa en un ángulo de 45º. Examinar las placas de Petri en su totalidad para detectar la eventual presencia de partículas metálicas, que al variar la intensidad de la fuente de iluminación superior se reconocen por su brillo característico.Contar el número de partículas metálicas mayores o iguales a 50 µm: el producto cumple con los requisitos si el número total de particulas en las 10 unidades no es mayor a 50 y si no más de una unidad contiene más de 8 partículas metálicas. Si no se obtienen estos resultados, repetir el ensayo con 20 unidades adicionales. El producto cumple si el número total de partículas metálicas mayores o iguales a 50 µm no es mayor a 150 en las 30 unidades ensayadas y si no más de 3 unidades contienen más de 8 partículas c/u.

Recomendaciones de uso• Extremar la higiene de las manos y de las superficies que entrarán en

contacto.• No tocar el ojo con el gotero.• No apoyar el gotero sobre superficies o la tapa en caso de gotero inserto,

en la boca del envase.• Cerrar rápidamente el envase luego de su uso.• Desechar si se observa cambio de color.• No usar más allá de 30 días una vez iniciado su uso.• Evitar cerrar con fuerza el ojo y parpadear más de lo necesario. La

medicación debe colocarse en el saco conjuntival inferior, sosteniendo el párpado con una mano hacia fuera y con el ojo vuelto hacia arriba.

• Las suspensiones deben agitarse vigorosamente antes de usar para uniformar la dosis. Esto suele no ser adecuadamente cumplido por el paciente.

Lentes de contactoTipo Química Características Productos Dura, rígida, hidrófila

PMMA (polimetil metacrilato)

Baja permeabilidad a gases. Bajo contenido de agua. Humectación mediana.

Scs. humectantes, para imbibición, de limpieza y lágr. artif.

Blanda, flexible, hidrófila

HEMA (hidroxietil metil metacrilato)

Alto contenido de agua. Alta permeab. a gases. Buena humectación.

Scs. limpieza, desinfectantes.

Hidrófoba, flexible

Goma de silicona o Silicona vinil pirrolidona

Alta permeab. a gases. Baja/alta humectación.

Scs. humectantes, de limpieza y para imbibición.

Hidrófila, rígida CAB (Celulosa acetato butirato de)

Alta permeab. a gases. Alta humectación

Scs. humectantes, de limpieza, de imbibición y rehumectantes.

Pomadas oftálmicas• Las pomadas deben poseer un excipiente que permita la extensión homogénea del

preparado por simple acción del movimiento de los párpados. Además, debe ser inerte con respecto a los p.a. que incorpora y adecuadamente tolerado por el ojo (ni acción irritante ni fenómenos de sensibilización). Entre los posible excipientes utilizables pueden citarse la vaselina sólida y líquida, eventualmente adicionado de lanolina con el fin de poder incorporar pequeñas porciones de líquidos acuosos. Además de estos excipientes clásicos se utilizan cada vez más en la actualidad una serie de excipientes hidrófilos como el PEG y emulsiones w/o y o/w. Estos modernos excipientes suelen ser bien tolerados. Se prefieren los emulgentes no iónicos por ser menos irritantes. Pueden contener además antioxidantes, estabilizantes y conservadores.

• La técnica de elaboración es la que se ha estudiado en pomadas con el recaudo, cuando los sólidos son insolubles de porfirizar y luego verificar la homogeneidad al microscopio. La preparación debe hacerse en condiciones asépticas y debe cumplir el ensayo de esterilidad.

• Se acondicionan en tubos flexibles provistos de una cánula y conteniendo un máximo de 5 g. Si los tubos son metálicos es importante verificar que no cedan partículas metálicas a la pomada. El riesgo es menor cuando se emplean tubos de aluminio barnizados interiormente.

Sistemas de liberación• INSERTOS OCULARES

Se necesita sobrellevar obstáculos debido al rápido cambio de la película de la lágrima que saca rápidamente la droga desde el área precorneal y disminuye este tejido. Estos factores hacen que sea muy ineficiente la distribución de drogas en el ojo, por eso es necesario que el sistema de distribución de drogas oculares sea lento. Generalmente las drogas se administran en forma de gotas. Para disminuir la secreción del ojo y compensar la baja permeabilidad del sistema corneal se han desarrollado varias estrategias para crear sistemas de liberación de larga duración. Esto incluye gotas oculares, geles y pomadas como sistemas convencionales, otras formas farmacéuticas incluyen particulados y liposomas. El objetivo de los sistemas de liberación continuos es mantener una concentración de dosis efectiva en el tejido elegido y aun minimizar el número de aplicaciones en unos intervalos del mismo.

• Requisitos:– Confortables– Que no sea expulsado durante su uso– Que sea fácil d3w manipular y fácil de insertar en el ojo– La velocidad de liberación debe ser igual en todo el tratamiento– Que sirva para una gran cantidad de drogas– Deberá ser estéril– Deberá ser estable– Fácil de manufacturar– Que no interfiera con la visibilidad

Sistemas erosionables• Son los que no deben sacarse del cuerpo hasta que la droga haya sido liberada. Es

preferible tener el proceso de degradación polimérica controlada (hidrolítica o enzimática).

• De paciente a paciente hay variación en la velocidad de producción de las lágrimas al igual que la acción de las enzimas metabólicas y esto variará la velocidad de la degradación polimérica.

• Lacrisert es in dispositivo estéril, constituido por hidroxipropilcelulosa sin ningún tipo de envoltura que es usado para el tratamiento del síndrome del ojo seco. Pesa 5 mg y mide 1,27 mm de diámetro con un largo de 3,5 mm. Se coloca en la parte inferior del saco conjuntival con la ayuda del aplicador. Es un sistema de liberación soluble en agua para medicación ocular. Basado en la experiencia se concluyó que el sistema es útil en tratamientos de pacientes de queratitis seca que es difícil de controlar con lágrimas artificiales.

• El SODI es una oblea ovalada desarrollada por científicos soviéticos para cosmonautas que no podían usar gotas oftálmicas en condiciones de ausencia de gravedad. La condición es que deben ser livianos. Constituidas por poliacrilamida impregnada con la droga, se aplica una vez al día.

Láminas de colágeno• Se demostró que estas láminas promueven la cicatrización

corneal y proveen la lubricación al ojo. Constituidos por colágeno de la esclera porcina, de 14,5 mm de diámetro, 9 mm de curva posterior y 0,1 mm de grosor en el centro. La exposición a la luz UV por tiempos variables induce distintos grados de entrecruzamiento. Se esterilizan por radiación gamma. Se ha probado con agentes antibacterianos (gentamicina, vancomicina, tobramicina), antifúngicos (anfotericina B), antiinflamatorios (dexametasona, prednisolona), anticoagulante (heparina), inmunosupresores (ciclosporina A), antivirales (trifluorotimidina).

Sistemas no erosionables• Son sacados del organismo pues no sufren desgaste con el

tiempo.• Ocusert Es un dispositivo chato, flexible y elíptico, con tres

capas, las capas externas de etilen vinil acetato encerrando un corazón de pilocarpina gelificado con alginato. Un anillo de etilen vinil acetato impregnado con oxido de titanio rodea la periferia del reservorio de la droga. Se presentan en dos formas Pilo 20 y 40, para la liberación continua de pilocarpina por una semana en el tratamiento de glaucoma crónico a dos velocidades (20 y 40 microgramos/hora).

• Como desventaja presentan sensación de cuerpo extraño, expulsión, dificultad en la manipulación e inserción.

Ocusert

Membrana transp. Reservorio con pilocarpina 5,7 mm Anillo EVA Membrana 13,4 mm transparente

Minidiscos• MINIDISCOS son similares a las lentes de contacto, muy pequeños, con la

superficie cóncava y se insertan de manera similar. Diámetro 4-5 mm. Está formado por hidroxipropilmetilcelulosa y actúa de manera similar al Lacrisert.

• Par controlar el proceso de liberación de la droga se coloca en el proceso de fabricación una droga hidrofóbica en una matriz hidrofílica y las drogas hidrofílicas en matriz hidrofobica.

• MINIDISCOS HIDROFILICOS: las drogas con baja solubilidad en agua fueron incorporados en matrices hidrofílicas (HEMA). Ej. esteroides como dexametasona, sulfisoxazol. La matriz hidrofílica probablemente compita con la droga por el agua disponible de este modo favorece la disminución en la velocidad de liberación de la droga.

• MINIDISCOS HIDROFOBICOS: las drogas con mucha solubilidad en agua (sulfato de gentamicina) se incorporaron en matrices hidrofóbicas (silicona o etilen vinil acetato). Para drogas altamente solubles en agua se necesita un polímero hidrofóbico capaz de liberar la droga hidrofílica lentamente.

Mucoadhesivos• Son una especie de parches que se colocan en el globo ocular, pueden dar una liberación

localizada del agente medicinal, para que vaya a un sitio específico del cuerpo. Hay un íntimo contacto entre la droga y la absorción corneal, este contacto podría aumentar la permeabilidad local de la molécula de droga de alto peso molecular asó como péptidos y proteínas.

• Bioadhesión: se refiere al ataque del transportador de drogas a un sitio específico. Estudia la adherencia de la droga a un tejido biológico específico, en este caso el tejido mucoso formado una capa de glicoproteínas. La capa mucosa es una zona de alta secreción viscosa constituida en su mayor parte por agua y moco y moléculas de lato peso molecular de glicoproteínas capaces de formar geles viscosos.

• Función de la capa mucosa: lubricación y protección de las células epiteliales de la deshidratación y otros cambios. La secreción continua de la mucosa es necesaria para compensar la pérdida por digestión, degradación bacteriana y solubilización en moléculas de mucina.

• Una fuerte adhesión a la mucosa depende de las fuerzas interactivas moderadas entre el líquido secretor y el mucoadhesivo el que permitirá una mezcla formando fuertes cadenas de polímeros. Hay que tener en cuenta algunos factores que afectan la penetración de la droga: cadenas de segmentos móviles, entrecruzamiento de los polímeros, densidad de los retículos, protuberancias, porosidad, solubilidad de los mucoadhesivos y la mucina.

Mucoadhesivos• Mecanismos de mucoadhesión: El enlace de mucina con la superficie epitelial se

considera como una interacción de grupos cargados y neutros de polímeros con la mucina a través de enlaces monocovalentes.

• Existe una máxima acción cuando los polímeros aniónicos interactúan con la mucina aniónica, a pH ácido indicando que la forma protonada es la responsable de la bioadhesión.

• Factores relevantes en la mucoadhesión ocular:– Variables experimentales:

• PH: hay experimentos que revelan que la máxima fuerza de adhesión es a pH 3-5 y por encima de ese pH hay una pérdida completa de la propiedad mucoadhesiva.

• Tiempo de contacto: esa importante ya que los polímeros bioadhesivos son solvatados en medio acuoso y luego se hinchan.

• Selección de sustrato: CMC, carbopol, gelatina, povidona, etc.– Variables fisiológicas:

• Elección del animal a experimentar• Volumen o cantidad de mucina• Estado de la enfermedad del paciente

– Efectos de la forma de dosificación:• Alcance de la droga incorporada

– Efectos de vehículo (solubilidad, etc.)

Mucoahesivos• Mucoadhesivos naturales: colágeno y fibrina como sistemas erosionables

para un largo tiempo de liberación de pilocarpina en el ojo. La utilidad de estas moléculas en la liberación de drogas ofálmicas depende de la capacidad de enlace en el tiempo a las moléculas de drogas y su interacción con el campo ocular.

• Mucoadhesivos sintéticos: la magnitud de adhesión a la cornea de algunos polímeros neutros pueden ser comparables con la mucina natural, de acuerdo al PM, longitud, configuración, etc.

• Mucoadhesivo ideal:– dirigido a un sitio específico– liberarse en el momento deseado y con una distribución en el plazo planificado– biodegradable– no tóxico– no irritante– no inmunogénico

Sistemas particulados• NANOPARTICULAS Y MICROESFERAS: en general

partículas de menor tamaño son mejor toleradas por el ojo que las de mayor tamaño. La unión de la droga al sistema depende de las propiedades fisicoquímicas de la droga, del polímero utilizado y del proceso de elaboración.

• LIPOSOMASVentajas para esta vía: biodegradables, no tóxicos, no irritantes, no obstaculizan la visión, pueden unirse a su superficie externa agentes bioadhesivos.Desventajas: inestables, difícil de esterilizar, capacidad limitada para cargar droga.