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Manejo del
Deterioro Cognitivo Ligero
Dr. Guillermo García Ribas Servicio de Neurología
H. Universitario Ramón y Cajal (Madrid)
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Conflictos de InterésFinanciación para Ensayos Clínicos / Panelista / Presentaciones
Novartis Lilly
Roche-Genentech Merck
Fundación CIEN Nutricia Biocross Biogen
Araclon-Grifols Piramal
GE Krka
Schwabbe
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Cambios de definiciones y paradigmas• Evitar, en la medida de lo posible, la palabra Demencia, sustituir por
Deterioro Cognitivo (DC)
- Ligero (no hay repercusión funcional importante)
- DC con repercusión funcional - Leve GDS= 4
- Moderado GDS= 5
- Moderado-Grave GDS= 6
- Grave o Avanzado GDS= 7
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Cambios de definiciones y paradigmas: Evitar la confusión entre enfermedades (anatomía patológica) y fenotipos
(que se les puso nombre de enfermedades). Evitar probable/posible en diagnóstico principal
• Utilizar Síndrome Clínico Alzheimer (SCAZ) o Deterioro Cognitivo Tipo Alzheimer (DTA) para el fenotipo predominantemente amnésico de deterioro cognitivo
• Utilizar Afasia Progresiva Primaria (APP) para el fenotipo de deterioro cognitivo predominantemente del lenguaje
• Utilizar Atrofia Cortical Posterior (ACP) para el fenotipo de deterioro cognitivo predominantemente visuoespacial
• Utilizar Síndrome Corticobasal (SCB) para el fenotipo de deterioro cognitivo y motor cortical
• Utilizar Deterioro Frontotemporal (DFT) para el fenotipo de deterioro cognitivo y conductual
• Utilizar Demencia con Cuerpos de Lewy (DLB) para el fenotipo de deterioro cognitivo y motor con fluctuaciones y parkinsonismo
• Utilizar Deterioro Cognitivo asociado a Enfermedad de Parkinson (PDD) • Utilizar deterioro cognitivo vascular
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Deterioro Cognitivo
Deterioro Cognitivo
Entidad Clínica Concreta
Síndrome
Síntoma
Martin-Carrasco M. Bulvena A. Deterioro Cognitivo Ligero, ¿una entidad necesaria? Rev Col Psiquatria 2007;36:471-507. Gutierrez Rodriguez J, Guzman Gutierrez G. Definición y prevalencia del deterioro cognitive leve. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2017;52:2-5.
Presente en síndromes/enfermedades - Enfermedad de Alzheimer - Trastornos del estado del ánimo - Síndrome confusional agudo - Esquizofrenia - Post-traumático - Síndromes metabólicos - Enfermedades nutricionales y carenciales - Epilepsia - Asociado a fármacos - Infecciosas - Tumorales - Vasculares - Déficits sensoriales
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Valoración Cognitiva
Neuroimagen
Biomarcadores
Tests breves de despistaje
Historia ClínicaAntecedentes
Familiares
Dia
gn
óstico
Sin
tom
atol
ogía
Clín
ica
Manejo del Paciente
Dia
gn
óstico
Dia
gn
óstico
• Estado transicional entre normalidad y dependencia • Entenderlo y abordarlo como un síndrome clínico (no como una entidad clínica) • En un 50% de los casos en > 65 años es una Enfermedad de Alzheimer prodrómica
Síndrome de Deterioro Cognitivo Ligero
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Valoración Cognitiva
Neuroimagen
Biomarcadores
Tests breves de despistaje
Historia ClínicaAntecedentes
Familiares
Diagnóstico
Sin
tom
atol
ogía
Clín
ica
Manejo del Paciente
Diagnóstico
Diagnóstico
• Estado transicional entre normalidad y dependencia • Entenderlo y abordarlo como un síndrome clínico (no como una entidad clínica) • En un 50% de los casos en > 65 años es una Enfermedad de Alzheimer prodrómica
Deterioro Cognitivo
Deterioro Cognitivo Ligero Tipo Alzheimer Afasia Progresiva PrimariaDeterioro Cognitivo Incipiente/Ligero Frontotemporal Deterioro Cognitivo Ligero inespecífico Deterioro Cognitivo Ligero Vascular Deterioro Cognitivo Ligero de posible causa neurodegenerativa
Enfermedad de Alzheimer ProdrómicaEnfermedad de Alzheimer atípica (Afasia Progresiva Primaria / Atrofia Cortical Posterior / Síndrome Corticobasal / Variante frontal-conductual) Degeneración Frontotemporal con ELA
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DETERIORO COGNITIVO OBJETIVO
RM / TCANALÍTICA, RX
FENOTIPO TÍPICO ALTERACIÓN ESTRUCTURAL
DIAGNÓSTICO
VALORAR SI ES NECESARIO AÑADIR PRECISIÓN AL DIAGNÓSTICO CON
BIOMARCADORES
FENOTIPO TÍPICO SIN ALTERACIÓN ESTRUCTURAL
FENOTIPO ATÍPICO SIN ALTERACIÓN ESTRUCTURAL
OTROS BIOMARCADORES
NO DIAGNÓSTICO
TAU
<60 >60
Comorbilidad Importante Vascular Metabólica
Tóxica Infecciosa Psiquiátrica
LENGUAJE CONDUCTA
LCR
FDG al AÑO
NfL
Propuesta de Algoritmo de Decisión en Deterioro Cognitivo. G. Garcia-Ribas, con aportaciones de: Laforce R Jr, Soucy JP, Sellami L, Dallaire-Théroux C, Brunet F, Bergeron D, Miller BL, Ossenkoppele R. Molecular imaging in dementia: Past, present, and future. Alzheimers Dement. 2018. pii: S1552-5260(18)33033-4. Nobili F, Arbizu J, Bouwman F, et al; EANM-EAN Task Force for the Prescription of FDG-PET for Dementing Neurodegenerative Disorders. European Association of Nuclear Medicine and European Academy of Neurology recommendations for the use of brain (18) F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in neurodegenerative cognitive impairment and dementia: Delphi consensus. Eur J Neurol. 2018;25(10):1201-1217.
PATRÓN COGNITIVO
MOTOR
PATRÓN COGNITIVO PATRÓN COGNITIVO
BIOMARCADORES
FDG
DIAGNÓSTICO
LCR
BIOMARCADORES
TAU
AMI
FDG
AMI
LCR
NfL
Marcadores LCR
PET Amiloide
PET Tau
Cadena Ligera de Neurfilamentos
A B C
ApoE4
ApoE4 Status ApoE4
DIAGNÓSTICO
ApoE4
FDG PET FDG
DIAGNÓSTICO Considerar Deterioro
Cognitivo no progresivo
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Los pacientes desean ser informados
Riva M, et al. Diagnosis disclosure and advance care planning in Alzheimer disease: opinions of a sample of Italian citizens. Aging Clin Exp Res. 2014;26:427-34. Lladó A, Antón-Aguirre S, Villar A, Rami L, Molinuevo JL. Impacto psicológico del diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Neurologia 2008;23:294-298
Encuesta poblacional n=1111, 83% querrían saber si tienen EA* Estudio clínico en Unidad de Memoria. No impacto psicológico en pacientes. Impacto significativo en familiares
A favor de revelar el diagnóstico En contra
Facilitar un plan de cuidados Derecho a la información Deber de informar
Ansiedad Diagnóstico impreciso Ausencia de terapias modificadoras Igualar diagnóstico de EA prodrómica a fase avanzada de Alzheimer
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• Comunicar al paciente y familiares que no hay ninguna terapia farmacológica que haya mostrado beneficios sintomáticos en la fase de Deterioro Cognitivo inicial. Es razonable no prescribir inhibidores de colinesterasa (IACEs)
• Valorar el uso de suplementos nutricionales
• Si el paciente muestra interés, valorar posibilidad de referencia para registros y seguimientos longitudinales o ensayos clínicos
• Recomendar ejercicio físico regular (2 veces/semana)
• Recomendar intervenciones cognitivas
• Hacer inteligible el diagnóstico y las incertidumbres pronósticas actuales
• Comentar las acciones de planificación sobre conducción de vehículos, economía y voluntades anticipadas
• Análisis de las medicaciones del paciente: Suspender las medicaciones que pueden contribuir al deterioro cognitivo del paciente y tratar los factores de riesgo modificables (cardiovasculares, hipoacusia, depresión)
• Valorar sintomatología neuropsiquiátrica
Gestión del Diagnóstico
Terapia
Estilo de Vida
Manejo: Guía clínica de la AAN en Deterioro Cognitivo
AAN Summary of Practice Guideline for Clinicians. 2017. Disponible en: https://www.aan.com/Guidelines/home/GetGuidelineContent/887 (Acceso noviembre 2019)
Ensayos Clínicos
No dañar
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Una neurona (dopaminérgica) humana da lugar a 1.000.000 – 2.500.000 de sinapsis
Matsuda W, et al. Single Nigrostriatal Dopaminergic Neurons Form Widely Spread and Highly Dense Axonal Arborizations in the Neostriatum . J Neurosci. 2009; 29: 444–453.
La sinapsis está en el centro de la neurodegeneración
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Intervenciones no farmacológicas en EA prodrómica
Kivipelto M, Mangialasche F, Ngandu T. Lifestyle interventions to prevent cognitive impairment, dementia and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2018; 14: 653-666.
Las intervenciones no farmacológicas han demostrado beneficios significativos (modestos) en rendimiento cognitivo de pacientes en DCL (sin biomarcadores) y en pacientes con riesgo elevado de deterioro cognitivo
Intervención cognitiva en DCL
Diferencia vs control en medidas cognitivas
generales:
0.37 (P=0.02)
Ejercicio físico en DCL
Diferencia vs control en medidas cognitivas
generales:
0.25 (P=0.003)
Ejercicio físico / Estimulación
cognitiva en DCL
Diferencia vs control en medidas cognitivas
generales:
2.17 (P<0.0001)
Intervención Multidimensional en
ancianos a riesgo
Diferencia vs control en cognición:
25% (P= 0.03)
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Intervenciones no farmacológicas en EA prodrómica LipiDiDiet
Hartmann T, et al. On behalf of the LipiDiDiet Study Group. ADPD 2019. Soinien H, et al. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16:965-975.
LipiDiDiet es el primer ensayo aleatorizado, controlado, doble ciego, multicéntrico de una intervención no farmacológica (multinutriente) en DCL debido a EA
No hubo diferencias significativas entre los grupos para el objetivo primario neuropsicológico ni en conversión a demencia a los 2 años
Hubo algunas evidencias de efectos beneficiosos de la intervención en ensayo a nivel cognitivo-funcional (detectado por la CDR-SB) y menor impacto estructural (volúmenes hipocampal y ventricular) en los análisis de Resonancia Magnética
Resultados positivos tras 3 años de intervención
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LipiDiDiet resultados
Soininen H, Solomon A, Visser PJ, Hendrix SB, Blennow K, Kivipelto M, Hartmann T; LipiDiDiet clinical study group. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16:965-975.
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CDR-SB: Análisis por MMSE basal
Soininen H, et al. Lancet Neurol. 2017;16:965-975.
Pun
tuac
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CD
R-S
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MMSE Basal
Em
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Hendrix SB, 13th Annual Drug Discovery for Neurodegeneration, ADDF 2019 Hendrix SB, et al J Prev Alz Dis 2019
ADCOMS (AD Composite Score)
SaludEnfermedad
Polo Funcional
Polo Cognitivo
ADCOMS
CDR-SB
ADAS-Cog
NormalDCL
EA leve
• Las escalas agregadas delinean mejor la progresión cognitivo funcional que ocurre en la EA
• ADCOMS es una escala agregada utilizando los ítems más sensibles al cambio del MMSE, ADAS-cog y CDR-SB
• Se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos realizados con colinesterásicos, memantina y anticuerpos monoclonales
• La escala es válida y reproducible y se alinea en el eje de progresión de enfermedad con más precisión que otras escalas como ADAS-cog y CDR-SB
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Hendrix SB, et al J Prev Alz Dis 2019
ADCOMS (AD Composite Score)
p=0.023
36% menos empeoramiento
Tamaño del efecto (d de Cohen)0,31 (-0,01-0.63)
Souvenaid
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Hartmann T, et al. On behalf of the LipiDiDiet Study Group. ADPD 2019
• En el seguimiento a 3 años, Souvenaid consigue diferencias significativas en las escalas cognitivas, memoria, CDR-SB y mantiene una menor atrofia del hipocampo
• Estos datos serían más congruentes con un efecto modulador del curso de la enfermedad (¿sinapsis?) y menos de un efecto sintomático
LipiDiDiet a 3 años
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NO SOUVENAIDSOUVENAID
Manzano MS, et al. J Alzh Dis Rep. 2019: 95–102Todos los contenidos de esta presentación son titularidad de Nutricia S.R.L., y protegidos por las leyes de propiedad intelectual e industrial. En consecuencia, no podrá realizarse ninguna modificación de su contenido salvo permiso expreso de Nutricia S.R.L
Más de un 70% de los que recibieron Souvenaid notaron mejoría o estabilidad en sus capacidades cognitivas
No Souvenaid Souvenaid
Souvenaid estabiliza el deterioro cognitivo
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Primer ensayo en 20 años con un objetivo primario positivo
VerubecestatSolanezumab
Bapineuzumab IVIG
Egan MF, et al. N Engl J Med. 2019;380:1408-1420. Cummings JL, et al. Neurology. 2018;90:e1889-e1897. Honig LS, et al. N Engl J Med. 2018;378:321-330.
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Livingston G, et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet. 2017. pii: S0140-6736(17)31363-6. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31363-6.
Contribución de los factores de riesgo de demencia
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El único nutriente médico con indicación en Alzheimer estadio muy leve, es Souvenaid Si quiere prevenir o ralentizar la progresión - No fumar - Mantener sueño regular y sin hipnóticos - Hacer ejercicio físico y no ganar peso - Seguir una dieta mediterránea y con poca sal - Mantenga un ritmo intestinal adecuado - Mantenga una vida social y cultural activa (hable mucho y lea un poco más)
Manejo del Deterioro Cognitivo
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•Se puede realizar una detección del deterioro cognitivo y hay elementos actuales para manejarlo
•Se recomienda una intervención multimodal: modificaciones del estilo de vida, cardiovasculares y nutricionales. No están recomendadas medidas farmacológicas, salvo que se detecten comorbilidades
•Considerar una suplementación nutricional amplia
•Los ensayos clínicos muestran beneficios de Souvenaid sobre todo a largo plazo. Queda por determinar si esto responde a modificaciones estructurales en conectividad cerebral
•Las personas con Deterioro Cognitivo deben de tomar Souvenaid por 2 o más años si hay evidencia de un beneficio prolongado
Conclusiones