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Luis Iván Serrano G. IV Semestre 2012-2016
Resumen Capítulo 10 del Kuby
Maduración, activación y diferenciación de la célula T.
La diferencia del reconocimiento del antígeno por la célula B es diferente a la célula T
debido a la restricción que existe en el MHC, en casi todos los casos el MHC modifica
la maduración de la cT progenitoras en el Timo y la activación de las cT maduras en la
periferia. Solo se permite que maduren las cT que se restringen al MHC y que no sean
reactivas a lo propio esto reduce la diversidad antigénica de las cT. Los pasos finales
de maduración generan las subpoblaciones CD4+ MHC II y CD8+ MHC I.
La activación de las células T periféricas maduras se inicia con RCT interaccionando
con el Antígenoexhibido por el MHC para esto necesita correceptores que refuerzan
la interacción. La activación provoca la proliferación y diferenciación de cT en células
efectoras y células de memoria. Recordar que la célula T periféricas expresan más el
RCT alfa-beta y no el gamma-delta.
Timo y maduración de la cT
cT progenitoras migran desde los lugares de hematopoyesis al timo alrededor de la
semana 9 de embarazo, la maduración de la cT incluye reordenamientos de los genes
del RCT de la línea germinal y la expresión de marcadores de membrana. En el TIMO
se conocen las cT como TIMOCITOS, proliferan y diferencian generando las
subpoblaciones. En el TIMO las cT se originan, diversifican y seleccionan las cT
PRIMARIAS dan resultado las cT maduras por 2 procesos:
a) Selección positiva:permite la supervivencia de las cT cuyos RCT son capaces
de reconocer el MHC propio. b) Selección negativa:elimina las cT que reaccionan demasiado intensamente con
el MHC propio o con MHC propio más péptidos propios. L a selección negativa es
un factor extremo importante en la generación de un repertorio primario de cT
que tolera lo propio.
Antes se pensaba que se requería del Timo para este desarrollo, hoy se sabe que se
pueden cultivar cT en células madre de la medula ósea sobre células estromales que
expresen un gen ligando para el receptor de membrana de cT llamado NOTCH, este
puede redirigir la maduración de un célula B potencial hacia el linaje T.
Cuando las cT precursoras llegan al timo no expresan marcadores de cT que las
identifique con cT, como lo son complejo CD3 o correceptores como CD4, CD8, esta cT
aun no reordenan sus genes para sus RCT, no expresan RAG-1 y RAG-2 proteínas
requeridas para la reordenación. Cuando llegan al Timo se mantiene en la corteza
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externa, proliferan con lentitud, luego de 3 semanas en el timo ocurren cambios en el
fenotipo. Los timocitos temprano carecen de CD4 y CD8 detectable, por lo que se
denominan CD8-, CD4- (DOBLEMENTE NEGATIVAS) DN y pueden agruparse de DN1-
DN4, por la presencia o ausencia de otras moléculas de superficie como c-kit (recetor
de factor de crecimiento de las células madres), CD44 (molécula de adhesión), CD25 (
la cadena alfa del receptor de IL-2).
Células que ingresan en el timo como DN1 son capaces de originar a todos los
subconjuntos de cT y son fenotípicamente c-kit+, CD44 alto y CD25- ; cuando las
cT DN1 se encuentran el timo proliferan y se vuelven c-kit+, CD44 bajo y CD25+
(ahora expresado), estas células ahora se denomina DN2.
Durante la fase DN2 se reordena genes para RCT y sus cadenas gamma, delta y beta;
el locus alfa no se reordena. Durante su paso por DN3 la expresión de c-kit y CD44 se
desactiva y avanza el reordenamiento de RCT gamma, RCT delta, RCT beta.
Las cT RCTgamma-delta ( -del 5%) divergen entre la transición de DN2-DN3 y
maduran con pocos cambios de superficie. La mayoría de DN2 es destinada a originar
cT RCT alfa-beta, y al asumir el fenotipo DN3 (c-kit-, CD44- y CD25+)se detiene la
proliferación citoplasmática de RCT beta, las cadenas beta recién sintetizadas se
combinan con una glucoproteína (cadena pre- T alfa) y se une al CD3 formando el
complejo RCpreT o pre RCT. LAS CELULAS QUE NO EXPRESAN NOTCH NO
MADURAN MAS ALLA DE ESTA ETAPA.
La formación del pre-RCT activa vía de
transducción la cual tiene varias consecuencias:
a) Indica que la cT efectuó
reordenamiento productivo de cadena B
de RCT y señala su proliferación y
maduración adicional.
b) Suprime el reordenamiento adicional de
los genes de cadena B de RCT que tiene
como resultado la exclusión alélica. c) Torna a la célula permisiva para el
reordenamiento de la cadena alfa del RCT
d) Induce una progresión del desarrollo al
esta CD4+ CD8+ DOBLEMENTE
POSITIVA.
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Cuando se completa el reordenamiento de cadena B DN3 pasa a DN4, la [CD25] cae, se
expresan correceptores CD4 y CD8 DOBLEMENTE POSITIVA. Se da una rápida
proliferación.
El reordenamiento de las cadenas alfa del RCT no se da hasta que se deje la
proliferación de timocitos doblemente positivos y aumente la [] de proteína RAG-2, en
la fase proliferativa anterior se origina una clona de cT con cadena beta de RCT única
lo que aumente la diversidad ya que cada una puede reordenar una cadena alfa
diferente. La posesión de RCT completo permite a los timocitos doblemente positivos
experimentar a selección positiva y negativa.
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Se estima que el 98%de los timocitos muere por apoptosis y no maduran, sea porque
no sobrevivieron la selección timica o no pudieron realizar un reordenamiento
productivo de los genes RCT. Los timocitos doblemente positivos que expresan el
complejo RCT alfa-beta CD3 y sobreviven a la selección tímica se convierten en
timocitos CD4+ o timocitos CD8+ ambos unipositivos e inmaduros, estas células sufren
la selección negativa adicional y migran de la corteza a la medula en donde pasan del
timo a la circulación.
Selección tímica del repertorio de cT
El reordenamiento aleatorio de RCT puede producir un estimado de 1015
tipos de RCT
alfa-beta y 1018 RCT gamma-delta, los RCT no tiene afinidad por antígeno extraño mas el MHC propia debe reconocer antígeno soluble (extraño o propio), MHC propias o antígeno mas MHC extraño. La propiedad másdistintiva de cT maduras es que reconocen antígenos extraños combinados en MHC propias.
Los timocitos experimentan en el timo:
a) Selección positiva:permite la supervivencia de las cT cuyos RCT son capaces
de reconocer el MHC propio. Lo que da como resultado RESTRICCION A MHC.
Las células que fracasan la selección positiva se eliminan del timo por apoptosis.
b) Selección negativa:elimina las cT que portan receptores de alta afinidad por el
MHC propio o con MHC propio más péptidos propios. Causa AUTOTOLERANCIA.
La alta mortalidad de timocitos al parecer fracasan en la selección positiva porque sus
receptores no reconocen de modo específico moléculas MHC propias.
El timo es importante ya que el haplotipo que el tipo presente será la restricción para
el MHC de la cT en desarrollo. Las células estromales tímica incluidas las células
epiteliales, macrófagos y células dendríticas tienen fx esenciales en la selección
positiva y negativa. Estas células expresan moléculas MHC clase I asimismo pueden
expresan clase II. La interacción de timocitos inmaduros que expresan el complejo
RCT-CD3 con poblaciones de células estromales tímica tiene como resultado la
selección positiva y negativa por diversos procesos.
La selección positiva asegura la restricción en MHC
Se lleva a cabo en la región cortical del timo e incluye la interacción de timocitos
inmaduros con células epiteliales corticales. Se indica que los RCT en los timocitos
tienden a aglutinarse con moléculas de MHC en las células corticales (epiteliales
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tímicas) y en sitios de contacto intracelular se sugiere que esto les envía una señal
protectora que impide su muerte por apoptosis. Durante la selección no deja de
expresarse proteína RAG-1 y 2 y TdT necesarias para el reordenamiento y la
modificación génica. Por consiguiente, CADA UNO DE LO TIMOCITOS
INMADUROS EN UNA CLONA EXPRESA UNA CADENA BETA DETERMINADA QUE
TIENE LA OPORTUNIDAD DE REORDENAR DIFERENTES GENES DE CADENA
ALFA DE RCT, A CONTINUACION RCT SE SELECCIONAN PARA EL
RECONOCIMIENTO DE MHC PROPIO, SOLO SOBREVIVEN LOS RCT CUYO
HETERODIMERO ALFA-BETA RECONOZCA MHC PROPIA, los que no lo logren
mueren por apoptosis en 3 o 4 días.
La selección negativa asegura la autotolerancia.
Los timocitos restringido en MHC que sobreviven la
selección positiva tiene receptores de alta y baja
afinidad para antígenos propios presentados por
moléculas MHC propias, los timocitos de alta afinidad
son eliminados por una interacción son células del estroma
tímico. Durante la selección negativa células dendríticas y
macrófagos que llevan moléculas MHC clase I y II
interactúan con timocitos que portan receptores de alta
afinidad por antígenos propios mas moléculas MHC
propias o por moléculas de MHC solas. Las que no
funcionan mueren por apoptosis.
Algunos experimentos revelaron los elementos
esenciales de las selecciones positivas y negativas.
La ausencia de MHC I o II previene la selección positiva
de células CD8+ o CD4+. Para la selección positiva se
requiere la interacción entre RCT en timocitos inmaduros
y moléculas MHC propias.
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Algunos temas centrales de la selección tímica aun no se resuelven.
1) Si la selección positiva solo permite que sobrevivan timocitos reactivos con
MHC propias, y la selección negativa elimina los timocitos que reaccionan con
MHC propio, no seria posible la maduración de cT. a. Hipótesis de avidez: se supone que la diferencias de la fuerzas de
las señales determina el resultado final, y determina que de la
fuerza de la señal depende la afinidad de la interacción RCT-MHC-
péptido. A valores bajos de concentración pocas moléculas de MHC
unieron péptido y la avidez de la interacción RCT-MHC fue baja, incluso
a concentraciones bajo hubo aparición de cT CD8+, pero a concentración
altísimas hubo un declive en las cT CD8+. Cuando no hay señal o péptido
no se apoya la selección positiva, un señal o péptido en concentración
baja induce la selección positiva, una señal muy potente o concentración
altísima de péptido induce selección negativa. b. Hipótesis de señalización diferencial: sostiene que los resultados
finales son determinados por diferentes señales y no por su fuerza. Este modelo es cualitativo en lugar de cuantitativo, la selección positiva
ocurre cuando lo RCT de los timocitos en desarrollo encuentran
complejos de MHC y péptido que llevan señales débiles o parciales a sus
receptores, la selección negativa ocurre cuando se da una señal
completa.
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2) La forma en la que los timocitos CD4+8+ doblemente positivos son dirigidos a
CD4+ MHC II y CD8+ MHC I. a. El modelo instructivo: postula que las interacciones múltiples entre
correceptores de cT, CD8+ y MHC I o CD4+ MHC II induce que se
diferencien en unipositivas cada una con una interacción y señal
diferente.
b. Modelo estocástico: sugiere que la expresión de CD4 o CD8 se desactiva
de manera aleatoria sin relación con la especificidad del RCT. Solo
maduran los timocitos cuyos RCT y correceptor restante reconocen la
misma clase de MHC.
Activación de las cT
La activación y expansión clonal de cT es el fenómeno central en la generación
reacciones inmunitarias humorales y mediadas por células.
La activación de cT es iniciada por la interacción del complejo RCT-CD3 con un péptido
antigénico procesado unido a una molécula MHC clase I CD8+ o MHC II CD4+ en la
superficie de una célula presentadora de antígeno. Esta interacción y señales
activadoras varias moléculas de membrana accesorias en la cT y la célula presentadora
de antígeno.
Muchos de los productos génicos que aparecen durante la interacción con antígeno
pueden agruparse en 3 categorías según el momento en que pueden identificarse
después del reconocimiento del antígeno:
a) Genes inmediatos: se expresan en el transcurso de media hora tras el
reconocimiento de antígenos, codifican varios factores de transcripción entre
ellos c-Fos, c Myc, c-Jun, NFAT y NF-kB.
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b) Genes tempranos: se expresan en el transcurso de 1 a 2 h luego del
reconocimiento del antígeno codifican IL-2 y IL-2Receptor, IL-3,6 IFN-gamma
y otras proteínas. c) Genes tardíos: se expresan más de 2 días después del reconocimiento de
antígeno, codifican varias moléculas de adhesión.
Estos cambios resultan de vías de transducción de señales activadas por la
interacción MHC-péptido.
La unión del RCT inicia múltiples vías de señalización.
La detección e interpretación de señales del ambiente son características
indispensables de todas las células.
La transducción de señales se inicia con la interacción entre una señal y su
receptor. Muchas vías de transducción de señales implican el ensamblaje inducido por
señal de algunos componentes de la vía, en estos ensamblajes se una proteína
adaptadora. Con frecuencia, la recepción de señales hace que dentro de la célula se genere
un segundo mensajero una molécula o ion capaz de difundirse a otros sitios de
la célula e inducir cambios metabólicos. Se activan o inhiben cinasas y fosfatasas de proteína. Las señales experimentan amplificación por cascadas enzimáticas.
El elemento clave en el inicio de la activación de la cT es el reconocimiento por el RCT
de MHC y péptidos en células presentadoras de antígenos, cataliza procesos que
comienzan en la superficie interna de la membrana plasmática y culminan en el núcleo
activando los genes del ciclo.
El RCT consiste en una unidad de unión de ligando mayormente extracelular, una
unidad de señalización de predominio intracelular, complejo CD3 y el homodímeros de
cadenas Dseta. Es posible reconocer 2 fases en la inducción mediada por antígeno de
respuesta de la cT; inicio y generación de la señales.
Inicio: es crítico que la señalización de cT sea regulada y que la activación
ocurra por la unión de un antígeno específico. En un cT en reposo p56Lck
tirocinasa esencial para el inicio de la señalización es secuestrada del complejo
RCT, se halla en balsas lipídicas (esfingomielina, glucoesfingolipidos y
colesterol), posterior a su unión a las balsas lipídicas ocurre el agrupamiento
con correceptores CD4 y CD8 que se une a regiones invariantes del MHC. La
tirocinasa se une a la cola citoplasmática de los correceptores y fosforila los
motivos de activación de inmunoreceptor basados en tirosina (ITAM) el
componente CD3, luego la molécula ZAP-70 fosforila otras moléculas adaptadas
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a la membrana y estas fosforiladas actúan como andamiaje para el
reclutamiento de varias vías de transducción de señales, una vía es la activación
de la fosfolipasa C genera segundos mensajeros, y de la activación de un factor
de transcripción, el factor nuclear NF-bK. Otra vía activa proteína G.
Generación de múltiples señales intracelulares: Se activan muchas vías de
señalización.
Una característica de la fase de inicio de señalización por RCT es la formación
de estructura supramolecular INMUNOSINAPSIS o IS, se forma en los sitios
en que las cT entran en contacto con células presentadoras de antígenos. Se
piensa que el ingreso del RCT en las balsas lipídicas es fundamental para la
formación del IS,
la región central
del IS tiene
muchos complejos
RCT-CD3 su anillo
externo contiene
LFA-1 una molécula
de adhesión. No se
requiere el IS para
la señalización del
RCT pero la
activación es más
eficaz si se forma
IS.
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Fosfolipasas C: la fosfolipasa C (PLCgamma) se activa por fosforilación, accede al sustrato cuando se una LAT (proteína adaptadora relacionada a membrana) y con un cinasa inducible de célula T (ItK), la fosfolipasa C hidroliza
bifosfato de inositol PIP2 componente lipídico de la membrana, y genera 1,4,5-
IP3 (trifosfato de inositol) y DAG, el IP3 causa liberación rápida de Ca+2 del RE y abre canales de Ca+2 en la membrana celular, el DAG activa la cinasa de proteína C, cinasa multifuncional que fosforila blancos diferentes.
Ca+2: participa en visión, contracción muscular y muchos otros procesos,
ELEMENTO ESENCIAL EN DIVERSAS RESPUESTA DE cT se libere del RE,
LLEVA A CABO LA FOSFORILACION UN FACTOR IMPORTANTE
DETRANSCRIPCION (NFAT) y luego este es transportando al núcleo, cuando
NFAT llega al núcleo ayuda a expresar genes necesario para citosinas como
IL2,4 , citosinas promotoras del crecimiento de cT.
Cinasa de proteína C (PKC): la producción por fosfolipasas C de DAG activa la
cinasa de proteína C, cinasa multifuncional que fosforila blancos diferentes.
Luego se transpone la fosfolipasa C a las balsas lipídicas donde activa el
FACTOR DE TRANSCRIPCION NF-kB
Factor nuclear kB (NF-kB): importante factor de transcripción inducido por
múltiples señales. La activación de PKC (proteína cinasa C) por fosfolipasa C
ensambla un complejo unido a membrana que incluye CARMA1,BCL-10 y MALT1
este complejo
activa la enzima
IKK (cinasa de
inhibidor de kB); el
IkB se encuentra
unido al NF-kB
reteniéndolo en el
citosol pero,
cuando se fosforila
por la IKK lo libera
y migra al núcleo
donde el NF-kB
activa
transcripción, IL2
es citosina
importante para
estimular al NF-kB.
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Vía Ras/ cinasa MAP: Ras es una proteína central de la
vía de transducción de señal, es una proteína G, su
activación por GTP inicia cascada de cinasa de proteína
conocida como la vía de cinasa de proteína activada por
MITOGENO (CINASA MAP), la fosforilación del
producto final (la cinasa MAP o ERK) permite la
activación de Elk un factor de transcripción importante
para la expresión de Fos, la fosforilación de Fos por
cinasa MAP, permite su relación con JUN para formar
AP-1 factor de transcripción esencial para la
activación de células T, AP-1 regula la transcripción de
IL2.
¿Cuantos complejos RCT deben ensamblarse para
inducir la activación de cT?
Hay investigaciones que determinan que 1 solo péptido
causa la liberación de Ca+2 y que la liberación máxima de
Ca+2 se lograba con cT CD4+ cuando tenían 10 complejos
RCT unidos, resultados parecido se obtuvieron en las
CD8+.
Para la activación completa de las cT se
requieren señales coestimuladoras.
La activación de cT requiere muchas señales además las células T vírgenes requieren
más de una señal para activación y proliferación en células efectoras:
Señal 1: inicial, se genera por la interacción de un
péptido antigénico con el complejo RCT-CD3. Señal 2: señal subsecuente coestimuladora
inespecífica del antígeno, es aportada por las
interacciones entre CD28 en las cT y miembros de
la familia B7 en las células presentadoras de
antígenos.
Existen 2 forman de moléculas estimuladoras
relacionadas con B7: B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), son
miembros de la superfamilia de Inmunoglobulina tiene
dominio citosolicos muy diferentes, ambas se expresan en
células dendríticas y se inducen a macrófagos activados y
cB activadas. Estas moléculas requieren ligando en la
membrana de cT como son CD28 y CTLA-4.
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La señalización llevada por CD28 (se expresa en cT en reposo) lleva una señal
coestimuladora positiva para cT; la señalización por CTLA-4 (no se detecta en cT en
reposo) es inhibidora y disminuye la activación de cT. Si aumenta mucho la activación
por CD28 se activa la CTLA-4 y se inhibe, por lo tanto CDLA-4 tiene importancia en la
regulación de activación y proliferación.
Cuando no existe señal coestimuladora se presenta anergia clonal.
Anergia clonal: reconocimiento de cT de un complejo MHC-péptido en el que existe
falta de respuesta, caracterizado por la incapacidad de proliferación.
El desarrollo de expansión o anergia clonal depende de la presencia o ausencia de una
señal coestimuladora (señal 2) que se produce por la interacción de CD28 en células T
con B7 en células presentadoras de antígeno. Cuando no existe señal coestimuladora la
producción de citosinas es mínima en especial de IL-2. También se puede producir
anergia bloqueando la interacción CD28 con B7, también se puede producir anergia en
una célula que tenga CTLA-4 y que haya recibido la señal 1 y 2 así bloque la
coestimulación.
Los superantígenos induce la activación de cT al unir el RCT y el MHC II
de modo simultáneo.
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Superantígenos proteína vírica o bacteriana que se unen de manera simultánea
al dominio Vbeta de un RCT y a la cadena alfa del MHC II. Un enlace formado por
estas induce a la proliferación y activación de cT.
a) Superantígenos exógenos: proteínas solubles secretadas por bacterias
como exotoxinas de bacterias G+, como enterotoxina estafilocócicas, toxina
del síndrome de Shock toxico, toxina de la dermatitis exfoliativa se une a
la Vbeta en RCT y al MHC II de forma cruzada.
b) Superantígenos endógenos: proteínas de membrana celular que codifican
ciertos virus que infectan células de mamíferos. La partícula se introduce
en el ADN y luego se expresa en la membrana de la célula infectada, se
denominan determinantes menores de estimulación de linfocitos (MI), aquí
se unen a la parte Vbeta del RCT y al MHC II.
La activación de cT ocurre de manera policlonal,
provocando un aumento en las citosinas de cTH
afectando un 5% y conduce a una toxicidad sistémica.
Los superantígenos pueden influir en la
maduración de cT en el timo, activando la
selección negativa de todos los timocitos que
llevan el dominio Vbeta de RCT correspondiente a
la especificidad del superantígenos.
Cuando ocurre la eliminación masiva sea por
superantígenos endógeno o exógeno desaparecen
todos lo cT con dominio Vbeta en su RCT.
Diferenciación de la cT
Las cT CD4+ y CD8+ salen del timo a la circulación como células en reposo en la etapa
G0 del ciclo celular, hay casi el doble de CD4+ que de CD8+, las cT que no encuentran
aun antígeno, llamadas cT vírgenes, se caracterizan por cromatina condensada, muy
poco citoplasma y escasa actividad transcripcional, circulan de modo continuo entre
sistema sanguíneo y linfático. Durante recirculación de cT vírgenes residen en tejidos
linfoides secundarios como los ganglios linfáticos, si aquí no encuentra antígeno sale
del ganglio por el conducto eferente al conducto torácico y luego a la sangre, se
estima que repiten este ciclo cada 12 a 24 h, puesto que solo 1 de 105 cT es especifica
para cualquier antígeno determinado esta recirculación aumenta las probabilidades de
que lo encuentre.
Las cT activadas generan cT efectoras y de memoria.
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Cuando una cT reconoce un antígeno se activa y precipita una reacción primaria, unas
48h crece hasta convertirse en blastocito y experimente múltiples divisiones
celulares.
La activación depende una señal inducida por la
inclusión RCT y una señal coestimuladora de
CD28-B7. ESTAS SEÑALES ESTIMULAN LA
ENTRADA DE LA cT EN LA FASE G1 DEL
CICLO CELULAR Y AL MISMO TIEMPO
PROVOCA LA TRANSCRIPCION PARA EL GEN
DE IL-2 Y LA CADENA ALFA DEL RECEPTOR
IL2 DE ALTA AFINIDAD (CD25). El aumento
de la transcripción de IL2 y la estabilización del
mRNA IL2 incrementa hasta 100 veces la
producción de IL2 en una célula activada, la
unión de IL2 a su receptor IL2 de alta afinidad
induce a la cT virgen ACTIVDA a proliferar y
diferenciarse. De este modo se dividen 2 a3 por
día en un rango de 4-5 días creando extensa
clonas de células progenitoras diferenciadas en
efectoras o de memoria.
Las diversas cT efectoras tiene funciones
especializadas como secreción de citosinas y
ayuda a cB (células TH CD4+) y actividad citotóxicosdestructora (cT CD8+). Las células efectoras tienen vida corta, unos cuantos días o semanas, células efectoras derivan células vírgenes y de memoria.
Las células cT CD4+ se distinguen 2 subpoblaciones por las citosinas que secretan.
a) Subconjunto TH1: secretan IL2, IFN gamma y TFN-beta, tienen a su cargo
las funciones mediadas por células como la hipersensibilidad de tipo tardío y
la activación de LTcitotóxicos
b) Subconjunto TH2: secretan IL4,5,6 y 10, funcionan con mayor eficacia
como colaboradores para activación de cB.
Población de cT de memoria: procede de cT vírgenes después de haber encontrado
antígeno, y de células efectoras después de la activación y diferenciación. cT de
memoria son células latentes, vida prolongada, reactividad elevada si es el mismo
antígeno produce reacción secundaria. Los marcadores de superficie de las cT de
memoria y efectoras son muy parecidos no hay por ahora que las identifique. cT de
memoria se encuentra en reposo en etapa G0 igual que las vírgenes pero,
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requierenmenos para activarse que las vírgenes. Las cTH vírgenes se activan con
células dendríticas, cTH de memoria se activan con macrófagos, células dendríticas,
cB.
Una subpoblación CD4+ CD25+ de células T regula de modo negativo las
inmunorreacciones.
Dentro de la población de cT CD4+ CD25+ hay células T reguladoras que pueden inhibir
la proliferación de otras población de cT in vitro, se ha estudiado reacciones de estas
células que inhiben el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias como la
enfermedad inflamatoria del intestino, encefalitis alérgica, diabetes autoinmunitaria,
la supresión por estas células reguladoras es especifica porque se activan a través de
RCT, se requiere contacto entre la c.reguladora y la célula blanco, si se separan de su
blanco NO OCURRE LA SUPRESION.
LA REDUCCION O INHIBICION DE C. REGULADORAS SEGUIDA DE
INMUNIZACION PUEDE ACENTUAR LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS A
VACUNAS COMUNES. Estudio dicen que si se eliminan pueden aumentar inmunidad
antitumoral y si se aumentan es buena en reacciones alérgicas o autoinmunitarias.
Las células presentadoras de antígenos tienen propiedades coestimuladoras
características.
Solo las CPA profesionales (dendríticas, macrófagos y cB) son capaces de presentar
antígeno junto con MHC II y llevar la señal coestimuladora necesaria para a la
activación completa de las cT que conduce a proliferación y diferenciación.
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Las principales moléculas coestimuladoras que se expresan en CPA son glucoproteína
B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), las CPA difieren en su capacidad de exhibir antígeno y de
iniciar la señal coestimuladora.
Las células dendríticas expresan, valores altos de MHC I y II, B7-1 y B7-2 por esto
son activadores muy potentes de cT vírgenes, de memoria y efectoras. TODAS LAS
OTRAS CPA profesionales DEBEN SER ACTIVADAS PARA QUE EXPRESEN
MOLECULAS B7 COESTIMULADORAS EN SUS MEMBRANAS, por lo tanto los
macrófagos en reposos no activan cT vírgenes y activan deficientemente cT de
memoria y efectoras.
Los macrófagos pueden ser activados por fagocitosis de bacterias o productos
bacterianos como LPS o por IFN-gamma (derivado de TH1), cuando se activan pueden
expresar mas MHC II y B7 y activados pueden ACTIVAR cT de memoria y de
memoria, pero su eficacia para cT vírgenes es mínima.
Las cB sirven con CPA en reposo expresan MHC II pero no B7, las cB en reposos no
pueden activar cT vírgenes pero si efectoras y de memoria, cuando la cB se activa
aumenta MHC II y expresa B7 ahora activadas pueden activar cT vírgenes, de
memoria y efectoras.
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Muerte celular y poblaciones de cT
La muerte es una propiedad relevante que vuelve a las cT y cB a sus concentraciones
adecuadas luego de estimulo antigénico, la apoptosis tiene un papel crucial en la
eliminación de timocitos potencialmente autoreactivos durante la selección negativa y
en la eliminación de cT en desarrollo incapaces de reconocer MHC propias (por no
haber experimentado selección positiva).
Puede inducirse la muerte de las células T por supresión de factor de crecimiento,
glucocorticoides, señalización RCT, pero al final todas tienen en común la activación de
PROTESAS DE CISTEINA llamadas CASPASAS, cada célula del cuerpo produce
proteína caspasas capaces de iniciar su propia muerte.
La célula se protege de apoptosis guardando las caspasas en forma inactiva, cuando
recibe la señal ciertas caspasas se activan por escisión proteolítica y estas activan a
otras caspasas llamadas CASPASAS EFECTORAS.
La cT utiliza 2 vías diferentes para activar las caspasas,
En las cT periféricas cuando se estimulan proliferan, secretan IL2, ya activadas las cT
expresan en su membrana 2 proteínas que inducen a la muerte celular: Fas-ligando Fas,
cuando Fas se une a su ligando se recluta FADD (proteína relacionado con el dominio
de muerte Fas) y se une a Fas, la unión FADD-Fas incorpora la procaspasa 8 provoca
una escisión proteolítica cuando FADD se UNE A LA PROCASPASA 8 (inactiva) Y se
produce caspasa 8 que induce a la muerte celular.
La mayor parte de apoptosis mediada por RCt se lleva a cabo por vía Fas. LA MUERTE
MEDIADA POR Fas-FasL se denomina MUERTE CELULAR INDUCIDA POR
ACTIVACION (AICD) mecanismo homeostático que regula la reacción a estimulación
por antígenos propios. Fas/FasL son miembros de una familia de receptor ligando que
incluye el TNF (FACTOR DE NECROSIS TUMORAL) y su ligando de membrana
(TNFR) cuando ambos se unen TNF/TNFR inducen apoptosis por la activación de
caspasas 8 y luego la activación de caspasas efectoras como la CASPASA 3.
La muerte mediada por Fas/FasL es inmediata la activación de las caspasa es
rápida se da en 2-4h
Luis Iván Serrano G. IV Semestre 2012
Otra vía para la muerte cT ocurre en el TIMO a través de una vía de señalización que
se origina en el RCT, una potente señal para selección negativa induce apoptosis en la
cual las mitocondrias son importantes, en esta vía dependiente de mitocondrias el
citocromo c escapa al citosol (normalmente en la membrana mitocondrial interna), se
una proteína Apaf-1 (FACTOR 1 ACTIVADOR DE PROTEASA APOPTOSICA) y ocurre
cambios conformacionales en esta proteína y oligomerización dependiente de ATP, la
forma OLOGIMERICA DE Apaf-1 se une a PROCASPASA 9 y forma CASPASA 9
activa. Complejo citocromo c-Apaf-1-capasa 9 es llamado APOPTOSOMA rompe a las
procaspasas 3 generaron caspasas 3 activas, al final las mitocondrias liberan AIF
(factor inductor de apoptosis) que se une al resto de señales de muerte celular.
La muerte celular por selección negativa inducida por RCT es lenta, tortuosa,
requiere activación de mas factores puede requerir entre 8-10 h
Algo importante en la muerte inducida por mitocondrias es el papel regulador de la
familia Bcl-2
Bcl2 y Bcl-XL están en la membrana mitocondrial son inhibidores potentes de la
apoptosis, se dice que regulan la salida de citocromo c.
Existen al menos 3 grupos de la familia Bcl2
a) Grupo I: son antiapoptósicos Bcl2 y Bcl-XL. La familia Bcl 2 se dimerizan y los
del grupo antiapoptósico pueden controlar la apoptosis al dimerizarse con
miembros proapoptosicos lo bloque la actividad, LA ECSISION DE Bid
CATALIZADA POR LA CASPASA 8 GENERADA EN LA VIA Fas PUEDE
CAMBIAR LA VIA MITOCONDRIAL, por lo tanto LAS SEÑALES QUE SE
INICIAN A TRAVES DE Fas TAMBIEN PUEDEN INCLUIR LA VIA MITOCONDRIAL DE MUERTE.
Luis Iván Serrano G. IV Semestre 2012
b) Grupo II y III: son proapoptosicos Bax y Bak en grupo II ; Bid y Bidm en grupo III
Bibliografía
1. Kindt T, Goldsby R, Osborne B. Inmunología de Kuby 6ta Ed Mc Graw Hill. Cap 10 Maduración, activación y diferenciación de la Célula T. ISBN 13:978—970-10-6454-2.
La inmunología está cambiando aceleradamente y estamos ansiosos por mantener actualizados nuestros documentos con respecto a ella. Al momento de la última revisión de este archivo fue publicada la 8va edición del libro Inmunología de Kuby, por lo cual, recomendamos revisarla junto con sus clases y verificar actualizaciones que pudiera presentar, si desea compartir esta información con nosotros, dirija un mail a [email protected]. Luis Iván Serrano Guerra Miembro activo CIMTe última revisión 2016.