4. Propiedades de las anfetaminas y el alcohol. 4.1 AnfetaminasLa anfetamina o d, l-anfetamina es un agente adrenrgico sinttico, potente estimulante del sistema nervioso central. La dexanfetamina (dextro-anfetamina), surge de la separacin del compuesto racmico (d, l-anfetamina) en sus dos configuraciones pticas posibles, y la extraccin de aquella que corresponda ismero ptico dextrgiro. La expresin anfetaminas tiene al menos dos acepciones posibles. La ms restringida, se usa para referir la trada formada por las sustancias: anfetamina, dexanfetamina y metanfetamina. En tanto que la ms general alude tambin a los estimulantes de tipo anfetamnico. Los ATS son la familia farmacolgica integrada por compuestos con estructura qumica anloga o derivada de la molcula de anfetamina, con propiedades clnicas similares, y con grado de actividad farmacolgica (potencia) comparable. Esta acepcin es ms frecuente. Habilita para incluir tambin en el grupo de las sustancias anfetamnicas a estimulantes como el metilfenidato (anlogo estructural) y el dexmetilfenidato; y a derivados qumicos con propiedades entactgenas, como el MDMA; y anorexgenas, como el fenproporex, el dietilpropin (anfepramona), la fentermina, la benzfetamina, la fendimetrazina, siendo estas ltimas las de menor potencia relativa. Las anfetaminas (conocidas tambin como anfetas) son drogas sintticas que tienen un efecto predominantemente estimulante del sistema nervioso central, al igual que la cocana, el mate o el caf. Se utilizaron mucho durante la Segunda Guerra Mundial para lograr un mayor rendimiento de las tropas en combate. En la dcada del 50 y del 60 fueron frecuentemente prescriptas por los mdicos para tratar depresiones y para suprimir el apetito, es decir, como pastillas para adelgazar.

4.1.1 HistoriaLa anfetamina es un derivado qumico de la efedrina, sintetizado por primera vez en 1887 por el qumico alemn L. Edeleano, quien llam al compuesto fenilisopropilamina. Las investigaciones preliminares se enfocaron en los efectos perifricos y encontraron que era una amina simpaticomimtica con propiedades broncodilatadoras. Las acciones sobre el sistema nervioso central no fueron

reportadas hasta 1933. En 1919, se sintetiz en Japn la metanfetamina; y en 1944, en los laboratorios de la corporacin suizo-alemana Ciba-Geigy, el metilfenidato. El uso mdico experimental de las anfetaminas comenz en los aos 1920. La droga sera utilizada desde entonces por los militares de varias naciones, especialmente de la fuerza area, para combatir la fatiga e incrementar la alerta entre las milicias. En 1927, la habilidad de la anfetamina para elevar la presin sangunea, contraer los vasos sanguneos, y dilatar los pequeos sacos bronquiales, dio lugar a su comercializacin, presentndose el inhalador Benzedrina. Poco tiempo despus, apareci la dexanfetamina (Dexedrina). En 1938, se lanz al mercado la metanfetamina (Methedrina) y, en 1954, el metilfenidato (Ritalin). Un reporte farmacutico de 1946, listaba 39 desrdenes para los cuales la anfetamina era el tratamiento recomendado. Las anfetaminas seran usadas para fines tan variados como la narcolepsia, la obesidad, la depresin, el TDAH en nios y adultos, el tratamiento de sobredosis por sedantes, e incluso la rehabilitacin del alcoholismo y hbito de otras drogas. La anfetamina ha sido utilizada como agente para mejorar el rendimiento, tanto fsico (inaugurando el dping deportivo), como intelectual (dping cognitivo). La dispensacin indiscriminada del producto, unida al desconocimiento pblico respecto de sus peligros potenciales y a la ausencia de un sistema idneo de frmacovigilancia, desencaden fenmenos de abuso y adiccin. En 1971, la anfetamina fue sometida a control internacional en el marco de la Convencin Internacional de Psicotrpicos. Actualmente es una sustancia controlada sujeta a fiscalizacin, pero accesible en la mayora de los pases. La cuota agregada de produccin de anfetamina en los EE. UU., aument vigorosamente en la dcada anterior, pasando de menos de media tonelada en 1990 a ms de 9 toneladas en el ao 2000. Para el ao 2005, la DEA estima que esta cifra trepar a ms de 12 toneladas.

4.1.2 Efectos de las anfetaminas Los sntomas fsicos son: Aumenta el estado de alerta. Comportamiento agresivo y violento. Aumento de energa y actividad motora. Sensacin de bienestar. Aumento en la seguridad y confianza. Disminuye el sueo. Disminuye la fatiga. Aumenta la velocidad de pensamiento y lenguaje. Se suprime la sensacin de apetito. Aumento en la presin arterial. Aumento en la frecuencia cardiaca. Aumento en la temperatura corporal.

Estimulacin de la corteza cerebral. Desincronizacin en el Electro Encefalograma (E.E.G.) Disminucin del sueo.

Los cambios conductuales se presentan en la agitacin psicomotriz, con sentimientos de grandeza, estados de alerta, pleitos y deterioro en los procesos de pensamiento. A dosis normales, sus efectos varan de acuerdo al individuo y las condiciones de ingesta. Pueden producir efectos placenteros, hiperactividad y sensacin desbordante de energa, pero tambin causan temblor, ansiedad irritabilidad, ira inmotivada y repentina, trastornos amnsicos e incoherencia. En la ltima fase se describen depresin, cuadros paranoides y delirios paranoides, alucinaciones y trastornos de conducta. El consumo de anfetaminas puede conducir a actuaciones agresivas, al igual que los barbitricos y el alcohol, por su gran efecto euforizante, unido a un descontrol en los instintos inhibitorios. Tales situaciones se producen cuando las dosis suministradas, generalmente por va endovenosa, superan los 2 gr. Est demostrado un mayor potencial en las anfetaminas que en la cocana, tanto en su punto ms lgido como en la duracin de los efectos. Reacciones muy graves se producen al consumirlas con barbitricos en el conocido fenmeno de la pluritoxicomana. Tomadas en dosis importantes son causantes de confusin, tensin, ansiedad aguda y miedo. Tambin pueden precipitar psicosis paranoide en sujetos no psicticos. La psicosis anfetamnica desarrollada por el sujeto se asemeja a la psicosis paranoica y a la esquizofrenia paranoica.

4.1.3 Mecanismo de accinLa anfetamina es un agonista directo de los receptores presinpticos para noradrenalina (NA) y dopamina (DA) a nivel del sistema nervioso central. La anfetamina se une a estos receptores y los activa, induciendo la liberacin de los neurotransmisores de reserva alojados en las vesculas de las terminales nerviosas, convirtiendo los respectivos transportadores moleculares en canales abiertos. Tambin tiene una accin agonista serotoninrgica, aunque relativamente ms dbil. Como el metilfenidato (Ritalina), la anfetamina tambin impide que los transportadores de monoaminas remuevan la DA y NA del espacio sinptico (inhibicin de la recaptacin), lo que conduce a un incremento en los niveles extracelulares de DA y NA. El nivel de potencia de la anfetamina para bloquear estas molculas transportadoras es menor al del metilfenidato. Estos efectos combinados rpidamente aumentan las concentraciones de los respectivos neurotransmisores en el espacio sinptico, promoviendo la transmisin del impulso nervioso en las redes neuronales dopaminrgicas y noradrenrgicas.

4.1.4 Usos teraputicosLa anfetamina estimula el sistema nervioso central mejorando el estado de vigilia y aumentando los niveles de alerta y la capacidad de concentracin. Favorece las funciones cognitivas superiores, como la atencin y la memoria (en particular, la memoria de trabajo) y muestra sus efectos sobre las funciones ejecutivas. Produce efectos reforzadores, asociando determinadas conductas con emociones placenteras (recompensa). A nivel conductual, refuerza los sistemas implicados en la regulacin de las respuestas a emociones especficas; reduce los niveles de impulsividad (autocontrol); en el caso particular de la obesidad, se la ha utilizado debido a su accin sobre los centros hipotalmicos que regulan el apetito. Por ltimo, es un agente activante del sistema nervioso simptico, con efectos adrenrgicos perifricos, que se traducen en un aumento en el nivel de actividad motriz, en la resistencia a la fatiga, en la actividad cardio-respiratoria, y en particular, en los procesos metablicos termognicos del organismo, dando lugar a una mayor quema de grasas.

4.1.5 Riesgo de dependenciaEl riesgo de dependencia y adiccin es tan alto como el de la cocana, ya que sus niveles de tolerancia son bajos, requiriendo cada vez una mayor dosis para conseguir el mismo efecto. Habiendo iniciado con dosis teraputicas de 10 a 30 mg, despus de tres o cuatro semanas los usuarios regulares pueden necesitar hasta 500 mg para

experimentar los mismos efectos; cantidad que afecta gravemente a personas sin hbito. Aunque no causa dependencia fsica en sentido estricto, el potencial de dependencia psicolgica es bastante alto. El sndrome de abstinencia puede durar algunas semanas. Se manifiesta por ansiedad, fatiga, alteraciones de sueo, irritabilidad, hambre intensa y depresin severa, sntomas que pueden durar hasta un mes. Las personas sufren el fenmeno de tolerancia tras el consumo repetido de las anfetaminas y sus derivados, de modo que se requiere mayor dosis para conseguir el mismo efecto. Esta tolerancia se puede instaurar de forma crnica o aguda, denominada taquifilaxia, y es una propiedad caracterstica de los receptores catecolaminrgicos. El mecanismo propuesto para la tolerancia o desensibilizacin consiste en una fosforilacin del receptor que induce un desacoplamiento entre la protena G y el receptor propiamente dicho. Tanto la tolerancia crnica como la aguda son responsables, en parte, del abuso que se tiende a hacer de los derivados anfetamnicos, por la bsqueda de los efectos estimulantes. La taquifilaxia por su parte puede dar lugar a una sobredosis, poniendo en peligro la vida del consumidor. La dependencia a las drogas es una situacin patolgica caracterizada por la bsqueda compulsiva de las mismas, con una incapacidad del individuo para controlar su consumo y con la aparicin de un conjunto de sntomas durante los periodos de abstinencia. En el establecimiento de la dependencia psicolgica participan los mecanismos neuronales de recompensa, localizados fundamentalmente en las vas dopaminrgicas mesolmbicas. Estas neuronas son reguladas, al menos parcialmente, por neuronas glutamatrgicas procedentes de la corteza, cuya estimulacin provoca una estabilizacin de los mecanismos dopaminrgicos de recompensa. Por otra parte, la dependencia fsica y el posterior sndrome de abstinencia se deben a la aparicin de cambios neurofisiolgicos permanentes, los cuales modifican la homeostasis neuronal. Dentro de estos cambios se han descrito incrementos del sistema AMPc en neuronas del ncleo acumbens, rea tegmental ventral y ncleos dorsales del rafe, con una disminucin en la expresin de protenas G inhibidoras y un incremento en la actividad de neuronas Gabrgicas. Resulta evidente el desarrollo de dependencia psquica, ya que las anfetaminas van a actuar directamente sobre las vas dopaminrgicas mesolmbicas. Adems, la dependencia fsica se ha puesto de manifiesto por la participacin de d-anfetamina, y p-cloroanfetamina en los mecanismos de regulacin de los factores de transcripcin, por sus acciones sobre receptores dopaminrgicos de tipo D1 y D2 y por la inhibicin de la recaptacin de serotonina.

4.2 Alcoholes

4.2.1 Efectos de los alcoholesEFECTOS SISTMICOS DE LA INTOXICACIN POR ALCOHOL

OCULARES

ENDOCRINO Y METABLICO

Ambliopa tabaco-alcohol Oftalmopleja

Acidosis metablica Acidosis respiratoria Hiperglucemia

GASTROINTESTINAL

Hipoglucemia Hiperuricemia

Boca

Estomatitis Quelitis

Hipofosfatemia Hipocalemia Hipomagnesemia

Esfago Esofagitis Espasmo esofgico Esfago de Barret Ruptura esofgica Estmago Gastritis aguda Gastritis hipertrfica crnica lcera pptica Hematemesis Duodeno Malabsorcin Diarrea Hgado

Hipertrigliceridemia Desnutricin Hipotermia

NEUROLGICO Sndrome de abstinencia alcohlica Encefalopata de Wernicke Sndrome de Wernicke Korsakoff Atrofia cerebral Atrofia cerebelosa Polineuropata Pelagra Enfermedad Marchiafava Bignami

Hgado Graso Hepatitis alcohlica Cirrosis Pncreas Pancreatitis aguda Pancreatitis crnica Pseudosquistes pancreticos

Mielinolisis pntica central Miopata aguda o crnica EVC

GENITOURINARIO Hipogonadismo Impotencia Infertilidad

RESPIRATORIO Depresin respiratoria Neumona por aspiracin HEMATOLGICO Anemia por deficiencia de folatos Anemia hemoltica CARDIOVASCULAR Beriberi hmedo Cardiomiopata alcohlica Arritmias Leucopenia Trombocitopenia Coagulopatas

4.2.2 Interacciones del neurotransmisores (efecto postsinptico)

etanol

con

receptores

de

Los sitios ms importantes de accin del etanol que han sido descubiertos hasta hoy son, probablemente, los receptores de neurotransmisores. Hay dos subtipos bsicos de receptores postsinpticos: los canales inicos abiertos por ligandos y los receptores metabotrpicos. 1) Los canales inicos abiertos por ligando son protenas multimricas que forman pequeos poros en la bicapa lipdica. Estos receptores producen reacciones postsinpticas veloces (habitualmente dentro de unos pocos milisegundos). Algunos de los receptores que corresponden a esta categora son los receptores GABAA y el receptor de glicina relacionado, los receptores colinrgicos nicotnicos, receptores para ATP (denominados receptores P2X) y varias familias de receptores de glutamato (receptores AMPA, kainato y NMDA). 2)Los receptores metabotrpicos no son canales inicos sino que, en cambio, inducen episodios bioqumicos, en la clula postsinptica, que alteran su funcin; estos episodios podran ser activacin de kinasas o liberacin de Ca2+ intracelular, y el inicio, en estas clulas, de procesos dependientes de Ca2+.

4.2.3 Conclusiones respecto a los mecanismos de accin celulares del etanolLos conceptos antiguos referentes a los mecanismos que sirven de base a la accin del etanol planteaban que el etanol ejerca un efecto generalizado, inespecfico, en muchos blancos celulares, y que mediaba estos efectos la capacidad del etanol de romper membranas lipdicas. Hoy, numerosas lneas de estudio plantean que esto no es as. La transmisin sinptica sera un mecanismo cerebral muy sensible a los efectos del etanol. Sin embargo, hay grandes diferencias en la sensibilidad de diferentes sinapsis frente al etanol, y habra ciertas sinapsis muy sensibles a las concentraciones de etanol a nivel de intoxicacin. Los receptores postsinpticos seran uno de los principales sitios de accin del etanol. Si bien algunos de estos efectos pueden ser indirectos, se va acumulando evidencia en el sentido de que el etanol puede interactuar directamente con algunos de estos receptores, con mayor probabilidad en sitios hidrfobos de dimensiones limitadas, capaces de dar cabida a etanol y alkanoles similares, pero excluyentes de los alcoholes que superen un volumen molecular crtico. Debido a la rpida explosin de los potenciales objetivos de la accin del etanol, parece probable que el etanol tendra mltiples efectos importantes.