Trastornospor deterioro cognitivo

Verónica Marcos de la Iglesia

QIR 3 ANÁLISIS CLÍNICOS

Cerebro DEMENCIA

más de 80 causasdiferentes

“Deterioro global, generalmente progresivo,

de las funciones cognitivas superiores en un individuo

que había adquirido previamente”

0

5

10

15

20

25

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40

45

60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-90 90+

Prevalencia media de demencia en diferentes estudios

DSM IVTrastorno por deterioro cognitivo

Clasifica

Delirium, demencia , trastorno amnésico y otros

Trastornos mentales debidos a una enfermedad médica

Trastorno por consumo de sustancias

DEMENCIA

DEFINICIÓN:

Alteración significativa de las funciones cognitivas o la memoria que representan un cambio del nivel previo de actividad .

Un síndrome adquiridoadquirido (puede deberse a múltiples causas)

Predomina la alteracialteracióón cognitivan cognitiva-memoria.-pensamiento abstracto-razonamiento.

Conlleva a un deterioro progresivodeterioro progresivo del funcionamiento social y ocupacional del paciente

DEMENCIA

DEMENCIA

Factores predisponentes:Edad, enf. Alzheimer, factor genético, hipertensión arterial, diabetes, obesidad, arritmias.

Factores causales (Etiología):Corea de Huntington, enf. Alzheimer, Parkinson, Tumores cerebrales, anoxia, enf. Hepática, enf. Neurológica, trastornos inmunológicos, sifílis, defícit de vitamina B12.

CLASIFICACIÓN

Demencias degenerativasprimarias

Demencias Vasculares

Demencias Secundarias

Demencias degenerativas primarias

* De inicio precoz : < 65 años.* De inicio tardío : > 65 años.

CARACTERISTICAS

• Afectación precoz de la memoria.

Se desconoce la causa/afectaciSe desconoce la causa/afectacióón encefn encefáálica primarialica primaria

-Alzheimer : + frecuente (50%).-Demencia degenerativa lóbulo frontal-Enfermedad de Pick.-Parkinson.-Corea de Huntington.

• Deterioro múltiple y progresivo de las funciones superiores.

• Aparición de síntomas psiquiátricos /conducta.

• Evolución progresiva hacia la pérdida de la independencia personal

Demencias Vasculares

- Lesiones cerebrales causadas por alteraciones vasculares. - Su inicio se puede precisar con más exactitud.- Los síntomas dependen de la región afectada del encéfalo.

Tipos:-Corticales.-Subcorticales.

Son provocadas por condiciones que disminuyen el aporte de sangre / oxígeno al tejido cerebral de forma más o menos

permanente

Demencias Secundarias

CLASES

Por infeccionesPor infecciones

Por hidrocefaliaPor hidrocefalia

MetabMetabóólicas/endocrinaslicas/endocrinas

CarencialesCarenciales

TraumTraumááticas (TCE)ticas (TCE)

Esclerosis mEsclerosis múúltipleltiple

Por tPor tóóxicosxicos

-HIV.-Enf priónicas ( C.Jackob)

-Hipo/hiper tiroidismo.-Enf. Wilson

- Déficit de B12, ac. Fólico

- Alcohol , monóxido de carbono

EtiologEtiologíía muy diversaa muy diversa TratablesTratables El cuadro puede ser reversibleEl cuadro puede ser reversible

Nivel de consciencia

Alterado Normal

DelirioMini examen cognitivo

-Hepatopatía

- Hipoxia

- Tóxicos y drogas

- Alt. suprarrenales

-Alt. tiroideas

-Infecciones

-Fármacos

-Etilismo

-Privación o sobrecarga sensorial

Sin alt. memoria

Con alt. memoria

Defectos selectivos corticales (afasias, apraxias, agnosias)

Esquizofrenia

Pseudodemencia depresiva

Olvidos benignos

Demencia

ENFERMEDAD DE ALZHEMER (EA)

ENFERMEDAD DE ALZHEMER (EA)

• DEFINICIÓN:

Enfermedad cerebral irreversible y progresiva

que lentamente destruye la memoria y las habilidades

intelectuales.

EA: Un poco de historia……

En una reunión de psiquiatras alemanes celebrada en 1906. Alois Alzheimer describió el caso de una mujer de 51 años con pérdida severa de memoria, desorientación, alteraciones de lenguaje e ideas paranoides, que muriócuatro años después en un estado de severa demencia. En su autopsia se encontraron lesiones cerebrales consistentes, con atrofia cerebral y presencia de cuerpos denominados seniles.

Hasta hace pocos años se creía que la senilidad era la consecuencia natural e inevitable de la edad. Sin embargo, desde 1977 a través de diversos estudios realizados, se ha visto que el 10% de las personas mayores de 65 años sufren lesiones cerebrales orgánicas que se relacionan con la senilidad; de estas lesiones el 75% se diagnosticaron como la enfermedad de Alzheimer y el 25% restante se corresponde con alteraciones cerebrales producidas por infartos múltiples

Comenzaba en este momento una apasionante historia, la descripción y preocupación por una enfermedad que ha dado lugar a la mayor investigación sobre el funcionamiento del sistema nervioso humano, y que fuedenominada con el nombre de su descubridor, la enfermedad de Alzheimer. Actualmente el diagnóstico de casos de demencia es diez veces superior al detectado a principios de siglo.

La persona que padece una enfermedad de Alzheimer se encuentra totalmente indefensa dependiendo de los medios familiares, sociales o médicos con los que cuenta la sociedad en que vive.

• EA: EPIDEMIOLOGÍA

Población general: 1- 2%Mayores de 65 años: 5 – 10%Mayores de 80 años: 20 – 30 %Duración: 6 a 30 años.Coste anual por familia: 11.000 €

EA: CARACTERÍSTICAS

- Demencia más frecuentePérdida de memoria con interferencia en actividades de vida diaria (anosognosia)

- Alteraciones del lenguaje- Apraxia y déficits visuespaciales- Pérdida de juicio y capacidad de razonamiento- Pérdida de inhibiciones y agresividad alternando

con pasividad y retraimiento- Alteración patrón sueño-vigilia- Etapa final: rigidez, mutismo, incontinencia

• EA: CARACTERÍSTICAS

- Es un proceso neurodegenerativo.- Provoca deterioro de las habilidades cognitivas.- La evolución es individual para cada individuo.- Cuando aparecen los síntomas:

- Ya hay pérdida del 80% de las neuronas en esa región.

- No hay degeneración física del enfermo.

• EA: CARACTERÍSTICAS

Estadística vital del cerebro:

• Peso en el adulto: + - 1.5 kg.

•Tamaño en adulto: coliflor.

•Número de neuronas: 100.000 millones.

•Número de sinapsis:100.000.000.000.000 (100 trillones).

• EA: Áreas comprometidas

Los tres “principales protagonistas”

Tallo cerebral

CerebeloHemisferios cerebrales

-Recibe y procesa la información del mundo exterior-Controla los movimientos voluntarios.-Regula el pensamiento consciente y al actividad mental.

-Se encarga del equilibrio y balance corporal.-Recibe la información de los ojos, oídos, músculos y articulaciones acerca de los movimientos y posición del cuerpo.

- Conecta la médula espinal con el cerebro.

• EA: FISIOPATOLOGÍA

En el cerebro de las personas con EA encontramos:

1. Abundancia de dos estructuras normales:

- B amiloide

- Ovillos neurofibrilares

2. Alteración de una proteína: - Proteína Tau.

Beta-amiloide y ovillos neurofibrilares

Normal B-amiloide

Beta-amiloide y ovillos neurofibrilares

Beta-amiloide

- Son depósitos densos de proteínas material celular.- Se depositan formando placas.- Se acumulan en el espacio intersticial rodeando a

células y nervios.

Beta-amiloideCon la edad se expresan las llamadas Proteínas Precursoras de Amiloideas (APP).

Las moléculas APPatraviesan la membrana de la neurona.

Enzimas rompen la APP en fragmentos incluyendo el B-amiloide.

Fragmentos el B-amiloidese acumulan en forma de palcas.

Ovillos Neurofibrilares

- Son fibras enrolladas sobres si mismas.- Se acumulan dentro de la neurona.- Bloquean las funciones nerviosas.

• EA: FISIOPATOLOGÍA

En el cerebro de las personas con EA encontramos:

1. Abundancia de dos estructuras normales:

- B amiloide

- Ovillos neurofibrilares

2. Alteración de una proteína: - Proteína Tau.

Proteína Tau

-Estabilización de los microtúbulos.

-Regula el equilibrio de las interacciones entre células nerviosas.

-En Alzheimer, tau experimenta cambios que provocan que se acumule anormalmente en filamentos enredados en las neuronas

-Los agregados de esta proteína asociados a los microtúbulos con varios grupos de fosfato son una característica determinante de los trastornos neurodegenerativos, conocidos como taupatías.

El aumento de homocisteínaestá relacionado con un mayor riesgo de EA.

RADICALES LIBRES

Daño oxidativo

Daño neuronal

Enf.de Alzheimer

El efecto tóxico se produce fundamentalmente por la liberación de radicales libres en la unión con determinados receptores.

Las neuronas saludablesdeben:- Comunicarse entre ellas.- Realizar su metabolismo.- Ser capaces de repararse.

Las alteraciones se inician en su interior.

Se acumulan sustancias tóxicas: radicales libres.

Sus tres principales funcionesya no se cumplen.

La EA se podría explicar por la acumulación de radicales libres.

EA: Clasificación

- EA Genética (1 a 5 % de los casos)

- EA Esporádica (factores ambientales)

Son fenotípicamente indistinguibles.

EA: Clasificación

EsporádicaInicio precoz (<65 años)(3-5%)

Familiar(1 familiar de primer grado)

Inicio tardío (>65 años)(95-97%)

Familiar(3 familiares de 1er grado en dos generaciones)

Esporádica

EA: Genética

- Edad de inicio: 20-25 años.

- Etiología: mutaciones en tres genes:

- APP: Gen precursor de la proteína B-amiloide.- PSEN 1: Presenilina 1.- PSEN 2: Presenilina 2.

- Existen otros genes que también se encuentran mutados en la EA. Destaca el gen APO E: tardía o esporádica

Proteína APP

CN

Péptidoseñal

Dominiocisteínas

Inhibidor deproteasas

Dominiotransmembrana

DominioCitoplásmico

Péptido amiloide

KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT VIVITLVML

Funciones de la proteína APP

- Regulación de proteasas- Reparación tisular cerebral- Promoción de adhesión celular- Receptor de la kinesina- Transducción de señales

Generación de péptidos B-amiloide

KMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNK GAIIGLMVGGVVIATVIVITLVML KKKQY

Dominio extracelular Dominio transmembrana

Secretasa

A40

A42 Secretasa

Mutaciones en la proteína APP

CN

Péptidoseñal

Dominiocisteínas

Inhibidor deproteasas

Dominiotransmembrana

DominioCitoplásmico

Péptido amiloide

KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT VIVITLVML

670

671

NL GQ

692

693

716

717

VFI

G

Presenilina

Mutaciones de Presinilina 1

Presenilina

Presenilin 1 (PS1) Autosómica dominante

Penetrancia completa

Cromosoma 14 30-60% de Alzheimerfamiliar Comienzo en los 40s

Presenilin 2 (PS2) Autosómica dominante

Penetrancia incompleta

Cromosoma 1 Pocas familias ~1%

Alzheimer familiar (sobre todo germanos del Volga)

Comienzo variable (40 -80s)

Presenilin 1 (PS1) Autosómica dominante

Penetrancia completa

Cromosoma 14 30-60% de Alzheimerfamiliar Comienzo en los 40s

Presenilin 2 (PS2) Autosómica dominante

Penetrancia incompleta

Cromosoma 1 Pocas familias ~1%

Alzheimer familiar (sobre todo germanos del Volga)

Comienzo variable (40 -80s)

Mutación Efecto en APP Efecto en Aβ

• S. Down Más cantidad de proteína Más Aβ42 y Aβ40

• APP670 Potencia β-secretasa Más Aβ42 y Aβ40

• APP716 Altera corte de γ-secretasa Más Aβ42

• APP717 Altera corte de γ -secretasa Más Aβ42

• PS-1 Altera procesamiento Más Aβ42

• PS-2 Altera procesamiento Más Aβ42

Genes Mutados en enfermedad deAlzheimer de inicio precoz familiar

Cromosoma 21 APP (27 mutaciones)

Cromosoma 14 PSN1 (157 mutaciones)

Cromosoma 1 PSN2 (10 mutaciones)

Genes Asociados con enfermedad deAlzheimer de inicio tardío

Cromosoma 14 PSN1

Cromosoma 19 APO E

Cromosoma 7 IL-1

Cromosoma 1 MTHRF

Asociación Alélica APO E

- Localización: 19q 13.2- Cuatro exones y tres intrones, con un total

de 3597 pares de bases.- El gen es pleomórfico, con tres alelos

principales, ApoE2, ApoE3 y ApoE4, que traducen tres isoformas de la proteína:- E2 se asocia con hiperlipoproteinemia tipo III, así

como con un aumento o una disminución del riesgo de ateroesclerosis.

- E4 está implicada con ateroesclerosis, EA y desarrollo cognitivo inadecuado

E221 16 91 18 81CYS CYS

CTGC CTGC

Codon 112 Codon 158

21 16 91 18 48 35E3

CYS ARG

CTGC CCGC

21 16 72 18 48 3519E4

ARG ARG

CCGC CCGC

Genotipo Riesgo• ApoE 4,4 (x9) Edad temprana• ApoE 3,4 (x3)• ApoE 3,3 ApoE 2,4 Normal• ApoE 2,3 Protector

En la mayoría de los pacientes con mutación en el gen APOE, el alelo ε4 disminuye la edad de inicio mientras que el ε2 la aumenta, sin embargo mutaciones en las presinilinas noparecen influir en la edad de aparción de EA.

Temprano Alzheimer(20 años)

Etapas tempranas o moderadas de EA (2-10 años)

Etapa severa o tardía (1-5años)

Gen APOE

Presenilina

Enfermedadde Alzheimer

Marcadores BioquímicosLCR

• Se asocian a DTA o a DCL con progresión a DTA:– Proteína Tau Total (T)– Proteína Tau hiperfosforilada (P)(varios epítotos)

– A42 – Proteína Tau + A 42– Isoprostano– Neprelisina

Marcadores BioquímicosLCR Tau

• Proteína Tau Total (T) [ELISA]– No específica. Elevada en otras enfermedades

neurodegenerativas e ictus agudo.– Discrimina bien EA de individuos normales u otras

causas de deterioro sin daño neuronal-axonal(depresión, alcoholismo, E Park). E: 90%; S: 80%

• Proteína Tau hiperfosforilada (P) [ELISA]– Treonina 231; Más específica que la Tau para la EA– La P normal en otras causas de demencias y en

otras NeuroDeg (DFT, DCLewy). E: 92%; S: 80%

Marcadores BioquímicosLCR A

• A42 [innogenetics ELISA]– la A 40 menos estudiada– Diferencia bien EA de Normalidad, Depresión,

E. Park y PSP– Diferencia mal EA de DCLewy, DFT– E: 90%; S: 85% (para diferenciar DCL-DTA de

Normalidad)

• Proteina Tau + A 42Mayor especificidad

Marcadores BioquímicosLCR: Otros

• Isoprostano (en EA inicial y DCL)– Producto de la peroxidación lipídica– No hay estudios longitudinales

• Neprelisina– Endopeptidasa neuronal implicada en el catabolismo de la

A.• Otros:

– Interleukina 6– Agentes proinflamatorios– Moléculas promotoras de stress oxidativo– BDNF (Brain Derivatives Neurotrophic Factor)– Proteínas implicadas en la plasticidad sináptica

(sinapsinas)

Marcadores BioquímicosLCR: Progresión de DCL a DTA

• El de Tau en LCR en pacientes con DCL predice con E 90% y S 100% la transición a EA.

• Tau +42 en 90% de DCL Progresoresy 10% de DCL estables

Marcadores BioquímicosLCR: Conclusiones

• Los niveles de P-Tau y AB42:

– Baja especificidd para diferenciar tipos de Demencia

– Deben interpretarse en el seno de otra información disponible del paciente (en el sentido de “información acumulativa”)

¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!