Experiencia Práctica en el Hospital

XLIV JORNADA FUINSA

Medicamentos Biosimilares:

PRESENTE Y FUTURO Europa vs España

Madrid, 12 de Febrero de 2013

Enrique Grande Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario Ramón y Cajal

– El 25 % de las personas muere como consecuencia del cáncer

– El cáncer es la principal causa de muerte prematura (el 41% de las muertes en menores de 75 años)

– La investigación en cáncer avanza continuadamente permitiendo un mejor tratamiento para nuestros pacientes.

– Nuevos fármacos oncológicos → Incremento de eficacia y coste

– Introducción de la farmacoeconomía y de la eficiencia como parámetros en la Guía Farmacoterapéutica del Hospital.

– El gasto en fármacos oncológicos es el 3,5 % del gasto farmacéutico total, pero su crecimiento es el doble (17,8 % vs 8,4 %)

– Entre los 10 medicamentos que suponen mayor gasto en los hospitales, 8 son biotecnológicos

Situación del Cáncer y su Tratamiento en España

Individualización del Tratamiento

Bardelli et al. J Clin Oncol 2010;28(7):1254-61

Nivel 1 de Evidencia Clínico en Cáncer de Colon

1st Line 2nd Line 3rd Line

FOLFIRI +/- Cetuximab

OS, PFS, ORR

CRYSTAL

IFL+/- Bevacizumab

OS, PFS, ORR

Hurwitz

FOLFOX +/- bevacizumab

ORR, PFS, OS

Giantonio (E3200)

Regorafenib

CORRECT

PFS, OS

FOLFOX +/- Cetuximab

ORR, PFS

COIN/OPUS

FOLFOX +/- Panitumumab

PFS

PRIME

XELOX +/- bevacizumab

PFS

NO16966

FOLFIRI +/- aflibercept

OS, PFS, ORR

VELOUR

FOLFIRI +/- Panitumumab

PFS, ORR

Peeters

T size

1st Line 2nd Line

3rd Line

time

Más Personalización Aumenta la Supervivencia

Piessevaux H, et al. ESMO 2010 (Abstract-Poster No. 596P. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29(15):2011-9;

No Selection

Selection by KRAS

Selection by KRAS and ETS

FOLFIRI + Cetuximab

mOS = 19.9 m HR = 0.878 p = 0.0419

mOS = 23.5 m HR = 0.796 p = 0.0093

mOS = 30.0 m HR = 0.53 p < 0.001

KRAS

8 weeks ETS > 20%

Bef

ore

Tre

atm

en

t A

fte

r Tr

eat

me

nt

Más Personalización Aumenta la Supervivencia y es más Coste-Efectivo

No Selection

Selection by KRAS

Selection by KRAS and ETS

FOLFIRI +

Cetuximab

mOS = 19.9 m

HR = 0.878

p = 0.0419

mOS = 23.5 m

HR = 0.796

p = 0.0093

mOS = 30.0 m

HR = 0.53

p < 0.001

KRAS

8 weeks ETS

> 20%

ICER/QALY 178.647 €

ICER/QALY 47.396 €

ICER/QALY 22.883 €

Piessevaux H, et al. ESMO 2010 (Abstract-Poster No. 596P. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29(15):2011-9;

Dianas Terapéuticas en Cáncer Renal

Reproduced with permission from Macmillan Publishers Ltd: Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82, copyright (2002)

VHL HIF =

VEGFR EGFR PDGFR

Raf

mTOR

Erlotinib Sorafenib

Sunitinib

Axitinib Sorafenib Sorafenib

Everolimus

Bevacizumab

mTOR = mammalian target of rapamycin

Raf

PDGF VEGF TGF-α

Pazopanib

FGFR

FGF

Dovitinib

Tivozanib

Quién es culpable?

Los Biosimilares Aprobados Hasta el Momento en Europa Son “Proteínas Simples”

INN, International nonproprietary name

Corrección de la neutropenia asociada al tratamiento de los pacientes con cáncer

• La neutropenia es el efecto adverso hematológico más común y limitante de dosis en el tratamiento farmacológico

• La mortalidad asociada a la neutropenia febril en pacientes hospitalizados está entre el 7% y el 11%.

• Más del 50% de los episodios de neutropenia febril ocurren durante el primer ciclo de quimioterapia. Es importante una adecuada profilaxis en los grupos de riesgo

• Las nuevas guías europeas y americanas, recomiendan el uso profiláctico de G-CSF cuando se espera una incidencia de neutropenia febril mayor del 20%, o cuando existen factores de riesgo adicionales para la neutropenia

11

Consecuencias de la Neutropenia

Retraso en la administración o de dosis del fármaco antineoplásico

de la eficacia del tratamiento3

Impacto a largo plazo2

Infecciones

Hospitalización QoL

Impacto a corto plazo1

1: Kuderer NM, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22: Abstract 6049.

2: Leonard RCF, et al. Br J Cancer 2003; 89: 2062-8.

3: Bonadonna G, et al. N Engl J Med 1995; 332: 901-6.

EORTC 2010 guidelines statements

Recommendation Grade

1 Patient-related risk factors should be evaluated in the overall assessment of FN risk

before administering each cycle of chemotherapy

B

2 Consideration should be given to the elevated risk of FN when using certain

chemotherapy regimens

A/B

3 In situations where dose-dense or dose-intense chemotherapy strategies have survival

benefits, prophylactic G-CSF should be used as a supportive treatment

A

4 The risk of complications related to FN should be assessed individually for each patient

at the beginning of each cycle

A

5 Treatment with G-CSF for patients with solid tumours and malignant lymphoma and

ongoing FN is indicated only in patients who are not responding to appropriate antibiotic

management and who are developing life-threatening infectious complications

B

6 Filgrastim, lenograstim and pegfilgrastim have clinical efficacy and we recommend the

use of any of these agents, according to current administration guidelines, to prevent

FN and FN-related complications, where indicated.

Filgrastim biosimilars are now also a treatment option in Europe.

A

Aapro et al. Eur J Cancer 2011;47:8–32

Intensidad relativa

ppm

11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1

Zarzio®

Intensidad relativa

ppm

11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1

Neupogen®

Espectros de resonancia magnética nuclear: Estructura proteica de orden superior comparable

El espectro de RMN puede considerarse una huella digital estructural de la proteína

Zarzio® muestra un espectro de RMN similar al de Neupogen®

Demuestra estructuras secundarias y terciarias comparables

Sörgel y cols. Biodrugs 2010; 24(6): 347-357

Informe público europeo de evaluación (EPAR) Gascon P y cols. Ann Oncol, Dec 2009

Fase I: Descripción del programa del estudio

Estudio EP06-101 EP06-102 EP06-103 EP06-105

Tipo de estudio Aleatorizado, a doble ciego, cruzado, de 2 vías

Aleatorizado, a doble ciego, cruzado, de 2 vías

Aleatorizado, a doble ciego, cruzado, de 2 vías, en 2 grupos de dosis

Aleatorizado, a doble ciego, cruzado, de 2 vías

Cant. de sujetos participantes

40 26 56 24

Edad (rango), raza, sexo

25-45 años, 100% blancos 52,5% hombres

23-39 años, 100% blancos 54% hombres

21-54 años, 100% blancos 59% hombres

21-53 años, 100% blancos 54% hombres

Dosis 10 g/kg 5 g/kg 2,5 o 5 g/kg 1 g/kg

Frecuencia de administración

Inyecciones SC múltiples durante 7 días

Inyección IV única Inyecciones SC múltiples durante 7 días

Inyección SC única

Objetivos Primario: Bioequivalencia FC

Secundarios: FD, seguridad, tolerancia local

Primario: Bioequivalencia FC

Secundarios: FD, seguridad

Primario: Equivalencia FD

Secundarios: FC, seguridad, tolerancia local

Primario: Equivalencia FD

Secundarios: FC, seguridad, tolerancia local

551

191168

56 50 46

231

81

0

100

200

300

400

500

600

Breast Lung Lymphoma EOC Prostate Pancreatic/GI Autologous

PBSC

Allogeneic

PBSC

Análisis Conjunto Post-aprobación (n=1374) de 287 hospitales en Europa

EOC = endometrial/ovarian/cervical; PBSC = peripheral blood stem cell

No alarm signals reported, consistent with G-CSF safety profile

Sandoz data on file

Introducción del biosimilar de filgrastim en Alemania (Diciembre 2008 – Febrero 2009)

Sandoz data on file

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

Original Biosimilar

En 3 meses desde el lanzamiento el biosimilar de filgrastim ha

alcanzado el 35% del consumo total de G-CSF

35%

Febrero 2009 Diciembre 2008 Enero 2009

Cella D: “The longitudinal relationship of Hemoglobin, fatigue and Quality od Life in anemic patients: results from five randomized clinical trials”. Ann Oncol (2004); 5: 979-986.

• Anemia de origen múltiple (sangrado, nutrición, tto platinos…)

• Evidencia de la relación anemia – astenia - QoL

• EPO (Guías clínicas) para evitar transfusiones.

• Anemia es más prevalente en la población añosa, asociada a peor PS y pronóstico.

• European Cancer Anemia Survey: Prevalencia de anemia (<12 g/dl), desde 39% al inicio, hasta un 67% en el seguimiento (sobre 15367 pac.)

Tratamiento del cáncer y anemia

Littlewood, T. J. et al. J Clin Oncol; 19:2865-2874 2001

Comparación en las Puntuaciones medianas de Calidad de Vida según el grupo de Tratamiento

Estructura de Eprex® y Biosimilar de EPO*

B)

C)

A)

Tiempo (horas) mAU

CD

(m

deg

)

Longitud de onda (nm) *Pendiente de autorización

Estructura secundaria: dicroismo circular

Estructura primaria: mapa peptídico (HPLC)

Electroforesis de gel

1. Estándar de masa molecular

2. Estándar de EPO (FP)

3. Biosimilar (EPO )

• Cinco estudios para valorar su biosimilitud respecto al fármaco de comparación, Eprex®, y NeoRecormon® en un caso:

Binocrit®: Programa de estudio

Farmacocinética y farmacodinámica

Eficacia y seguridad clínica

Estudio INJ-9

Estudio INJ-11

Administración

i.v. múltiple

Administración

s.c. única y

múltiple

Administración

s.c. múltiple

Eficacia, seguridad y

biosimilitud en pacientes

con anemia de origen

renal en hemodiálisis

Eficacia y

seguridad en

pacientes con

anemia inducida

por quimioterapia *en este estudio el fármaco de comparación fue Neorecormon® (epoetina beta)

Estudio INJ-5

Estudio INJ-12

Estudio INJ-6*

Programa de estudio clínico de Binocrit®

INJ-11: Binocrit® en pacientes con anemia inducida por quimioterapia

Binocrit® (N=74)

12 semanas

Selección

Diseño del estudio

Periodo de tratamiento

Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas, de pacientes con anemia inducida por quimioterapia

a los que se administró Binocrit® o Eprex® por vía SC

Eprex® (N=40)

R

Weigang-Köhler K y cols. Onkologie 2009; 32: 168–74

Cantidad de pacientes evaluados:

Sometidos a proceso de selección: n = 162

Aleatorizados (población de seguridad): n = 114 (Binocrit®, 74: Eprex®, 40)

Intención de tratar: n = 94 (Binocrit®, 60: Eprex®, 34)

Aplicación SC (3 veces por semana), dosis: 150 UI/kg de peso corporal

INJ-11: Niveles de Hgb y ESA

Weigang-Köhler K y cols. Onkologie 2009; 32: 168–74

12

11

10

9

8

Hb (

g/d

l)

Semana del estudio

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

Binocrit® (n=60)

Eprex® (n=34)

Curso temporal de niveles de Hb (media ± DE)

(Población por intención de tratar)

INJ-11: perfil de seguridad similar

Weigang-Köhler K y cols. Onkologie 2009; 32: 168–74

Binocrit® (n=74) Eprex® (n=40)

Pacientes con AA, n (%)

Aconteci-mientos, n

Pacientes con AA, n (%)

Aconteci-mientos, n

Cualquier AA 67 (90) 408 35 (87) 249

Náuseas/vómitos 20 (27) 39 16 (40) 40

Astenia 22 (30) 30 12 (30) 13

Dolor abdominal/GI 13 (18) 15 7 (17) 9

Trastornos del apetito 12 (16) 16 7 (17) 12

Trastornos febriles 9 (12) 15 6 (15) 7

Dolor/molestias 10 (13) 14 3 (7) 3

Binocrit®: clinical experience thus far

Post-launch exposure

– Current estimated exposure: 135,000 patient years5 (est. 60.000 pts )

– Side effect profile thus far of the commercial drug (including antibodies) consistent with that of all ESAs

>4.000 patients included in formal clinical studies or PMS/epidemiology studies3

1Weigang-Köhler et al. Onkologie 2009; 32: 168–174; 2Haag-Weber Clin Neph 2009; 72: 380–390; 3Roth et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 432A–433A; 4Kerkhofs et al. Future Oncol 2012; DOI:10.2217/FON.12.39; 5Sandoz data on file

1Weigang-Köhler et al. Onkologie 2009; 32: 168–174; 2Haag-Weber Clin Neph 2009; 72: 380–390; 3Roth et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 432A–433A; 4Kerkhofs et al. Future Oncol 2012; DOI:10.2217/FON.12.39; 5Sandoz data on file

Introducción de biosimilares de EPO en Alemania

En menos de 1 año desde el lanzamiento los biosimilares de EPO

representan, en Alemania, el 23% de las eritropoyetinas de primera

generación (en unidades) y más del 14% del conjunto de las eritropoyetinas

Market Share (units)

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

Oct '07 Nov '07 Dec '07 Jan '08 Feb '08 Mar '08 Apr '08 May '08 Jun '08 Jul '08 Aug '08

EPO total % EPO 1ª gen %

14.4%

23.4%

10.6% 11.8%

13.1%

8.2%

9.9%

3.5%

5.0% 6.5%

2.0%

13.5%

16.3% 17.3%

19.6%

21.6%

8.2%

10.6%

3.2%

5.6%

0.4%

0.7%

Cumulative costs of treatment over 1-14 days C

um

ula

tive

co

sts

of

tre

atm

en

t (€

)

Days of treatment

Single dose of Neulasta®

Neupogen® becomes more expensive than Neulasta® if given ≥12 days

Aapro M, Cornes P, Abraham I. Comparative cost-efficiency across the European G5 countries of various regimens of filgrastim, biosimilar filgrastim and pegfilgrastim to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia. J Oncol Pharm Pract 2012 Jun; 18(2): 171-9.

Biosimilar Zarzio® delivers savings for

up to 2 weeks treatment

Data from UK indicates that biosimilars expanded access to G-CSF

SOURCE: IMS, NHS, EMA

UK G-CSF volume growth Percent change vs. previous year

Suggests biosimilar drug will deliver real life improvements in

the quality of care

Sept 2008 Biosimilar G-CSF approved

• Physicians were able to revise treatment algorithms increasing primary prophylaxis due to affordability

* * * *

A multidisciplinary approach and molecular pathology are changing cancer patient management

• Right patient • Right tumor • Right drug • Right time • Increased efficacy • Improved safety • Increased Cost-efficacy

Association of novel drugs and cancer mortality

Carin A Uyl-de Groot et al. The Economics of Improved Cancer Survival Rates: Better Outcomes, Higher Costs. Expert Rev

Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2010;10(3):283-292

1954: methotrexate 1956: mitomycine 1957: cyclofosfamide

1962: fluorouracil 1963: vincristine

1971: doxorubicin

1979: cisplatin

1993: paclitaxel

1995: docetaxel 1995: gemcitabine 1995: vinorelbine

1997: irinotecan 1997: rituximab 1998: trastuzumab 1999: oxaliplatin

2004: bortezomib 2004: pemetrexed 2004: cetuximab 2005: bevacizumab 2005: erlotinib 2006: sorafenib 2006: sunitinib 2006: dasatinib

Dea

ths

pe

r 1

00

,00

0 p

op

ula

tio

n

220

210

200

190

180

170

160

Carin A Uyl-de Groot et al. The Economics of Improved Cancer Survival Rates: Better Outcomes,

Higher Costs. Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2010;10(3):283-292

En 2016, 7 de los 10 fármacos más vendidos serán Biológicos

Product Type 2016 Rev. (USD bn)

2010 Rev. (USD bn)

1: Humira (TNF) Biologic 10.0 6.7

2: Avastin (VEGF) Biologic 7.7 6.2

3: Rituxan (CD20) Biologic 7.6 6.1

4. Enbrel (TNF) Biologic 7.1 7.3

5: Crestor (statin) Small molecule 7.5 6.0

6: Seretide / Advair Respiratory / device 6.7 7.9

7. Remicade (TNF) Biologic 6.2 6.5

8: Herceptin (Her2) Biologic 6.3 5.2

9. Revlimid (hemat) Small molecule 6.1 2.5

10: Lantus (Insulin) Biologic 5.3 4.7

1 Source: Evaluate Pharma, Sandoz analysis

El Número de Nuevos Anticuerpos Monoclonales en Desarrollo está Aumentando

Reichert J, et al. Nat Biotechnol. 2005;23(9):1073-1078

Categorías Terapéuticas de los Nuevos Anticuerpos Monoclonales en Desarrollo

Reichert J, et al. Nat Biotechnol. 2005;23(9):1073-1078

Anticuerpos Monoclonales cuyo uso está Aprobado en Oncología

Scott AM, et al. Cancer Immun. 2012;12:14-21.

Anticuerpo Nombre Comercial

Diana Indicación Año de Comercialización

Trastuzumab Herceptin HER2 Mama, Gástrico 2000

Bevacizumab Avastin VEGF Colorrectal, Pulmón, Mama, Ovario,

Renal y Glioblastomas*

2005

Cetuximab Erbitux EGFR Colorrectal y Cabeza y Cuello

2005

Panitumumab Vectibix EGFR Colorrectal 2008

Ipilimumab Yervoy CTLA-4 Melanoma 2012

Denosumab Xgeva RANK-Ligando

Metástasis óseas 2012

Los Anticuerpos Monoclonales son más Complejos que los Biológicos “Simples”

Pequeña Molécula

Biológicos Simples Biológicos Complejos

Modificaciones Postraslacionales que pueden impactar en la Actividad de los Anticuerpos

Carter PJ. Nat Rev Immunol. 2006;6(5):343-357.

Los Anticuerpos Monoclonales Tienen Diferentes Mecanismos de Acción

Modified from: Hasmann M, et al. (2009)

Los Objetivos Principales de los Ensayos Clínicos Pueden variar dependiendo de la Patología y de la Indicación

1. Slamon D, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17: Abstract 377. 2. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med. 2005;353(16):1659-1672. 3. Bang Y-J, et al. Lancet. 2010;376(9742):687-697. 4. European Medicines Agency (EMA)

Guidelines. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/ WC500128686.pdf. Accessed 16 October 2012.

Ensayo Clínico Régimen Indicación Objetivo Principal

Ensayo Pivotal 6481

1ª Línea trastuzumab +

paclitaxel

Cáncer de Mama Metastásico

Tiempo a la Progresión

HERA2 QT adyuvante seguida de

trastuzumab

Cáncer de Mama Adyuvante

Supervivencia Libre de Recaída

TOGA3 1ª Línea con QT basada en platino +

trastuzumab

Cáncer Gástrico Metastásico

Supervivencia Global

De acuerdo a las Guías Clínicas de la EMA, la tasa de respuestas debe ser utilizada como medida de eficacia de los Biosimilares en los ensayos clínicos, pero ésto puede no reflejar la verdadera actividad de los mismos4

Extrapolación de la Eficacia de los Anticuerpos Biosimilares entre las Distintas Indicaciones

• La contribución neta de cada mecanismo de acción (ADCC, CDC, apoptosis...) es desconocida in vivo

• La evidencia preclínica sugiere que la contribución de cada mecanismo de acción depende del huésped y de factores relacionados con la enfermedad

Medicación concomitante (esteroides, quimioterapia) Mecanismos de interacción con el sistema inmune

(complemento, células NK) Número y densidad de receptores dianas

• En algunas ocasiones, el mecanismo de acción de un anticuerpo particular en una indicación no se comprende del todo, incluso en el caso del anticuerpo original

• No se disponen de marcadores de farmacodinamia para establecer la actividad clínica de los anticuerpos

• La extrapolación de los resultados de los anticuerpos biosimilares de una indicación a otra puede ser difícil y poner a pacientes en riesgo

Conclusiones (Vaso Medio Lleno)

La expiración de las patentes estimula la innovación farmacológica.

Los biosimilares son fármacos establecidos, eficaces y seguros, con

un coste de adquisición inferior al de los innovadores que origina

un margen presupuestario adicional.

Los biosimilares provocarán, previsiblemente, también un descenso

en el coste de adquisición de los innovadores.

Las Comisiones de Farmacia de los Hospitales deben valorar la

incorporación de biosimilares a la Guía Farmacoterapéutica.

Los oncólogos médicos y farmacéuticos deben tener una

información adecuada y objetiva y adoptar una estrategia

consensuada sobre el uso de los biosimilares.

Se debe asegurar su trazabilidad.

Conclusiones (Vaso Medio Vacío)

• La introducción de los Anticuerpos Monoclonales en Oncología representó

un significativo salto en el control de importantes tipos tumorales

• Las patentes de los anticuerpos de primera generación están a punto de

expirar, permitiendo el desarrollo de biosimilares

• Debido al único y complejo proceso de manufacturación, el desarrollo de

anticuerpos biosimilares será complejo

Alteraciones en la composición (ej. glicosilación) puede llevar a

diferente eficacia o función en los pacientes

Cambios menores en la estructura del anticuerpo pueden llevar al

desarrollo de respuesta de inmunidad que pueden limitar la

eficacia terapéutica

• Las guías que regulan el desarrollo y comercialización de los Biosimilares

están en continuo cambio y existe preocupación sobre los objetivos de los

estudios a realizar, la extrapolación de los resultados y la sustitución

inmediata

¡Muchas Gracias!

egrande@oncologiahrc.com