lugar de la fosfomicina trometamol en el tratamiento de...

en el tratamientode las INFECCIONES

URINARIAS BAJAS

FOSFOMICINATROMETAMOL

Lugarde la

Servicio de Farmacología Clínica.Clínica Universitaria de Navarra.

Dra. Andrea Manubens GuarchDra. Belén Sádaba Díaz de RadaDr. Emilio García QuetglasDr. José Ramón Azanza Perea

Zambon S.A.

Polígono Can Bernades Subirà

C/ Maresme, nº5

08130 Santa Perpètua de Mogoda

Barcelona - España

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ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN ................................................................................... 2

2. FOSFOMICINA .................................................................................... 22.1. Mecanismo y lugar de acción ...........................................................................2

2.2. Espectro de actividad .......................................................................................3

2.3. Farmacocinética ...............................................................................................4

2.4. Farmacocinética en situaciones especiales. ........................................................6

2.5. Farmacocinética/farmacodinamia ....................................................................7

2.6. Efectos adversos .............................................................................................7

3. INFECCIONES URINARIAS BAJAS NO COMPLICADAS ........................... 93.1. Etiología de la infección urinaria baja no complicada ........................................9

3.2. Sensibilidad y desarrollo de resistencias .........................................................10

3.3. Lugar de fosfomicina en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario bajo no complicadas .............................13

3.4. Guías de tratamiento de las ITUs bajas no complicadas .................................15

4. CONCLUSIONES ................................................................................ 16

5. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................... 18

Lugar de la FOSFOMICINA TROMETAMOL en el tratamiento de las INFECCIONES

URINARIAS BAJAS

2

La fosfomicina es un agente bactericida derivado del ácido fosfónico, cuyas prin-cipales características son(1):

- La alta seguridad de uso clínico

- Su fórmula estructural y mecanismo de acción muy diferente de los de-más antimicrobianos, lo que dismi-nuye la probabilidad de crear resis-tencias cruzadas.

Hasta la fecha se han desarrollado tres sales de la fosfomicina: fosfomicina cál-cica, fosfomicina disódica de administra-ción parenteral y fosfomicina trometamol de administración oral en pauta corta o dosis única.

2.1. Mecanismo y lugar de acción

Las bacterias tienen una pared celular que les protege y les confiere su forma.

Esta pared celular está formada funda-mentalmente por el peptidoglicano, que se compone de una secuencia alternan-te de la N-acetil-glucosamina (NAG) y del ácido N-acetilmurámico (NAM) unidos mediante enlaces ß-1,4. Duran-te la síntesis de la pared bacteriana, el fosfoenolpiruvato se une a la uridin-N-acetilglucosamina para formar el ácido UDP-N-acetilmurámico. Esta unión está catalizada por una transferasa, la N-ace-tilglucosamina-O-enolpiruviltransferasa.

La fosfomicina, para ejercer su acción, debe penetrar en el interior de la bacte-ria. Lo hace mediante transporte activo, a través de dos sistemas de permeasas: el sistema de transporte hacia el interior de la célula del L-a-glicerofosfato y el de la D-glucosa-6-fosfato (G6P).

La fosfomicina tiene un rápido efecto bactericida sobre las células bacterianas, que se produce frente a las bacterias que

Las infecciones del tracto urinario (ITU) son frecuentes y en su mayoría de origen bacteriano. Las más habituales son las infecciones urinarias bajas no complica-das, cuyo tratamiento se realiza general-mente de forma empírica.

El amplio uso de antibióticos utilizados en su tratamiento y la frecuencia de uso ha provocado un aumento de las resis-tencias de los microorganismos que ha-bitualmente son responsables de estas infecciones. Estas resistencias han con-dicionado modificaciones en las pautas de tratamiento de las infecciones urina-rias bajas y en los antibióticos de primera elección para el tratamiento empírico de las mismas. Por eso es necesario realizar una revisión constante de la situación, y replantear la utilidad de los distintos an-timicrobianos en el tratamiento empírico de las infecciones no complicadas del tracto urinario.

Desde hace años, para el tratamiento de las ITU bajas no complicadas se dispone de antibióticos eficaces de administración

en pauta corta de 3 días (cotrimoxazol, fluorquinolonas como ciprofloxacino o norfloxacino) e incluso de administración en dosis única (fosfomicina trometamol, única sal de la fosfomicina de adminis-tración en pauta corta). Las Guías de Práctica Clínica priorizan sus recomen-daciones para el tratamiento empírico de las ITU bajas en función de los patrones de sensibilidad de los gérmenes más frecuentes, de la eficacia demostrada de cada antibiótico, de la comodidad de la posología y del coste y duración del tratamiento.

Esta revisión pretende evaluar la utilidad de fosfomicina trometamol en función de los últimos datos publicados en la literatura científica, comparándola con el resto de antimicrobianos útiles en el tratamiento de las infecciones urinarias. Fosfomicina trometamol posee caracte-rísticas específicas que lo hacen particu-larmente indicado en el tratamiento en dosis única por vía oral de las ITU bajas no complicadas.

Fosfomicina trometamol posee características

específicas que lo hacen particularmente indicado

en el tratamiento en dosis única por vía oral

de las ITU bajas no complicadas.

1

2

INTRODUCCIÓN

FOSFOMICINA

3

Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas

se encuentran en fase de crecimiento(2). Actúa mediante la inhibición de la pri-mera fase de la síntesis protéica de la pared de la célula bacteriana, bloquean-do el primer paso de la síntesis del pep-tidoglicano de la pared bacteriana y ac-tuando como un análogo estructural del fosfoenolpiruvato, con el que compite, uniéndose a la transferasa y formando un complejo irreversible. De esta mane-ra produce el bloqueo de la síntesis de UDP-N-acetilmurámico y, por tanto, el proceso de formación de la pared bac-teriana(3).

Fosfomicina también actúa frente a los patógenos urinarios bloqueando la adhesión bacteriana de los uropatóge-nos a la pared vesical. La adhesión de las bacterias al epitelio vesical es uno de los principales factores patogénicos de las infecciones urinarias. Determinados patógenos como Escherichia coli, tie-nen la capacidad de producir adhesinas, sustancias protéicas o polisacáridos que permiten su adhesión a superficies epi-teliales.

La fosfomicina, al igual que otros anti-bióticos como la vancomicina, el norflo-xacino, ciprofloxacino y el cotrimoxazol, bloquea la adhesión de las bacterias uropatógenas al epitelio vesical(2). En es-tudios in vitro se ha demostrado la capa-cidad de la fosfomicina para inhibir la ex-presión genética de las fimbrias de tipo 1 de E. coli, con un efecto superior al de ciprofloxacino(4). Fosfomicina es asi-mismo capaz de reducir la capacidad de adhesión al uriotelio incluso en bacterias mutantes resistentes al antibiótico(5).

Además de este efecto antiadhesivo, fos-fomicina es uno de los antibióticos con capacidad para inhibir la formación e in-cluso fomentar la destrucción de las bio-películas de E. coli presentes en la vejiga urinaria cuando existe una cistitis agu-da(5), lo cual facilita la prevención de las recidivas y la instauración de una infec-ción crónica. A concentraciones sub-CMI disminuye la producción de hemolisinas y la hidrofobicidad de E. coli, aspecto relevante en el tratamiento de las infec-ciones urinarias y en la prevención de su repetición(6).

La fosfomicina, al igual que algunos anti-bióticos, además del efecto antimicrobia-no tienen efecto inmunomodulador(2).

2.2. Espectro de actividadFosfomicina es un antibiótico de amplio espectro, con una actividad intrínseca “in vitro” moderada que, de forma ge-neral, es algo mayor frente a bacterias grampositivas.

Fosfomicina actúa frente a la mayoría de las bacterias grampositivas y gramnega-tivas patógenas y oportunistas aisladas en pacientes con ITU bajas no complica-das, presentando una elevada actividad frente a E. coli, principal germen uropa-tógeno, responsable en nuestro medio de más del 80% de los episodios de ITU baja no complicada en la mujer.

Entre los cocos grampositivos es activo frente a Staphylococcus aureus y S. epi-dermidis, incluyendo cepas productoras de betalactamasas y a menudo cepas resistentes a meticilina. Se han descrito CMI50 de 2 mg/l y CMI90 de 32 mg/l para estas dos bacterias(2). No tiene actividad frente a otros Staphylococci. Es poco ac-tivo frente a Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos. Los enterococos muestran un elevado porcentaje de ce-pas resistentes. La CMI de otros Strepto-cocci es variable, entre 16 y 32 mg/l.

Corynebacterium spp. tiene una sensibi-lidad intermedia. Listeria presenta una sensibilidad moderada y Nocardia aste-roides y N. farcinica son resistentes a la fosfomicina. Presenta actividad frente a Neisseria y Pasteurella.

Entre los bacilos gramnegativos aerobios, Haemophillus influenzae y la mayor par-te de las enterobacterias son sensibles a fosfomicina, con independencia de la producción de betalactamasas. Es activo frente a Escherichia coli, Klebsiella oxyto-ca, Morganella morganii, Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. Otras bacterias gramnegativas como Vi-brio, Legionella, Pasteurella y Bartonella presentan sensibilidad intermedia. Su actividad es inconstante por la aparición de resistencias, frente a Klebsiella, En-terobacter, Proteus, Pseudomonas ae-ruginosa y Serratia. Es inactivo frente a otras especies de Pseudomonas y frente a Acinetobacter calcoaceticus.

Fosfomicina es activo frente a la mayo-ría de cepas de Peptococcus, Peptos-treptococcus, Veillonella, Fusobacte-rium, Clostridium, Bifidobacterium y

En estudios in vitro se ha demostrado la capacidad

de la fosfomicina para inhibir la expresión

genética de las fimbrias de tipo 1 de E. coli, con un efecto superior al de

ciprofloxacino(4).

Fosfomicina presenta una elevada actividad

frenta a E.coli.

4

Actinomyces, e inactivo frente a Bac-teroides. Algunos como Clostridium perfringens y Prevotella son modera-damente sensibles con CMI de 16-64 mg/l. No tiene actividad sobre Bacte-roides fragilis.

Otros microorganismos como Myco-bacterium, Legionella, Borrelia y las bacterias sin pared como Coxiella Bur-netii, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplas-ma y Ureaplasma son resistentes.

2.3. Farmacocinética- Vías de administración. Absorción

Fosfomicina se administra por vía oral e intravenosa en forma de distintas sales de fosfomicina:

Fosfomicina cálcica (Fosfocina®, Solu-fos®, cápsulas y suspensión oral) es el producto de la sustitución de los dos áto-mos de hidrógeno del radical fosfórico por un átomo de calcio; es una formula-ción para administración oral. Se absorbe débilmente por vía entérica (20-40% de la dosis) con la consiguiente reducción de las concentraciones hemáticas y uri-narias con respecto a las otras sales de la fosfomicina. Se presenta en cápsulas de 500 mg o suspensión oral, indicada en el tratamiento de las ITU no compli-cadas, infecciones del tracto gastrointes-tinal e infecciones dermatológicas pro-ducidas por microorganismos sensibles a su acción. La posología recomendada

es de 500 mg a 1 gr cada 8 horas en adultos y de 250 - 500 mg cada 8 horas en niños.

Fosfomicina disódica (Fosfocina®, Solufos®, ampollas) resulta de la susti-tución de los dos átomos de hidrógeno del radical fosfórico por dos átomos de sodio. Esta sal disódica se administra por vía parenteral.

Fosmicina trometamol (Monurol®, sobres) es una sal monosódica que, a diferencia de las dos anteriores, incorpora la base orgánica tri-hidroximetil-aminometano (trometamol o trometamina) y que se administra por vía oral. Se presenta en sobres de 2 y 3 g, para niños y adultos, respectivamente.

Fosfomicina Trometamol conserva la actividad antibacteriana y las caracte-rísticas de alta tolerabilidad y seguridad comunes a todos los antibióticos fosfó-nicos, diferenciándose de ellos por su perfil farmacocinético, que le caracteri-za como un antibiótico específico para el tratamiento en dosis única de las ITU bajas no complicadas.

La sal de trometamol evita que la fosfo-micina sea hidrolizada e inactivada por el pH ácido del estómago y aumenta la biodisponibilidad por vía oral con respec-to a la fosfomicina cálcica. Alcanza una biodisponibilidad del 58 ± 4% si se utili-zan datos de eliminación urinaria, del 44 ± 9% si se utilizan datos plasmáticos(2).

Tras una dosis de 2 g de fosfomicina trometamol se han descrito concentra-ciones plasmáticas máximas (Cmax) dos y tres veces superiores a las obtenidas con 3 g de fosfomicina cálcica, y valores de área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el tiempo (ABC) dobles, tanto en voluntarios sanos jóvenes como en ancianos(7), tal como se muestra en la tabla 1.

Tras una dosis única de 3 gr de fosfomi-cina trometamol en adultos sanos la con-

centración plasmática máxima (Cmax) media oscila entre 14,7 y 32 mg/l con dosis de 25 mg/kg y 50 mg/kg respec-tivamente y se alcanza 2 horas (Tmax) después de la administración.

El valor medio del área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas (ABC) con dosis de 25 mg/kg y 50 mg/kg oscila entre 79,3 y 193 mgxh/l respectivamente(7-9).

En la curva de concentraciones plasmá-ticas obtenida tras la administración de

Fosfomicina Trometamol conserva la actividad antibacteriana y las

características de alta tolerabilidad y seguridad

comunes a todos los antibióticos fosfónicos,

diferenciándose de ellos por su perfil

farmacocinético, que le caracteriza como un

antibiótico específico para el tratamiento en dosis

única de las ITU bajas no complicadas.

Fosfomicina trometamol Fosfomicina cálcica

Jóvenes Ancianos Jóvenes Ancianos

Dosis (g) 2,03 ±0,44 1,81 ± 0,28 3,03 ± 0,66 2,69 ± 0,41

Cmax (mg/l) 18,5 ±10,3 22 ± 8,7 7,4 ± 4,3 5,9 ± 1,7

ABC (mgxh/l) 102,9 ± 42,1 221,4 ± 94,9 50 ± 20,4 116,1 ± 66,3

Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos de fosfomicina trometamol y fosfomicina cálcica, por vía oral, en jóvenes y ancianos(7)

5


00 12 24 36 48

20

40

60

horas

FosfomicinaTrometamol

FosfomicinaCálcica

Figura 1: Porcentaje acumulado de Fosfomicina en orina tras la administración de 50 mg/kg de Fosfomicina Trometamol o Fosfomicina Cálcica por vía oral (19)

Mientras que una dosis única de 3 g de

fosfomicina trometamol consigue concentraciones elevadas en orina durante

un intervalo de 3 días, la sal cálcica requiere

la administración cada 8 horas durante 7 días

debido a su menor biodisponibilidad.

fosfomicina trometamol(8) se ha obser-vado un segundo pico de concentración que puede deberse a la circulación ente-rohepática. Sin embargo, este hecho no se ha descrito en otros estudios(10).

La administración con alimentos da lu-gar a una disminución de la Cmax, pero no varía la cantidad total absorbida ni la fracción eliminada de fosfomicina en orina(11). Se han observado valores me-dios de Cmax de 12,1 ± 0,6 mg/l en ayu-nas y de 7,8 ± 1,6 mg/l tras la comida, después de una dosis de 1 g de fosfomi-cina trometamol.

En otro estudio llevado a cabo en volun-tarios sanos tras la administración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol se observaron resultados similares, con una Cmax media de 22,55 mg/l en ayunas y de 12,74 mg/l tras alimentos, con una Tmax más elevada y una mayor semivida de eliminación tras la administración con alimentos (7,3 horas versus 10,3 horas).

La administración simultánea de fos-fomicina y cimetidina no modifica la absorción del antibiótico. Sin embargo la administración conjunta de metoclo-pramida reduce la absorción debido, probablemente, a la competición en el lugar en que ésta se lleva a cabo y a que produce aceleración del vaciado gástri-co. La eliminación urinaria tras la admi-

nistración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol fue del 36,1 ± 6% de la do-sis en 48 horas, en 9 voluntarios sanos, reduciéndose al 27,7 ± 5,1% cuando se administró de forma concomitante con metoclopramida(12).

- Distribución

Sus características de hidrosolubilidad, bajo peso molecular y mínima unión a proteínas plasmáticas (3%)(13), permiten una buena difusión al líquido intersticial y tejidos. Fosfomicina se distribuye a los riñones, pared vesical, próstata y vesí-culas seminales(14,15). Tiene una buena penetración en la mucosa vesical y en el tejido renal. El volumen de distribución de fosfomicina es de 2,4 l/kg en adultos sanos(7).

Fosfomicina atraviesa la barrera placen-taria, obteniéndose un cociente entre la sangre materna y la fetal de 0,9 a los 30 minutos de la administración y de 0,68 a las dos horas(16).

- Eliminación urinaria

Fosfomicina no se metaboliza y se excre-ta de forma inalterada con la orina me-diante filtración glomerular. Únicamente el 0,5% de la fosfomicina se elimina vía biliar.

El 35-60% de una dosis administrada vía oral de fosfomicina trometamol se excreta vía renal en las primeras 48 horas y, de ésta, del 85 al 90% lo hace en las prime-ras 24 horas. Tras la administración de la sal cálcica se produce una eliminación en orina del 25% de la dosis administrada, entre el 18 y el 29%(13).

La semivida de eliminación de fosfomicina trometamol (t1/2) es de 5,4 ± 2,6 horas y el aclaramiento plasmático total (Cl) de

323,6 ± 139,8 ml/min por 1,73 m2. El aclaramiento renal es de 179,6 ± 25,1 ml/min por 1,73 m2 (7).

- Concentraciones en orina

Las concentraciones en orina son ele-vadas y se mantienen en el tiempo, de forma que superan los 100 mg/l 48 ho-ras después de la administración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol(8). En la orina recogida durante las primeras 8 horas tras la administración de 50 mg/kg

6

Mientras que una dosis única de fosfomicina trometamol consigue

concentraciones elevadas en orina

durante un intervalo de 3 días, la sal

cálcica requiere la administración cada 8

horas durante 7 días debido a su menor

biodisponibilidad

de fosfomicina trometamol en ayunas a 10 voluntarios sanos, se ha observado una eliminación del 25% del fármaco, con una Cmax media de 2.187 mg/l(17). Una dosis oral única de 3 gr en el adulto permite alcanzar concentraciones eleva-das en orina (1.000-4.000 mg/l) a las 2-4 horas. Transcurridas 60 horas des-de la administración, se han observado concentraciones urinarias medias de 64 mg/l en orina, aún muy superiores a la concentración inhibitoria mínima del principal germen uropatógeno, E. coli(18).

Las concentraciones obtenidas en orina con fosfomicina trometamol son muy su-periores a las que se obtienen con fosfo-micina cálcica a la misma dosis debido a la mayor absorción que aporta la salifica-ción con trometamol(19). (Figura 1)

- Dosificación en infecciones urinarias

Como consecuencia de lo expuesto so-bre la farmacocinética de fosfomicina, este fármaco puede utilizarse en el tra-tamiento de infecciones urinarias, dado que su eliminación es renal y las concen-traciones en orina son elevadas.

En este sentido existe una diferencia farmacocinética fundamental entre las dos formulaciones orales de fosfomicina: fosfomicina trometamol y fosfomicina cálcica. Mientras que una dosis única de 3 g de fosfomicina trometamol consigue concentraciones elevadas en orina du-rante un intervalo de 3 días, la sal cálcica requiere la administración cada 8 horas durante 7 días debido a su menor biodis-ponibilidad. Esto supone un manejo dife-rente de las ITU bajas no complicadas en función de la formulación utilizada, debi-do a que fosfomicina trometamol se uti-liza con una única administración diaria y en cambio fosfomicina cálcica requiere la administración cada 8 horas durante siete días, lo cual puede llevar a diferen-cias de tolerancia y de cumplimento.

2.4. Farmacocinética en situa-ciones especiales.

- Edad

En los ancianos se retrasa la elimina-ción de fosfomicina, de forma que se reduce el aclaramiento plasmático y se alarga la semivida de eliminación. Se ha

descrito una semivida de eliminación de 8,3 ± 5,5 horas y un aclaramiento plas-mático total de 161,1 ± 70,1 ml/min por 1,73 m2. La diferencia es más acusa-da en el aclaramiento renal, que en los ancianos es de 48,8 ± 17 ml/min por 1,73 m2 (7).

En niños entre 5,5 y 13 años (20) los es-tudios farmacocinéticos avalan la dosis de 2 g de fosfomicina trometamol como la adecuada para el tratamiento de las infecciones de orina en la infancia.

- Insuficiencia renal

La concentración de fosfomicina y su tasa de eliminación tienen una buena correlación con la función renal. En pa-cientes con insuficiencia renal severa se han descrito importantes modificaciones de la farmacocinética(21). Se ha observa-do un incremento de la semivida de eli-minación hasta 48 horas(22) y un incre-mento en el valor de la Cmax y el ABC de hasta tres veces, aunque se mantienen concentraciones urinarias por encima de 100 mg/l(13).

La concentración urinaria media en pa-cientes que presentaban aclaramientos de creatinina inferiores a 40 ml/min era de 1.383 mg/l, menor que la observada en voluntarios sanos durante las primeras 12 horas, pero eran similares transcurri-das 48 y 60 horas tras la administración de fosfomicina trometamol(23).

Fosfomicina se dializa en un 70-80%, por lo que se recomienda la adminis-tración de una dosis suplementaria posdiálisis. Se ha descrito un aclara-miento de fosfomicina de 64 ml/min por hemodiálisis(22, 24).

- Insuficiencia hepática

No hay datos sobre la farmacocinética de fosfomicina trometamol en pacientes con alteración de la función hepática.

- Embarazo/Lactancia

En el embarazo no se modifican las concentraciones séricas ni en orina de la fosfomicina, por lo que no son ne-cesarios ajustes en la posología. En un estudio de biodisponibilidad se evaluó la farmacocinética de fosfomicina trometa-mol, administrada a dosis de 50 mg/kg a 4 embarazadas, en dos ocasiones, en la semana 27 y en la 32 de embarazo. No se observaron modificaciones en las con-

7


centraciones plasmáticas ni urinarias(25).

Fosfomicina se excreta en la leche ma-terna.

2.5. Farmacocinética/farmacodi-namia

A la hora de instaurar una terapia antimi-crobiana se considera relevante la relaci-ón entre la farmacocinética y la farma-codinamia (PK/PD), de manera que se utilizan índices capaces de predecir la evolución clínica y de ser utilizados para individualizar la posología. En el caso de los antimicrobianos se ha utilizado el va-lor de la CMI de la bacteria como pará-metro farmacodinámico.

En la actualidad se han establecido tres grupos de antibacterianos, en función de su forma de actuar. Un primer grupo es el de los antibióticos tiempo-dependientes, en el que se incluyen beta-lactámicos y oxazolidinonas. La eficacia de estos fár-macos depende de que las concentracio-nes en el lugar de acción se encuentren por encima de la concentración consi-derada eficaz. En este caso, no es tan importante conseguir concentraciones elevadas, sino mantenerlas por encima de un determinado valor.

Un segundo grupo tiene un efecto con-centración-dependiente, y está formado por aminoglucósidos. En este caso es importante alcanzar un valor determina-do de concentración máxima.

Quinolonas y vancomicina tienen un efecto mixto, de forma que son impor-tantes tanto el tiempo como el valor de las concentraciones.

Estas relaciones PK/PD se definen me-diante parámetros, que se utilizan para optimizar el tratamiento, debido a la cor-relación observada entre ellos y la efica-cia terapéutica. Entre estos parámetros destacan:

- Tiempo de eficacia: (T>CMI): es el tiempo en el que las concentracio-nes en plasma exceden a la CMI de la bacteria, calculado en porcentaje respecto al intervalo de administra-ción.

- Cmax/CMI: es el cociente entre la concentración máxima del antibióti-co y la CMI.

- AUIC: es el cociente entre el ABC obtenido tras la administración del antibiótico y la CMI de la bacteria. Habitualmente se utiliza el ABC de 24 horas.

No existen muchos datos sobre la relación entre la farmacocinética de tro-metamol y su farmacodinamia. En un es-tudio reciente se evaluó el efecto in vitro de fosfomicina sobre E. coli y P. mirabi-lis. Este estudio indica que fosfomicina parece actuar como antibiótico concen-tración dependiente(26).

Las concentraciones de fosfomicina en orina se mantienen por encima del punto de corte de E. coli para este antibiótico (16 mg/l) durante 161 h cuando se ad-ministran 2 dosis de 3 g de fosfomicina trometamol separadas 72 h, es decir el 96% de un intervalo total de 7 días de tratamiento(27).

Las concentraciones urinarias tan altas de fosfomicina durante un tiempo prolon-gado (debido principalmente a la mayor biodisponibilidad de fosfomicina trome-tamol y a la circulación enterohepática del fármaco), permitirían inhibir el cre-cimiento de los microorganismos uropa-tógenos, incluso de aquellos resistentes in vitro (valorados según los puntos de corte establecidos tradicionalmente para la fosfomicina). Además la probabilidad de seleccionar mutantes resistentes, dis-minuiría respecto a la observada a con-centraciones inferiores(28) como podría ocurrir con la utilización de fosfomicina cálcica, de menor biodisponibilidad.

2.6. Efectos adversos - Fosfomicina trometamol es un fármaco generalmente bien tolerado.

Apenas se han descrito efectos adversos serios durante la fase de investigación del fármaco. En general las alteraciones producidas fueron leves y limitadas en el tiempo(29, 30).

La incidencia global de efectos adversos producidos por este antibiótico se estimó en un 6,1% en 1992, tras la revisión de 12 ensayos clínicos en los que se utilizó el fármaco, de los cuales el 88% afecta-ron al tracto gastrointestinal, el 56% de éstos fueron episodios de diarrea(31).

Una evaluación de 15 estudios en los

Las concentraciones urinarias tan altas de fosfomicina durante

un tiempo prolongado (debido principalmente

a la mayor biodisponibilidad de

fosfomicina trometamol y a la circulación

enterohepática del fármaco), permitirían inhibir el crecimiento

de los microorganismos uropatógenos, incluso

de aquellos resistentes in vitro (valorados

según los puntos de corte establecidos

tradicionalmente para la fosfomicina).

8

que 2.119 pacientes recibieron fos-fomicina trometamol mostró que la diarrea era el efecto adverso asociado con mayor frecuencia al antimicrobiano. Los episodios diarréicos fueron en ge-neral leves y transitorios. Se observaron otras alteraciones gastrointestinales con una menor incidencia: náuseas o vómi-tos (0,99%), dolor abdominal (0,24%) o pirosis (0,24%). La aparición de rash cutáneo o prurito fueron efectos adver-sos más raros el 0,24% de los casos en el primero y 0,05% en el segundo. Se han observado efectos sobre el sistema nervioso central, como fatiga, o mareo en el 0,09% de los pacientes(32).

Durante el embarazo no se han observa-do efectos adversos diferentes a los del resto de la población. No se han obser-

vado alteraciones fetales ni se modifica

la incidencia de abortos relacionados

con la administración de fosfomicina

trometamol. Se ha clasificado como un

fármaco de la categoría B de la FDA (no hay evidencia conocida de riesgo en hu-manos) y se puede administrar durante el embarazo si está indicado(33).

La diarrea asociada a la administración

de trometamol se presenta en niños con

una frecuencia ligeramente mayor a la

observada en los adultos, en el 4,8%

de los pacientes(34). En los ancianos la

tolerancia es similar a la observada en

adultos jóvenes(35).

La aparición de efectos adversos graves

es infrecuente(36).

Fosfomicina trometamol es un fármaco

generalmente bien tolerado.

9


Las ITU bajas no complicadas son fre-cuentes, constituyen la segunda infección extrahospitalaria, aunque su aparición de-pende de diferentes factores, entre ellos la edad. Antes de los 10 años el 1% de los niños y el 3% de las niñas desarrollan una infección de orina. Se calcula que entre un 50 y un 75% de las mujeres experi-mentarán una ITU baja a lo largo de su vida(37). Entre un 50 y un 60% de las mu-jeres premenopáusicas experimentan una ITU antes de los 40 años, de las cuales el 90% será una cistitis. Un 1-3% de las mujeres jóvenes presentan algún episodio de ITU al año, mientras que por debajo de los 50 años son raras en los hombres. A partir de los 65 años la incidencia de ITU en hombres y mujeres es similar. Se calcula que a los 70 años un 15% de mu-jeres presenta bacteriuria asintomática.

Una ITU se define como recurrente (ITUR) cuando se han producido tres epi-sodios de infección urinaria en los últimos 12 meses o dos episodios en los últimos seis meses. En algunos estudios se esti-ma que el 20-30% de las mujeres que han tenido una ITU tendrán una ITUR. Las recidivas constituyen el 20% de las recurrencias.

En general las infecciones del tracto uri-nario bajo no complicadas tienen una etiología conocida, por lo que es frecuen-te tratarlas de forma empírica. Por este hecho es importante conocer la etiología de estas infecciones y la sensibilidad de los microorganismos a los antibióticos disponibles(38, 39).

3.1. Etiología de la infección urina-ria baja no complicada

El espectro etiológico de las ITU bajas no complicadas es reducido y tanto los microorganismos causantes más fre-

cuentes como su patrón de susceptibili-dad son predecibles(40). Por este motivo el manejo de este tipo de infecciones es habitualmente empírico y no requiere un cultivo de orina o un antibiograma para seleccionar el tratamiento.

En las ITU bajas agudas no complicadas E. coli es el uropatógeno más frecuen-te (70-80% de los gérmenes aislados), seguido de Proteus, Klebsiella Enteroc-cocus spp., S. saprophyticus(41,42). Otros microorganismos menos comunes son anaerobios, virus, Gardenerella vaginalis, Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma hominis.

La etiología de la ITU no ha sufrido gran-des variaciones a lo largo de los últimos años, como se observa en los últimos estudios publicados tanto en España(41) como en otros países(42, 43).

En el estudio llevado a cabo en España en el año 2006, se aislaron bacilos gram-negativos en el 89,6% de las muestras de orina. Las bacterias grampositivas se aislaron en el 10,4% de los cultivos. En este estudio se incluyeron 3.055 pa-cientes con ITU bajas, adquiridas en la comunidad, con una edad media de 54 años, el 80,3% eran mujeres. Klebsiella spp, Enterobacter spp y P. aeruginosa se asilaron con mayor frecuencia en edades avanzadas, mientras que S. saprophyticus y S. agalactie fueron más frecuentes en edades tempranas(41). Los resultados son similares a los de un estudio llevado a cabo por los mismos autores durante el año 2002(44), a los observados entre los años 1997 y 2001 en Barcelona en más de 16.000 cultivos(45) y a los obtenidos en el estudio ARESC en 4.264 mujeres de Europa y Brasil(42, 43) en el que se incluye los resultados en la población españo-la(46). (Tabla 2)

Tabla 2: Uropatógenos aislados en infecciones urinarias del tracto inferior

% Lorente 2005(45) Andreu 2005(44) Andreu 2008(41) ARESC Palou 2008 España(46)

ARESC Naber 2008 Global(42)

E. coli 69,3 73 70,8 79,2 76,7

P. mirabilis 5,9 7,2 6,4 4,3 3,45

Klebsiella spp 4,5 6,6 6,8 2,3 3,54

Enterobacter spp - 0,9 1,8 4,4 1,13

Enterococcus spp - 4,8 5,5 4,1 4,08

S. agalactiae - 1,7 2,5 - -

S. saprophyticus - 0,7 1,1 4,4 3,58

3 INFECCIONES URINARIAS BAJAS NO COMPLICADAS

En las ITU bajas agudas no complicadas E.coli es el uropatógeno más frecuente (70-80% de los gérmenes aislados).

10

En otro estudio llevado a cabo en España en el año 2004(47) en el que se incluyeron 1.521 mujeres, de las que 150 estaban embarazadas, se observaron algunas di-ferencias en la distribución de los micro-organismos aislados respecto al resto de mujeres, aunque E. coli seguía siendo el microorganismo predominante. Las muje-res embarazadas presentaron aislamien-tos más frecuentes de microorganismos grampositivos, el 32,2% del total de aislados. Otro estudio publicado recien-temente muestra datos en bacteriurias asintomáticas durante el embarazo más parecidos a los observados en mujeres no embarazadas(48). La distribución de los microorganismos aislados con mayor frecuencia se muestra en la tabla 3.

No hay muchos datos en la bibliografía sobre los microorganismos aislados en ITU bajas en niños, en el estudio reali-zado durante el año 2006 en España se obtuvo la siguiente distribución de aisla-mientos en niñas entre 2 y 16 años (Guía Pediátrica Clínica: Cistitis no complica-da en la niña: http://www.guiasalud.es/newCatalogo.asp)(49): (Tabla 4).

3.2. Sensibilidad y desarrollo de resistencias

A lo largo del tiempo se ha ido observan-do un incremento progresivo de las resis-tencias de algunos uropatógenos frente a los antibióticos habitualmente utilizados en el tratamiento de las ITU, de forma que se ha llegado a la recomendación general de no utilizar de forma empírica un fármaco con una tasa local de resis-tencia de los microorganismos más fre-cuentes del 10-20%(50, 51).

Los estudios comentados previamen-te, en los que se describe la frecuencia de aislamiento de cada microorganis-mo en las ITU bajas no complicadas, también evalúan su sensibilidad a dife-rentes antibacterianos y la evolución de las resistencias a lo largo del tiempo. En un estudio multicéntrico español llevado a cabo en 2006 en 3.055 mujeres con cistitis no complicada se evaluó la tasa de resistencias de E. coli a distintos an-tiinfecciosos y su evolución en relación con los datos observados en un estudio similar efectuado en el año 2000(41).

%Turiño-Luque 2006(47) Estebánez 2009(48)

No gestante Gestante Bacteriuria asintomática

E. coli 73,5 54,6 64,1

P. mirabilis 6,4 4,6 7,7

K. pneumoniae 5,9 5,9 6,1

Enterococcus spp 4,4 6,6 7,7

S. agalactiae 1,9 24,3 7,6

S. saprophyticus 1,9 0 0,8

Tabla 3: Uropatógenos aislados durante el embarazo.

Se observaron incrementos significativos en la resistencia a ampicilina, cefixima y ciprofloxacino. No hay datos compa-rativos respecto a otros fármacos como cefuroxima axetilo, aunque el porcentaje de resistencia observado en las cepas de E. coli es incluso superior al observado con cefixima.

Los resultados obtenidos de los pacien-tes estudiados en España del estudio multicéntrico ARESC(43) muestra aún mayores índices de resistencia a los be-talactámicos: Ampicilina, Amoxicilina y Amoxicilina-Clavulánico. (Tabla 5).

Uropatógenos %

Escherichia Coli 69,7

Proteus mirabilis 1

Klebsiella pneumoniae 5,8

Pseudomona aeruginosa 1,7

Enterococcus spp. 5,9

Staphilococcus saprophyticus 2,5

Tabla 4: Uropatógenos aislados en niñas (49).

11


Entre las muestras de niñas de edades comprendidas entre 2 y 16 años en el estudio llevado a cabo en el año 2006, se observó la siguiente distribución de resistencias de E. coli. (Tabla 6)(49).

En los últimos años se ha producido un incremento en nuestro país de las ITU causadas por BLEE, es decir, de beta-lactamasas de especto extendido, las cuales confieren resistencia a los beta-lactámicos e incluso a cefalosporinas de 2ª y 3ª generación.

La producción de BLEE por las ente-robacterias tiene importantes implica-ciones clínicas ya que estos gérmenes suelen tener resistencia a múltiples an-timicrobianos.

En el estudio publicado por Andreu et al. en 2008(41) se observó como el 5,2% de los E. coli aislados en la muestra to-

tal era productor de betalactamasas de espectro extendido y presentaba un alto porcentaje de resistencia a otros anti- bióticos no betalactámicos, el 68,6% fue resistente a cotrimoxazol, el 30-40% amoxicilina-clavulánico y el 72,2% a ci-profloxacino. Sin embargo, únicamente el 1,9% presentó resistencia a fosfomici-na y el 10,6% a nitrofurantoína(41).

Otros autores también han descrito el incremento de cepas de bacterias pro-ductoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), sobre todo E. coli y Klebsiella pneumoniae(52-56), y una bue-na actividad de fosfomicina in vitro fren-te a estas cepas multirresistentes(55). La tabla siguiente muestra el porcentaje de resistencias de estas cepas productoras de BLEE frente a algunos antibióticos. (Tabla 7)

%Estudio español (41) ARESC español (43)

2000 2006 p 2006

Ácido Nalidíxico - 34,5 - 26,6

Amoxicilina-a. clavulánico 6,7 8,1 ns 4,2

Ampicilina 53,3 60,7 0,003 60,0

Cefixima 1,7 6,9 <0,001 -

Cefuroxima axetilo - 8,9 - 2,0

Ciprofloxacino 18,1 23,9 0,001 10,7

Cotrimoxazol 33,8 32,0 ns 33,8

Fosfomicina 0,9 1,7 ns 1,2

Nitrofurantoína - 3,8 - 2,2

ns= sin significación estadística.

Tabla 5: Porcentaje de resistencias de E. coli observado en España (41, 43).

Antibióticos %

Amoxicilina-clavulánico 4,8

Ampicilina 79,5

Cefalosporina 2ª generación 1,3

Cefalosporina 3ª generación 0

Cotrimoxazol 22,6

Fosfomicina 2,5

Nitrofurantoina 3,6

Tabla 6: Porcentaje de resistencias de E. coli en niñas (49).

E. coli K. pneumoniae

Amoxicilina-clavulánico 11,7 7,2

Ciprofloxacino 67,8 35,5

Cotrimoxazol 67,5 50

Fosfomicina 0,3 7,2

Tabla 7: Porcentaje de microorganismos con resistencia tipo BLEE(55).

La producción de BLEE por las enterobacterias

tiene importantes implicaciones

clínicas ya que estos gérmenes suelen tener resistencia a múltiples

antimicrobianos.

12

En otro estudio llevado a cabo en España entre 2003 y 2004 se recogieron mues-tras de orina de mujeres con cistitis no complicada. Entre las 2.292 cepas de E. coli que se aislaron, se observaron porcentajes elevados de resistencia prin-cipalmente a ampicilina (52,1%), cotri-moxazol (26%) y quinolonas (18%). Sin embargo, las resistencias a amoxicilina-clavulánico, cefuroxima axetilo y fosfomi-cina fueron inferiores al 3%(39).

El patrón de sensibilidad/resistencia de los microorganismos aislados en mu-jeres embarazadas no es diferente a la observada en las cepas aisladas en mu-jeres no gestantes en un estudio llevado a cabo en 2004(47). La tabla 8 muestra las resistencias de algunos de los micro-organismos más frecuentes en mujeres gestantes.

E. coli K. pneumoniae P. mirabilis S. agalactie Enterococcus spp

A. pipemídico 23,8 33,6 - 100 -

Amoxicilina-clavulánico 7,3 0 0 0 0

Ampicilina 58,5 100 0 0 0

Cefixima 3,9 0 0 33,3 100

Cefuroxima 5 0 0 0 100

Ciprofloxacino 9,8 0 14,3 19,4 37,5

Cotrimoxazol 20,7 22,2 14,3 76,6 -

Fosfomicina 1,2 10,5 0 0 22,2

Nitrofurantoína 2,4 44,4 85,7 0 0

Norfloxacino 11 0 14,3 33,3 37,5

Tabla 8: Porcentaje de resistencias de diferentes microorganismos durante el embarazo(47).

No recurrente Recurrente

A. Nalidíxico 17,5 27,3

Amoxicilina-clavulánico 3,5 6,3

Ampicilina 47,7 52,6

Cefuroxima 2 5,5

Ciprofloxacino 7 17

Cotrimoxazol 28,8 34,8

Fosfomicina 0,6 0,4

Nitrofurantoína 1,6 2

Tabla 9: Porcentaje de resistencias de E. coli en función del tipo de infección urinaria baja(43).

Fosfomicina Amoxicilina-clavulánico Cotrimoxazol Nitrofurantoína A.

pipemídico Ciprofloxacino

Varón 3,8 3,5 39,2 6,3 35,3 28,9

Mujer 1,3 3,4 32,4 2,9 27,7 19

Edad

0-20 3,1 3,8 29,6 3,1 13,5 7

21-40 0,6 2,4 22,3 2 16,7 7,2

41-60 2,1 4,5 26,4 2,7 20,9 15

61-80 1,6 3,7 42 4,6 39,9 29,2

Primera infección 1,9 3,3 26 2,9 17,5 9,9

Recurrente 1,4 4,1 43,3 4,3 36,4 27,9

Tabla 10: Porcentaje de resistencias de E. coli en función de diferentes factores(44).

La sensibilidad de E. coli muestra algu-nas diferencias en infecciones recurren-tes, en relación con las no recurrentes en el estudio ARESC realizado en Europa y

Brasil entre los años 2003 y 2006(43). La tabla 9 muestra los porcentajes de cepas resistentes de este microorganis-mo a diferentes antibióticos.

Según estos datos, tanto durante el em-barazo como en las infecciones recurren-tes fosfomicina y nitrofurantoína siguen mostrando las menores tasas de resis-tencia de E. coli.

Otros factores también condicionan la

sensibilidad de los microorganismos pro-ductores de ITU, como se muestra en la siguiente tabla en la que se ha evaluado la resistencia a diferentes fármacos en función de la edad, el sexo o el tipo de infección(44). (Tabla 10).

13


Varios factores explicarían la baja preva-lencia de resistencias a fosfomicina(44, 57):

- Uso terapéutico específico de fosfo-micina trometamol en el tratamiento de las infecciones urinarias bajas no complicadas.

- Fosfomicina trometamol se adminis-tra en dosis única o pauta corta de 2 dosis, hecho que asegura el cumpli-miento terapéutico y evita el riesgo de los abandonos del tratamiento, lo cual resulta una causa importante de la selección de mutantes resistentes en nuestro medio.

- En el caso de la fosfomicina cálcica, de administración en pauta larga, un uso inadecuado de la misma conlle-vará un riesgo elevado de aumento de la tasa de resistencias a la fosfo-micina.

- La no utilización de la fosfomicina en la alimentación animal y en veterina-ria contribuye a limitar la selección de E. coli resistentes al antibiótico.

- La capacidad de la fosfomicina en inhibir la adhesión bacteriana y pe-

netrar y destruir las biopelículas bac-terianas de E. coli, también contri-buyen a limitar la selección de cepas bacterianas resistentes.

3.3. Lugar de fosfomicina en el tratamiento de las infeccio-nes del tracto urinario bajo no complicadas

El manejo de las ITU bajas no compli-cadas en la mujer premenopáusica, no embarazada, es habitualmente empírico, dado que el espectro etiológico de este tipo de infecciones es reducido y tanto los microorganismos causantes más fre-cuentes como su patrón de susceptibili-dad son conocidos.

Existen diferentes fármacos que se han utilizado en el tratamiento de las ITU. En la tabla siguiente se muestran las pautas antibióticas recomendadas por la Asociación Europea de Urología en el tratamiento de las ITU no complicadas en mujeres adultas, premenopáusica, no embarazadas. (Tabla 11)(59).

Fosfomicina trometamol se administra en dosis

única o pauta corta de 2 dosis, hecho que

asegura el cumplimiento terapéutico y evita el

riesgo de los abandonos del tratamiento, lo

cual resulta una causa importante de la

selección de mutantes resistentes en nuestro

medio.

Una revisión detenida de estos fármacos nos permite comparar su utilidad en el tratamiento de una ITU no complicada.

Cotrimoxazol, combinación de trimetoprim y sulfametoxazol, está indicado en pautas de 3 días como tratamiento de las ITU no complicadas. Sin embargo, el tratamiento con este fármaco solo puede considerar-se de elección en zonas en las que los uropatógenos tienen una tasa de resisten-cia menor al 20% y éste no es el caso de España. Trimetroprim es equivalente a la asociación TMP/SMX en relación a la eficacia y tolerancia, pero, tras un estudio

llevado a cabo en mujeres alemanas(58) las pautas recomendadas cuando no se usa en combinación son de 5-7 días.

Las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, nor-floxacino, ofloxacino…) han demostrado una eficacia y tolerancia similares al co-rimoxazol administrados en tratamientos de tres días. En algunos estudios se ha observado una mayor tasa de recurrencias con tratamiento cortos de 3 días frente a pautas más largas de 7 días. Pero sólo se recomiendan como tratamiento empírico en aquellas regiones en las que la tasa de resistencia a los uropatógenos sea inferior

Antibiótico Dosis Duración

Cefpodoxima 100 mg/12 h 3 días

Ciprofloxacino* 250 mg/12 h 3 días

Fosfomicina trometamol 3 g/dosis única 1 día

Levofloxacino* 250 mg/24 h 3 días

Nitrofurantoína 50-100 mg/8 h 5-7 días

Norfloxacino* 400 mg/12 h 3 días

Ofloxacino* 200 mg/12 h 3 días

Trimetoprim* 200 mg/12 h 5-7 días

Cotrimoxazol* 160/800 mg/12 h 3 días

*: las tasas de resistencias de E coli elevadasdesaconsejan su uso empírico.

Tabla 11: Dosificación de los antibióticos en el tratamiento de la ITU(59).

14

al 10-20%. Los últimos datos muestran que en España las resistencias han ido aumentando llegando a ser del 24%(41) y en muchas zonas del país se supera incluso el 30% de resistencia de E. coli a ciprofloxacino, por ello no debe ser consi-derado como terapia de primera elección en el tratamiento de las ITU no compli-cadas.

En España hay una alta prevalencia de E. coli resistente a ampicilina y amoxicilina (superior al 50%), por lo que no se reco-mienda su uso como tratamiento empírico de una ITU. Entre el resto de betalactámi-cos, únicamente cefpodoxima axetilo apa-rece como tratamiento empírico en estas infecciones en las guías Europeas(59). Se ha descrito en la literatura que el trata-miento con cefpodoxima durante 3 días es tan eficaz como el tratamiento con co-trimoxazol(60). Este estudio se ha llevado a cabo en Grecia, por lo que no parecen ser resultados extrapolables a nuestro país, dada la resistencia descrita a cotrimoxa-zol. En cualquier caso, y aunque no hay muchos datos comparativos en el tiempo, no es desdeñable el porcentaje de cepas de E. coli resistentes a cefpodoxima, como para considerarlo fármaco de primera elección. A largo plazo se han observado una mayor frecuencia de recidivas con los betalactámicos, lo que cuestiona también su uso(61).

En cuanto a Amoxicilina-Clavulánico, se-gún datos del último seguimiento multi-céntrico español publicado por Andreu y col(41), presenta porcentajes de resis-tencia inferiores al 9%, con un intervalo entre comunidades autónomas de España de entre el 3% y el 18%. A pesar de ser un antibiótico que por su sensibilidad a E. coli podría ser considerado de primera elección en el tratamiento empírico de las ITU, no se considera como tal por presen-tar desventajas respecto a otros antibió-ticos al precisar más días de tratamiento para lograr las mismas tasas de erradica-ción, por su mayor frecuencia de recidivas y por presentar más efectos secundarios (diarreas y vaginitis). Tampoco debemos olvidar el incremento progresivo de resis-tencia por cepas productoras de BLEE que afecta a amoxicilina-clavulánico, que hace que no pueda ser considerado como trata-miento empírico de primera elección.

Nitrofurantoína es un fármaco clásico en el tratamiento de las ITU, a pesar de los problemas de tolerancia (alteraciones

digestivas, hepatitis, hipersensibilidad, neumonitis...) y a que es necesaria la administración en pautas largas, de 5 a 7 días, en el tratamiento de las ITUs no complicadas. El desarrollo de resistencias de E. coli ha sido limitado en el tiempo, de forma paralela a lo ocurrido con fosfomici-na, en cambio, otros bacilos gramnegati-vos muestran porcentajes de resistencias a nitrofurantoína considerables, muy su-periores a los observados con fosfomici-na. Este hecho, así como los problemas de tolerancia y la necesidad de instaurar tratamientos prolongados, limita su uso en el tratamiento de la cistitis.

Fosfomicina presenta un buen perfil anti-microbiano frente a los microorganismos aislados en orina, sin que se haya asocia-do a la aparición de resistencias a lo largo del tiempo. El uso de fosfomicina en el tratamiento de las ITU bajas no complica-das en el adulto debe realizarse con la sal de trometamol, dado que es la que pro-porciona el mejor perfil farmacocinético-farmacodinámico. La sal cálcica tiene una menor biodisponibilidad, lo cual condicio-na la necesidad de utilizar dosis altas a intervalos cortos, cada 8 horas. No se ha descrito la utilidad de pautas cortas en el tratamiento con fosfomicina cálcica, por lo que debe ser utilizada durante 7 días, con tres dosis diarias. Esta pauta favore-ce la falta de cumplimento terapéutico, lo cual conlleva un mayor riesgo de recidivas de la infección y de selección de cepas bacterianas resistentes. De hecho, varios estudios han comparado la duración de las pautas y finalmente las guías han re-cogido la recomendación general de usar pautas cortas para evitar los problemas de incumplimiento. En el caso de fosfomici-na trometamol, y considerando su efecto concentración dependiente, el uso de la presentación disponible en el mercado permite la administración de una dosis única, con la que se cubre el intervalo de tiempo de una pauta corta de 3 días, con concentraciones urinarias activas.

En un metaanálisis de 15 estudios alea-torizados, realizados entre 1985 y 1995 en 2.048 mujeres que presentaron un episodio agudo de cistitis, se comparó el tratamiento con una dosis única de fosfomicina trometamol con otros trata-mientos en dosis única de trimetroprim, ofloxacino, perfloxacino o norfloxacino (6 estudios) o con pautas de 3-7 días de norfloxacino, cotrimoxazol, ácido pi-

El uso de fosfomicina en el tratamiento de las ITU bajas no complicadas

en el adulto debe realizarse con la

sal de trometamol, dado que es la que

proporciona el mejor perfil farmacocinético-

farmacodinámico.

15


pemídico, cefalexina o nitrofurantoína (9 estudios)(62). A corto plazo, se observó la misma erradicación bacteriológica en los estudios en los que se utilizó fosfomici-na trometamol, en comparación al resto de antibióticos independientemente de la pauta de administración, un 85,6% y 86,7%, respectivamente. La evaluación a largo plazo reveló datos diferentes, puesto que la erradicación con fosfomicina fue significativamente mayor, 84,6% frente al 79,6% (p< 0,05).

Si la comparación se hace con la admi-nistración de dosis múltiples de otros antibióticos, no se observaron diferencias en la erradicación bacteriológica, ni en la evolución clínica tanto a corto como a lar-go plazo. En relación con otros fármacos utilizados en dosis única, los resultados a corto plazo son similares, pero a largo pla-zo se observa mayor erradicación en los pacientes que habían recibido fosfomicina trometamol, 77,5% frente a 82,9%(62).

En una reciente publicación se ha con-cluido que la administración de una dosis única de fosfomicina trometamol en el tratamiento de la bacteriuria asintomática durante el embarazo es tan eficaz como la administración de amoxicilina-clavulá-nico durante 7 días, aunque el número de reinfecciones es superior con el betalac-támico. La tolerancia de fosfomicina tro-metamol es significativamente mejor(48).

Estos resultados indican que el uso de una dosis única de fosfomicina trome-tamol es equiparable al tratamiento con otros antibióticos en dosis múltiple, y me-jor a la larga que el uso de dosis únicas de otros quimioterápicos urinarios.

No hay que olvidar el incremento del ais-lamiento de microorganismos productores de BLEE, para los que fosfomicina man-tiene una excelente actividad, lo cual re-fuerza su utilidad en infecciones urinarias producidas incluso por bacterias tan re-sistentes. Las infecciones no controladas provocadas por estos microorganismos pueden complicarse si no reciben un tra-tamiento adecuado, por lo que es impor-tante reducir la elevada probabilidad de recibir un antibiótico inapropiado(63).

3.4. Guías de tratamiento de las ITU bajas no complicadas

En la actualidad existen guías sobre el manejo de las ITU bajas no complicadas, cuyas recomendaciones se basan, entre otras, en aspectos que han sido destaca-dos en esta revisión, como: la frecuencia de aparición de los distintos microorganis-mos y su perfil de sensibilidad, así como el tipo de infección, la edad del paciente o la presencia de factores de riesgo aso-ciados con complicaciones. Las guías van dirigidas al tratamiento de las infecciones urinarias bajas no complicadas en la mu-jer adulta, premenopáusica, no embara-zada y a las infecciones en las niñas y establecen tanto los antibióticos de elec-ción como la duración del tratamiento. También se establecen indicaciones para el tratamiento de la bacteriuria asintomá-tica durante el embarazo. La mayoría de guías aconsejan tratar empíricamente a la paciente y no indicar urocultivo.

La guía multidisciplinar de práctica clíni-ca elaborada por la Asociación Española de Urología sobre el tratamiento de la cis-titis no complicada en la mujer (Octubre 2008 http://www.guiasalud.es/newCa-talogo.asp(49)) recomienda como prime-ra elección el tratamiento con una dosis única de 3 g de fosfomicina trometamol. En el tratamiento de la bacteriuria asinto-mática en la embarazada se recomiendan fosfomicina trometamol, en monodosis; los betalactámicos (amoxicilina-clavuláni-co y cefalosporinas) en pautas de 5 días; y nitrofurantoina en pautas de 7 días.

La guía multidisciplinar de práctica clíni-ca elaborada por la Sociedad Española de Infectología Pediátrica sobre el tratamien-to de la cistitis no complicada en la niña (Octubre 2008 http://www.guiasalud.es/newCatalogo.asp)(64) recomienda el uso de fosfomicina trometamol con edades superiores a los 6 años, una dosis única de 2 g entre 6 y 12 años y de 3 g en niñas mayores de 12 años.

Tanto la guía de tratamiento para mujeres como para niñas se encuentran aproba-das e incluidas en las Guías de Práctica Clínica en el Sistema Nacional de Salud (http://www.guiasalud.es/newCatalogo.asp)(49, 64).

Estos resultados indican que el uso de

una dosis única de fosfomicina trometamol

es equiparable al tratamiento con otros antibióticos en dosis

múltiple, y mejor a la larga que el uso de dosis únicas de

otros quimioterápicos urinarios.

16

4 CONCLUSIONES

Las infecciones urinarias bajas no com-plicadas en mujeres son frecuentes y presentan un perfil etiológico conocido.El microorganismo más frecuente en este tipo de infecciones es E. coli.

Los microorganismos aislados en este tipo de infecciones han ido modificando su sensibilidad a algunos antibióticos a lo largo del tiempo, por lo que es impor-tante conocer esta evolución para decidir el tratamiento empírico más adecuado.

Las resistencias a las quinolonas (es-pecíficamente ciprofloxacino) han ido incrementándose progresivamente y que de acuerdo con las últimas publicacio-nes por su resistencia global superior al 20% (24%) en España no deben ser consideradas dentro de los tratamientos de primera elección.

La sensibilidad de E. coli a fosfomicina y a nitrofurantoína no se ha modificado y se mantiene en valores bajos, inferiores al 2% para fosfomicina y 4% para nitro-furantoína.

La sal cálcica de fosfomicina tiene una menor biodisponibilidad, lo cual condi-ciona la necesidad de utilizar dosis altas con intervalos cortos. Fosfomicina cálci-

ca debe administrarse cada 8 horas, en un tratamiento de 7 días, dado que no se ha establecido su utilidad en pautas cor-tas de tratamiento con lo que presenta claras desventajas respecto a fosfomici-na trometamol y no debe ser considera-da como tratamiento de elección.

La farmacocinética de fosfomicina tro-metamol es adecuada para mantener concentraciones urinarias de fosfomi-cina elevadas durante un periodo largo de tiempo. Por esto, la administración de fosfomicina trometamol en una dosis única de 3 g consigue que las concentra-ciones sean eficaces durante un interva-lo de 3 días, con lo que se convierte en el tratamiento empírico de elección en las ITU no complicadas.

Así, por su actividad, por la baja tasa de resistencias bacterianas del principal uropatógeno (E. coli) y la ausencia de re-sistencias cruzadas, por su eficacia, su tolerancia y su pauta de administración fosfomicina trometamol se considera un antibiótico de primera elección para el tratamiento empírico de las infecciones urinarias bajas en mujeres con edades superiores a 6 años, recomendación re-cogida en las guías de práctica clínica europea y españolas.

La administración de fosfomicina trometamol

en una dosis única de 3 g consigue que las

concentraciones sean eficaces durante un

intervalo de 3 días, con lo que se convierte en el tratamiento empírico de

elección en las ITU no complicadas.

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