medicamentos, tabaco y alcohol · sobre estas premisas, he seleccionado el tema “medicamentos,...
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ACADEMIA DE FARMACIA DE GALICIA
Discurso leído en la sesión inaugural
del curso académico 2016
MEDICAMENTOS, TABACO y ALCOHOL
Interacciones farmacocinéticas y repercusiones clínicas
ILMO. SR. DR. D.
RAMÓN MARTÍNEZ PACHECO
Académico de número
SANTIAGO DE COMPOSTELA
27 de enero de 2016
2
ÍNDICE
Preámbulo .............................................................................................. 3
1. Introducción ...................................................................................... 4
2. Interacciones fármaco‐tabaco ........................................................... 6
2.1 Composición del humo del tabaco ................................................................ 6
2.2 Componentes del humo del tabaco responsables de las interacciones
con fármacos ................................................................................................. 7
2.3 Interacciones farmacocinéticas fármaco‐tabaco ........................................ 10
2.4 Conclusiones ................................................................................................ 16
3. Interacciones fármaco‐alcohol ......................................................... 17
3.1 Absorción y metabolismo del alcohol............................................................ 20
3.2 Interacciones farmacocinéticas fármaco‐alcohol .......................................... 21
3.3 Conclusiones .................................................................................................. 26
4. Bibliografía ....................................................................................... 27
3
PREAMBULO
Excmo. Sr. Presidente de la Academia de Farmacia de Galicia,
Excmas. e Ilmas. Autoridades,
Excmos. e Ilmos. Sres. Académicos,
Señoras y Señores:
De acuerdo con el Reglamento de Régimen Interior y en virtud del orden
establecido en él, la Academia de Farmacia de Galicia me ha encargado la
lectura del discurso de Apertura del Curso Académico 2016, encargo que me
dispongo a cumplir con satisfacción y honrado por ello. Al reflexionar sobre las
características de esta sesión, he reparado en el hecho de que la lectura del
discurso de apertura es un acto único en la vida del académico. Con un ciclo de
“repesca” de 25 años y, salvo acontecimientos excepcionales, no estaré en
condiciones, si estoy, de afrontar un nuevo encargo. Por ello, es necesario
elegir cuidadosamente el tema y volcar sobre él todas nuestras habilidades
para hacerlo interesante.
Sobre estas premisas, he seleccionado el tema “Medicamentos, tabaco y
alcohol. Interacciones farmacocinéticas y repercusiones clínicas”, tema que me
ha interesado desde hace bastantes años, sobre el que he incidido en alguna
ocasión anterior y cuyo contenido está relacionado con alguna asignatura que
forma parte de mi docencia. Además, considero muy conveniente que los
discursos de apertura del año académico se centren en temas con repercusión
social. Si un solo escéptico de la importancia de los efectos negativos que
puede producir la combinación indiscriminada de algunos medicamentos con
alcohol o con tabaco, se plantea no repetir tales combinaciones, me daré por
satisfecho. Finalmente, el tema elegido incide sobre lo que debe ser el
concepto, muy amplio, de medicina personalizada, que no ha de quedar
restringido al ámbito del polimorfismo genético en terapias antineoplásicas.
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1. Introducción
La combinación de tratamientos farmacológicos con el uso del tabaco o con
la ingestión de bebidas alcohólicas, como se detallará más adelante, es una
práctica frecuente. Tales combinaciones, ¿tienen alguna consecuencia?
¿modifican, de alguna forma, la respuesta obtenida al tratamiento
farmacológico? ¿son sólo unos pocos los fármacos para los que tales
combinaciones están especialmente contraindicadas?. La respuesta a éstas y a
otras cuestiones similares, lleva directamente al estudio de posibles
interacciones entre los fármacos y los componentes del humo del tabaco o del
alcohol presente en las bebidas alcohólicas (Cuadro 1). La naturaleza de estas
interacciones es muy similar a la de las producidas entre fármacos, también
denominadas interacciones medicamentosas, como también son similares los
métodos seguidos para su estudio.
Cuadro 1
Así, al igual que las interacciones medicamentosas, las interacciones
fármaco‐ alcohol y fármaco‐tabaco se suelen dividir en dos grandes grupos:
interacciones farmacodinámicas e interaciones farmacocinéticas.
Las de tipo farmacodinámico dan lugar a modificaciones en la naturaleza y/o
en la intensidad y duración de la respuesta farmacológica a través de
fenómenos diversos como aditividad, sinergia, antagonismo, sensibilización,
potenciación, etc. y pueden producirse directamente sobre los receptores,
sobre los procesos desencadenados por activación de los receptores o bien
sobre otros sistemas fisiológicos encargados de contrapesar los efectos
producidos por tal activación.
Las interacciones de tipo farmacocinético, en las que se centrará el
contenido de este discurso, son consecuencia de modificaciones en los
5
procesos que regulan el tránsito de los fármacos a través del organismo; es
decir, absorción, distribución, excreción y metabolización (Cuadro 2).
Cuadro 2
Estos procesos son determinantes de la presencia y de la permanencia del
fármaco en sus lugares de acción que, habitualmente, están estrechamente
correlacionadas con las concentraciones de fármaco en sangre, plasma o suero
sanguíneo de fácil acceso y medida. Las interacciones más frecuentes se
producen en las etapas de absorción y de metabolización, más sensibles a
alteraciones farmacocinéticas y que afectan, respectivamente, a la
biodisponibilidad (cantidad de fármaco absorbido y velocidad de absorción) y al
aclaramiento (parámetro primario de la eliminación) de los fármacos. Así, una
mayor biodisponibilidad producirá un aumento de concentraciones de fármaco
en sangre y, generalmente, una mayor intensidad de efectos. Por el contrario,
un aumento en el aclaramiento del fármaco, reducirá su presencia en sangre y,
con ella, un efecto menos intenso y/o duradero.
Una vez presentados estos principios básicos, procederé a abordar la
descripción de las características de las principales interacciones de los
fármacos con el humo del tabaco y con el alcohol.
6
2. Interacciones fármaco‐tabaco
A pesar de las frecuentes campañas antitabaco y de las fuertes restricciones
en las zonas en que está permitido fumar, recogidas en la Ley de Prevención del
Tabaquismo de 2005 (1), se estima que en España hay aún alrededor de 11
milones de fumadores. Este dato encaja sensiblemente con los resultados de la
Encuesta Europea de Salud en España, que cifra en un 24% el porcentaje de
fumadores entre los adultos de nuestro país. Estas tasas se sitúan en la zona
media‐alta de los paises de nuestro entorno y han experimentado una
reducción de alrededor del 6% en el último lustro (2).
Hoy está bien documentado que fumar es causa de importantes incrementos
en las tasas de morbilidad y mortalidad, relacionados con patologías
respiratorias, cardiovasculares y neoplásicas (3, 4).
En esta situación, resulta fácil adelantar que son muchos los fumadores que
reciben tratamiento farmacológico y que, por lo tanto, están expuestos a los
efectos de posibles interacciones fármaco‐humo de tabaco que,
mayoritariamente, son consecuencia de procesos de inducción de varios
sistemas enzimáticos implicados en la eliminación de numerosos fármacos y
que, en algunos casos, son también responsables de efectos procarcinógenos
(4, 5, 6) (Cuadro 3).
Cuadro 3
2.1. Composición del humo del tabaco
El humo del tabaco es un aerosol constituído por una fase gaseosa, que
representa alrededor del 95% de su peso y una fase de partículas sólidas en
suspensión, que supone el 5% de su peso (4) (Cuadro 4).
7
Cuadro 4
En la fase gaseosa, además de los gases atmosféricos, se han detectado
alrededor de 500 compuestos entre los que se encuentran benceno y ácido
cianhídrico, de toxicidad bien conocida, monóxido de carbono y amoníaco.
La fase sólida contiene más de 4000 compuestos de los que la nicotina es el
componente principal, a la que acompañan otros alcaloides y una larga serie de
sustancias liposolubles, conocidas genéricamente como alquitranes o TAR por
el acrónimo anglosajón, de la que forman parte hidrocarburos aromáticos
policíclicos, N‐nitrosaminas, aminas aromáticas y metales pesados como
cadmio, cromo, plomo y níquel (4, 7, 8, 9).
Fumar da lugar a una absorción variable (dependiente de la profundidad y la
duración de la aspiración del humo) a nivel bucal y pulmonar de numerosos
componentes del humo del tabaco, que son responsables tanto de los efectos
carcinogénicos como de las interacciones con diversos fármacos (10).
2.2. Componentes del humo del tabaco responsables de la interacción con
fármacos
Entre los componentes del humo del tabaco que han mostrado una mayor
incidencia sobre las interacciones fármaco‐tabaco, cabe destacar las siguientes:
a) Hidrocarburos aromáticos policíclicos (Cuadro 5)
Su presencia en el humo del tabaco se debe a una combustión incompleta
de diferentes compuestos orgánicos presentes en el tabaco y son responsables
de un importante efecto inductor de varios enzimas del sistema citocromo P‐
450, que es el mayor complejo enzimático implicado en el metabolismo de los
fármacos (11). En concreto, la isoforma CYP 1A1, presente a nivel pulmonar y
placentario, aunque interviene en la metabolización de un número reducido de
8
fármacos, es la principal responsable de la actividad procarcinogénica del humo
del tabaco. En este sentido, se ha podido establecer una estrecha correlación
entre los niveles de inducción de CYP 1A1 y el riesgo de padecer cancer de
pulmón, con una fuerte incidencia de polimorfismo genético (12, 13, 14).
Cuadro 5
Sin embargo, en el tema que nos ocupa, la inducción metabólica más
importante afecta a la subfamilia CYP 1A2 y, en menor medida, a otras
isoformas como la CYP 2E1 que, como se verá más adelante, experimenta un
efecto inductor mucho más acusado por el consumo continuado de alcohol.
La isoforma 1A2 interviene en el metabolismo de numerosos fármacos por
procesos de demetilación y de hidroxilación (15, 16, 17). En lo que se refiere a
la forma 2E1, únicamente se ha demostrado este efecto a nivel hepático y
pulmonar en ratones. Es importante señalar que la actividad de CYP 2E1 es
claramente mayor en hombres que en mujeres (18, 19).
Adicionalmente, los hidrocarburos aromáticos policíclicos provocan una
notable inducción de otros grupos de enzimas conocido como glucuronosil
transferasas del sistema microsomal hepático, implicadas en procesos de
conjugación de algunos fármacos con el ácido glucurónico (20, 21).
b) Nicotina (Cuadro 6)
Es el principal alcaloide presente en el humo del tabaco y el mayor
responsable de la adicción al tabaco. Aunque, clásicamente, se postuló la
existecia de un efecto de auto‐ inducción metabólica de la nicotina por
activación de otra subfamilia la CYP 2A6 del citocromo P‐450, hoy parece
demostrado que el aclaramiento de nicotina es menor en fumadores que en no
fumadores, lo que descarta el efecto inductor enzimático del alcaloide.
9
Además, los tratamientos con nicotina para abandonar el uso del tabaco, no
producen efecto inductor alguno en el metabolismo de fármacos. Por lo tanto,
parece claro que los efectos de inducción de la nicotina sobre enzimas del
citocromo P450, en concreto de la subfamilia 2E1 se produce, casi
exclusivamente, a nivel cerebral. Esta especifificidad permitiría explicar las
complejas relaciones dosis‐efecto observadas con la nicotina (7, 22 ,23).
Cuadro 6
c) Monóxido de carbono (Cuadro 7)
Actúa como inhibidor metabólico con intensidad dependiente de su
concentración. Aunque tradicionalmente se atribuyó esta actividad a un efecto
inespecífico de hipoxia, hoy es generalente aceptado que este efecto inhibidor
afecta a enzimas específicos. El principal problema, para extraer conclusiones
sobre el efecto del monóxido de carbono, es que la mayor parte de los estudios
disponibles en este campo se han llevado a cabo in vitro y utilizando
concentraciones de CO muy superiores a las propias del humo del tabaco (24).
Por otra parte, en fumadores se han observado niveles claramente superiores
de carboxihemoglobina a los habituales en no fumadores, que favorecerían la
hipoxia.
Cuadro 7
10
d) Metales pesados (Cuadro 8)
Algunos de los metales pesados presentes en el humo del tabaco, en
especial el cadmio, producen un efecto de inhibición metabólica sobre la forma
CYP 2E1. Sin embargo, hay que destacar que, los datos disponibles al respecto,
se han obtenido con concentraciones de cadmio unas 20 veces superiores a las
presentes en el humo del tabaco. Sin embargo, no debe olvidarse que los
fumadores crónicos pueden acumular en su organismo cantidades importantes
de cadmio, ya que su eliminación del organismo se produce de forma
extremadamente lenta. (25).
Cuadro 8
2.3. Interacciones farmacocinéticas fármaco‐tabaco
Los efectos de inducción metabólica de los hidrocarburos aromáticos
policíclicos, vía citocromo P‐450 son, sin duda, los más importantes de los
comentados previamente y permiten adelantar que las principales
interacciones del tabaco con fármacos son de tipo farmacocinético.
11
Cuadro 9
No obstante, se han descrito algunas interacciones farmacodinámicas
(Cuadro 9) que tienen su origen, casi exclusivamente en la acción estimulante
de la nicotina (14). Entre ellas, las más conocidas producen unos niveles
reducidos de sedación y de somnolencia en pacientes fumadores que reciben
tratamiento con benzodiacepinas (26) y la reducción del efecto analgésico de
opiáceos en pacientes fumadores, que requieren dosis mayores para alcanzar
niveles adecuados de analgesia. Además, la nicotina, a través de la liberación
de catecolaminas, produce una estimulación simpática responsable de un
menor efecto antihipertensivo y de reducción de frecuencia cardiaca de beta‐
bloqueantes en fumadores (14). Por último, cabe señalar el hecho, en principio
sorprendente, de que las tasas de fumadores en pacientes esquizofrénicos
triplican las de la población general, lo que pone de manifiesto la existencia de
una nueva interacción farmacodinámica atribuible a la nicotina, que puede
jugar un papel modulador de los sistemas de neurotransmisión dopaminérgicos
y glutaminérgicos implicados en las psicosis. Así, los esquizofrénicos fumadores
presentan a menudo una sintomatología negativa y una atenuación de los
efectos secundarios de los neurolépticos utilizados en su tratamiento (27, 28).
No todas las interacciones farmacocinéticas con componentes del humo del
tabaco tienen significación clínica. Sin embargo, algunas de ellas, como las que
se comentan a continuación, hacen necesario un ajuste posológico o son
desencadenantes de alteraciones fisiopatológicas (Cuadro 10).
12
Cuadro 10
En relación a las primeras de ellas, es muy importante tener presente que,
tales ajustes posológicos, no sólo son necesarios para pacientes fumadores,
sino que deben contemplarse, en sentido contrario, en los pacientes que dejan
de fumar, especialmente aquéllos que lo hacen de forma repentina y obligada a
consecuencia, por ejemplo, de su ingreso hospitalario (29, 30, 31).
En una revisión muy reciente publicada por técnicos de la FDA (32), se indica
que en las fichas técnicas de 188 fármacos, confeccionadas por este organismo,
se incluyen indicaciones relativas a una posible incidencia del tabaco en su
utilización clínica, destacando que, para cuatro de ellos, es necesaria una
adecuación posológica en pacientes fumadores. De forma similar, se indica que,
para otros fármacos, es muy probable la necesidad de ajustar las dosis. A
continuación se presentan las características de las interacciones para los
fármacos más afectados por el uso del tabaco (Cuadro 11).
13
Cuadro 11
a) Teofilina
La teofilina es un fármaco de reducido índice terapéutico, ampliamente
metabolizado por enzimas de la subfamilia CYP 1A2 que experimenta una
fuerte inducción por los hidrocarburos aromáticos policíclicos del humo del
tabaco (33). Así, se han descrito incrementos en el aclaramiento de este
broncodilatador de entre el 58 y el 100% en pacientes fumadores, con
acortamientos de la semivida de eliminación que requieren doblar las dosis
terapéuticas en este grupo de pacientes (34). Otra peculiaridad importante es
que la variabilidad observada en los valores de aclaramiento de teofilina en
pacientes fumadores es claramente mayor que en no fumadores (Cuadro 1),
aspecto directamente relacionable con la existencia de polimorfismo genético
en la amplitud de los procesos de inducción de CYP 1A2 (35). Asimismo, se han
detectado incrementos en el aclaramiento de teofilina de hasta un 51% en
niños fumadores pasivos (36).
En pacientes tratados con teofilina que dejan de fumar, se han observado
reducciones promedio del aclaramiento del fármaco del 38%, con
alargamientos similares de la semivida de eliminación, en una semana. En otros
estudios similares, se cuantficaron reducciones del 20% del aclaramiento en
dos días desde la supresión del tabaco. Por ello, en los pacientes que dejan de
fumar es necesario un reajuste posológico inmediato que, en una aproximación
práctica para evitar sobredosificaciones de teofilina, se cifra en una reducción
diaria del 10% de la dosis inicial los cuatro días siguientes al abandono del
14
tabaco y se aconseja llevar a cabo frecuentes monitorizaciones de niveles
séricos de teofilina para confirmar lo adecuado del ajuste posológico (6) (37).
b) Propranolol
Este beta‐bloqueante se elimina por oxidación y por conjugación con el ácido
glucurónico que, como se ha indicado, son procesos enzimáticos inducidos por
el humo del tabaco. Por ello, las dosis de propranolol requeridas por pacientes
fumadores suelen ser superiores a las de no fumadores. Aunque se han
descrito incrementos muy notables en el valor de aclaramiento de este fármaco
por el uso del tabaco (77%), su semivida de eliminación experimenta
reducciones mucho más modestas, lo que sugiere que, con el tabaco, aumenta
la magnitud del efecto de primer paso. El fuerte incremento detectado en el
aclaramiento intrínseco de propranolol, en especial en pacientes fumadores
jóvenes, apoya esta hipótesis (38).
Por otra parte, es importante destacar que el perfil metabólico de los beta‐
bloqueantes hidrosolubles (atenolol) es diferente al descrito para el
propranolol y menos dependiente de los sistemas enzimáticos inducidos por el
humo del tabaco, lo que hacen más segura su utilización en pacientes
fumadores hipertensos (6).
c) Fluvoxamina
Los nuevos antidepresivos y, en especial, la fluvoxamina experimentan
procesos de eliminación metabólica en los que interviene, aunque no de forma
exclusiva, la isoforma CYP 1A2 por lo que su velocidad de eliminación puede
verse incrementada significativamente en pacientes fumadores.
Concretamente, se han observado reducciones de alrededor del 30% en las
concentraciones de este fármaco en fumadores. Aunque no se recomienda una
modificación posológica rutinaria para estos pacientes, es muy probable que
requieran dosis superiores de fluvoxamina (28, 39, 40).
En lo que respecta al grupo de antidepresivos tricíclicos, los fumadores
requieren dosis superiores de imipramina, sin que se observe este efecto en
otros representantes de este grupo farmacológico como nortriptilina y
amitriptilina (28, 40, 42).
d) Olanzapina
Este fármaco antipsicótico tiene un intervalo terapéutico reducido por lo que
es probable que resulte necesario administrar dosis mayores en pacientes
fumadores ya que se metaboliza mayoritariamente por CYP 1A2 (43). El riesgo
de aparición de efectos adversos es claramente menor en fumadores y se ha
descrito la aparición de síntomas de toxicidad al abandonar el uso del tabaco
en pacientes fumadores (44, 45). Aunque no se recomiendan modificaciones
15
posológicas rutinarias de olanzapina para pacientes fumadores, se han
detectado incrementos significativos de su aclaramiento en estos pacientes (45,
46).
e) Riociguat
Las concentraciones plasmáticas de este fármaco, utilizado para el
tratamiento de la hipertensión pulmonar no operable, se reducen un 50 – 60%
en fumadores a consecuencia de un efecto de inducción enzimática de la
subfamilia CYP 1A1, implicada, de forma particular, en los efectos
carcinogénicos del humo del tabaco. Esta fuerte inducción metabólica hace
necesario un importante incremento en la dosis terapéutica de riociguat en
fumadores (32).
f) Erlotinib
Es un fármaco utilizado en el tratamiento de cáncer de pulmón no
microcítico y de cáncer de pancreas. En fumadores, se observa una importante
inducción en la actividad de la isoforma CYP 3A4 que, aunque no forma parte
de las subfamilias del citocromo P‐450 de mayor sensibilidad a la inducción por
el humo del tabaco, conduce a la reducción de las concentraciones de fármaco
alrededor de un 50%, lo que obliga a incrementar en proporción similar las
dosis terapéuticas del antineoplásico en pacientes fumadores (32).
g) Insulina
Desde hace tiempo se conoce que la velocidad de absorción subcutánea de
la insulina es menor en pacientes fumadores a consecuencia del efecto
vasoconstrictor periférico de la nicotina. Sin embargo, la incidencia clínica de
esta interacción es muy pequeña. La introducción en el mercado en 2006 de la
insulina para administración por inhalación (EXUBERA), aunque fallida por
diversos motivos no siempre bien documentados (fuerte variabilidad
interindividual, elevado precio, incomodidad del dispositivo de administración
o sospechas de inducción de cancer de pulmón), puso de manifiesto una
interacción con el tabaco mucho más importante que la comentada para la via
subcutánea, ya que los pacientes fumadores alcanzaban concentraciones de
insulina muy superiores y de forma más rápida, con incrementos muy
importantes de los riesgos de hipoglucemia (47, 48). Esta biodisponbilidad
incrementada de insulina parece tener su origen en aumentos muy notables de
la permeabilidad pulmonar a numerosos péptidos, inducida por el humo del
tabaco (49, 50, 51), que obliga a realizar importantes ajustes posológicos y que
llevó a no recomendar el uso de insulina inhalada en estos pacientes (52). La
aprobación en 2014 por la FDA de una nueva especialidad (AFREZZA) de
16
insulina monomérica para inhalación, desarrollada por Mannkind aportará,
seguramente, nuevos datos al respecto (52).
En lo que se refiere a las interacciones farmacocinéticas fármaco‐tabaco que
desencadenan alteraciones fisopatológicas, sin duda la interacción con
anticonceptivos orales en mujeres mayores de 35 años que superan los 15
cigarrillos/día, es la más importante (Cuadro 12). En este grupo poblacional se
han observado incrementos muy notables en el riesgo de padecer
tromboembolismos o infarto de miocardio ya que la tasa asciende del 6,21 al
29,4/100 000; es decir, se quintuplica. Este hecho tiene su origen, de nuevo, en
el efecto inductor enzimático de los hidrocarburos aromáticos policíclicos sobre
el metabolismo del estradiol (y de otros estrógenos), con formación de 2‐
hidroxiestradiol que, aunque carece de actvidad estrogénica, cuenta con un
marcado efecto pro‐coagulante (53, 54, 55).
Cuadro 12
2.4 . Conclusiones (Cuadro 13)
Cuadro 13
17
Así pues, la principal interacción farmacocinética entre fármacos y tabaco se
produce a través de la inducción metabólica de CYP 1A2 producida por
hidrocarburos aromáticos policíclicos. Esta interacción tiene consecuencias
posológicas para algunos fármacos y es causa de ciertas alteraciones
fisiopatológicas.
La FDA, en una recomendación muy reciente (2014), llama la atención
acerca de la conveniencia de llevar a cabo estudios farmacocinéticos
comparando las características en fumadores y no fumadores para fármacos
metabolizados a través de la isoforma 1A2.
3. Interacciones fármaco‐alcohol
Un reciente informe de la OMS cifra en 3,3 millones las muertes atribuibles
al consumo excesivo de alcohol, tan sólo en 2012 (56). Además, una ingestión
continuada de bebidas alcohólicas da lugar a importantes tasas de morbilidad,
como consecuencia del desarrollo de hepatopatías y, en general, patologías
digestivas, cardiovasculares, neoplasisas y lesiones por accidentes. Por otra
parte, el consumo inapropiado de alcohol es causa de problemas familiares,
laborales y de relación social. Hasta el momento, estos problemas son bastante
más frecuentes en hombres que en mujeres (57).
En España, los resultados de la Encuesta Nacional de Salud de 2003 (58)
revelan que tan sólo el 31,5% de la población son no bebedores, en tanto que
un 10% se consideran bebedores de riesgo. En esta misma línea, la Encuesta
Europea de Salud en España de 2104 (2), indica que el 13% de los españoles
consumen alcohol diariamente, si bien el consumo de alcohol se ha reducido
ligeramente en los dos últimos años en nuestro pais, concretamente un 2,5%.
Estos resultados nos sitúan en la zona media de los países europeos (Cuadro
14).
18
Cuadro 14
Si a estos datos se une el hecho de que son muchas las personas que no
modifican sus hábitos de consumo de bebidas alcohólicas al iniciar un
tratamiento farmacológico (59), en especial, si se trata de medicamentos de
mostrador, se dispone, desgraciadamente, de un sustrato propicio para que
pueda darse cualquier tipo de interacción fármco‐alcohol en un amplio sector
de la población.
No obstante, delimitar con precisión la naturaleza y la magnitud de tales
interacciones no resulta sencillo ya que, en la práctica, se da una notable
diversidad de situaciones que complica su evaluación (Cuadro 15).
Cuadro 15
Entre ellas, las relativas a consumo ocasional o crónico de alcohol, a la
cantidad de alcohol ingerido, al grado de simultaneidad entre la ingestión de
alcohol y la administración de los medicamentos y a la incidencia de las
19
patologías (especialmente, las hepáticas) derivadas de un consumo continuado
de alcohol, se han mostrado determinantes al respecto (60).
Por otra parte, las interacciones fármaco‐ alcohol deben contemplarse
desde una doble perspectiva: modificaciones que produce el alcohol sobre el
comportamiento de los fármacos y modificaciones que producen ciertos
fármacos sobre el comportamiento del alcohol (61).
Las interacciones farmacodinámicas fármaco‐alcohol (Cuadro 16) se
producen tanto en bebedores ocasionales como en habituales y, en buena
parte, se derivan de la coincidencia temporal de la administración del fármaco y
de la ingestión de alcohol, en tanto que las interacciones farmacocinéticas más
importantes se manifiestan únicamente en bebedores crónicos (60).
A estos dos tipos de interacciones, hay que añadir una tercera, que podría
denominarse de tipo tecnológico, cuya existencia se ha desvelado hace pocos
años, y que se deriva de la interacción del alcohol no con los fármacos, sino con
la forma de dosificación en la que se administran. La importancia de este tipo
de interacción está estrechamente relacionada con el uso, cada vez más
extendido, de las forma de liberación modificada o controlada y puede dar
lugar a problemas importantes de toxicidad (62,63).
Cuadro 16
Antes de pasar a describir las peculiaridades de las principales interacciones
fármaco‐alcohol, conviene incidir sobre algunos aspectos de la absorción y del
metabolismo del alcohol, que condicionan, en buena medida, la naturaleza de
las interacciones farmacocinéticas.
20
3.1. Absorción y metabolismo del alcohol
Después de ingerir una bebida alcohólica, una pequeña fracción de alcohol
se absorbe a través del estómago, pero la absorción del alcohol resulta más
rápida y eficaz en las primeras porciones del intestino delgado (64) (Cuadro 17).
Esta diferencia en la absorción determina que la velocidad de vaciamiento
gástrico sea un factor clave en la absorción de alcohol y es el principal motivo
por el que la misma cantidad de alcohol produce unos efectos mucho más
rápidos y acentuados si se toma en ayunas (paso muy rápido al intestino) que
cuando se toma con alimentos, especialmente si son alimentos grasos que
permanecen más tiempo en el estómago (60).
Cuadro 17
Además, en la absorción oral de alcohol se produce un importante efecto de
primer paso (65); es decir, una parte significativa del alcohol ingerido no va a
alcanzar la circulación sanguínea ya que se metaboliza tanto a nivel gástrico
como a nivel hepático, al que llega a través de la vena porta. La importancia de
este efecto de primer paso es tanto mayor cuanto menor es la cantidad de
alcohol ingerido y cuanto menor es la velocidad de absorción.
En lo que respecta al metabolismo del alcohol, cabe resaltar que se trata de
un proceso de oxidación saturable, con una capacidad metabólica máxima de
entre 7 y 10 g/h, menor en personas que no consumen alcohol regularmente
(64).
La principal vía metabólica del alcohol es el sistema denominado
alcoholdeshidrogenasa (ADH), presente mayoritariamente en el hígado, pero
también a nivel gástrico donde contribuye al efecto de primer paso que
experimenta el alcohol (66). No obstante, hay que señalar que, durante años, la
importancia de la metabolización gástrica del alcohol ha sido objeto de amplia
discusión, aunque parece claro que resulta mucho menor en mujeres que en
hombres (67).
21
Junto con la ADH, la subfamilia CYP 2E1 del citocromo P‐450 es también
responsable del metabolismo del alcohol. Su contribución es de alrededor del
10% en personas que no consumen alcohol regularmente. Sin embargo, en
bebedores crónicos, esta vía metabólica experimenta una notable inducción, de
manera que su contribución al metabolismo del alcohol puede alcanzar e,
incluso, superar el 50% (69).
La CYP 2E1 interviene también en el metabolismo de numerosos fármacos y,
a consecuencia de la inducción comentada, los efectos del alcohol sobre el
metabolismo de algunos fármacos puede ser diferente en bebedores
ocasionales que en las personas que ingieren alcohol de forma regular (Cuadro
18).
Cuadro 18
Así, el consumo ocasional de alcohol produce una inhibición, por saturación,
del CYP 2E1, en tanto que, en bebedores crónicos sobrios, la capacidad
metabólica del CYP 2E1 es notablemente mayor por inducción (70).
De forma similar, el consumo continuado de alcohol puede alterar el perfil
metabólico de algunos fármacos, al aumentar la contribución de la subfamilia
CYP 2E1 (71).
3.2 Interacciones farmacocinéticas alcohol‐fármaco
Antes de pasar a presentar lo que, sin duda, es una selección de las
interacciones farmacocinéticas del alcohol con algunos fármacos, conviene
recordar la existencia de importantes interacciones farmacodinámicas (Cuadro
19), algunas muy conocidas como la potenciación de efectos sedantes, de
somnolencia y de pérdida de destreza psicomotora con grupos de fármacos
22
como benzodiacepinas, barbitúricos, antidepresivos y antihistamínicos (72,73).
Aunque las nuevas generaciones de antidepresivos (74) y de antihistamínicos
(75) han permitido reducir la incidencia de estos efectos, aditivos o sinérgicos,
que tiene su origen en la marcada depresión central que produce el alcohol,
han hecho su aparición nuevos problemas, como la fuerte hipotensión inducida
por algunos de los nuevos antihistamínicos cuando se combinan con alcohol, en
especial en pacientes ancianos.
Cuadro 19
Otras interacciones farmacodinámicas, quizá menos conocidas, son los
riesgos de sangrado o de ulceraciones gastrointestinales producidas por
aspirina (76) y otros AINEs (77) combinados con alcohol a consecuencia de un
efecto sinérgico en el daño a la mucosa gastrointestinal o el marcado efecto
hipoglucemiante de los antidiabéticos orales a consecuencia de las alteraciones
de la gluconeogénesis generadas por el alcohol (78).
Para presentar las características de las principales interacciones
farmacocinéticas, éstas se han divido en cuatro categorías (Cuadro 20).
Cuadro 20
23
La primera categoría corresponde a aquellos fármacos que modifican el
comportamiento y los efectos del alcohol (Cuadro 21). Así, fármacos como
eritromicina (79), verapamilo (80) o aspirina (81) producen una potenciación de
los efectos del alcohol como consecuencia del incremento que producen en la
velocidad de vaciamiento gástrico (recuérdese que la absorción del alcohol es
más rápida a nivel intestinal) o de la reducción del efecto de primer paso que
experimenta el alcohol por inhibición del ADH gástrico o del CYP 2E1 con el
consiguiente aumento de las concentraciones de alcohol en sangre.
Cuadro 21
En la segunda categoría de interacciones farmacocinéticas se incluyen
aquéllas que alteran la biodisponibilidad de algunos fármacos coadministrados
con bebidas alcohólicas (Cuadro 22). Aunque algunas de estas interacciones
tienen una pequeña o una nula repercusión clínica, ya que tan sólo modifican la
velocidad de absorción de fármacos como amoxicilina (82) o fluvoxamina (74),
en otros como propoxifeno (83) suponen incrementos notables de la
biodisponibilidad y de las concentraciones del fármaco en sangre como
resultado de una notable reducción de la magnitud del efecto de primer paso.
Cuadro 22
24
La tercera categoría de las interacciones farmacocinéticas reúne a aquellos
fármacos que reflejan en su eliminación los efectos de la inducción/saturación
metabólica de la isoforma CYP 2E1 en bebedores crónicos/ocasionales (Cuadro
23).
Cuadro 23
Fármacos como fenitoina (84) o diacepam (85, 86) experimentan procesos
de inducción enzimática con reducciones significativas de sus niveles en sangre
en bebedores habituales. En el caso de la fenitoina, los ajustes posológicos para
neutralizar estos efectos son particularmente delicados porque este fármaco
exhibe un comportamiento no lineal en el intervalo terapéutico. En el caso del
abacavir (87), en bebedores ocasionales, se observan incrementos notables en
los niveles del antiviral consecuencia de una inhibición de su metabolismo por
ADH. Por último, el comportamiento de la warfarina (88) ratifica las diferencias
en el perfil metabólico de bebedores crónicos y ocasionales: en bebedores
ocasionales se observa un aumento en el efecto anticoagulante del fármaco, en
tanto que en bebedores habituales la inducción del metabolismo del fármaco
conduce a una reducción del efecto anticoagulante.
En el apartado de interacciones farmacocinéticas a consecuencia de las
cuales se desencadenan alteraciones fisiopatológicas (Cuadro 24), hay que
destacar en primer lugar el paracetamol (89, 90, 91, 92). En bebedores
crónicos, en los que se observa una importante inducción enzimática de CYP
2E1 se produce una notable modificación del perfil metabólico de este fármaco
con formación de cantidades superiores del metabolito N‐acetil‐p‐
benzoquinona imina, que cuenta con una elevada hepatotoxicidad. La
magnitud de este efecto parece estar directamente relacionada con el número
de dosis de paracetamol administradas. Se recomienda que, en pacientes con
alto consumo de alcohol, no se superen las dosis/dia estándar del analgésico‐
antiinflamatorio. También es importante destacar que este efecto no se
25
produce en bebedores ocasionales, aunque reciban simultáneamente el
fármaco y el alcohol.
Cuadro 24
El disulfiram o antabús es un fármaco que inhibe la aldehidodeshidrogenasa
(ALDH), encargada de metabolizar el acetaldehído formado por oxidación del
alcohol, acetaldehído que cuenta con una notable toxicidad y cuya acumulación
en el organismo produce una serie de manifestaciones tóxicas que, en su
conjunto, son conocidas como efecto antabús (93). Una serie de fármacos
como metronidazol, nitrofurantoina, tolbutamida y algunas cefalosporinas,
entre otros, estructuralmente relacionados con el antabús, producen este
efecto (94). Se recomienda no ingerir alcohol antes de haber transcurrido 2‐3
días de finalizar el tratmiento con estos fármacos.
En lo que respecta a las interacciones de tipo tecnológico (Cuadro 25), en
2005, la especialidad Palladone, cápsulas de liberación controlada de
clorhidrato de hidromorfona, fue retirada del mercado. Este hecho tuvo su
origen en la evidencia de que la presencia de alcohol en el contenido
gastrointestinal dañaba el sistema de control de liberación de principio activo,
provocando una liberación rápida y masiva de altas dosis del análgésico, efecto
conocido como “dose dumping”(62, 63, 95). Este efecto puede acompañarse de
serios efectos adversos, ya que las concentraciones del principio activo que se
alcanzan son unas seis veces superiores a las obtenidas si se administra con
agua. Incluso, en un paciente éstas llegaron a ser 17 veces mayores. Tanto la
EMA (96) como la FDA requieren la realización de nuevos estudios de
disolución con este tipo de formulaciones, en los que se utilizan mezclas
hidroalcohólicas como medio de disolución con el fin de garantizar que el
sistema de control de liberación de principio activo elegido no es “sensible” a la
presencia de alcohol.
26
Cuadro 25
3.3 Conclusiones (Cuadro 26)
Dada la variedad y complejidad de las interacciones observadas entre el
alcohol y numerosos fármacos (y algunas formas de dosificación) y de la
reducida predicibilidad de la magnitud de tales interacciones, resulta difícil
recomendar una ingestión de alcohol, incluso moderada, durante la aplicación
de tratamientos farmacológicos, incluídos aquellos en los que se utilizan
medicamentos de mostrador. Además de buscar el asesoramiento en los
profesionales sanitarios, antes de comenzar un tratamiento, conviene leer con
atención las indicaciones incluidas en el prospecto y, lo que es más importante,
cumplirlas adecuadamente.
Cuadro 26
Para finalizar, si tuviese que elegir una expresión que permita condensar las
relaciones medicamentos, tabaco y alcohol, sin duda elegiría ésta:
Medicamentos, tabaco y alcohol ¡AMISTADES PELIGROSAS!
Muchas gracias.
27
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reguladora de la venta, el suministro, el consumo y la publicidad de los productos
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