UNIVERSIDAD DEL ATLNTICO FACULTAD QUIMICA Y FARMACIA TECNOLOGA DE MEDICAMENTOS SEMISOLIDOS Y MAGISTRALES 2015 - I

LIBERACIN CONTROLADA DE MEDICAMENTOSAna Karina de la Ossa Y Deiber Ospino CabarcasProfesor: Norberto Bernal 15/04/2015 Exposicin # 14 - Universidad Del Atlntico, BarranquillaINTRODUCCINExisten muchas desventajas asociadas al empleo de determinados frmacos. stos se distribuyen en el organismo segn sus propiedades fsicas, tales como la solubilidad, coeficiente de particin y carga. En consecuencia, los frmacos pueden alcanzar gran variedad de sitios en los cuales puede que se encuentren fuera de su intervalo teraputico, que sean inactivos, o que su accin sea indeseada o nociva, y por tanto, con efectos secundarios negativos. El diseo y aplicacin de sistemas de dosificacin controlada de medicamentos y los sistemas de direccin localizada de la actividad de un determinado frmaco es actualmente uno de los aspectos de mayor relevancia en el desarrollo de nuevas formas de medicacin. La utilizacin de materiales polimricos como soportes de frmacos para regular y dosificar su liberacin en aplicaciones especficas es una perspectiva que ha adquirido gran inters.El objetivo principal de la liberacin controlada es simple: conseguir la cantidad correcta del agente activo, en el momento adecuado y en el lugar preciso. Este mtodo de liberacin se usa habitualmente para prolongar el tiempo que la dosis teraputica est presente de forma efectiva utilizando una nica dosis, y para eliminar o minimizar las concentraciones que exceden los requerimientos teraputicos.Los sistemas avanzados de liberacin controlada ofrecen un grado significativo de libertad en la eleccin del lugar de aplicacin. Mientras que muchas formulaciones tradicionales deben ser inyectadas o ingeridas, los sistemas polimricos de liberacin controlada pueden ser localizados virtualmente en cualquier cavidad corporal, de modo que estos soportes de frmacos pueden situarse en el organismo en, o cerca de la zona enferma, pueden ser implantados, o pueden ser adheridos externamente a la piel, gracias a ello han aparecido nuevas rutas posibles de administracin de frmacos. Se ha investigado la administracin sistmica de medicamentos a travs de las membranas nasales (ruta nasal), de las membranas mucosas de la boca (ruta oral), del ojo (ruta oftlmica), de la piel (ruta transdermal), entre otras. Los sistemas basados en materiales polimricos diseados para aplicaciones mdicas tienen en cuenta una serie de factores tales como: la naturaleza de la enfermedad, las propiedades del frmaco, el tipo de terapia (puntual o crnica), la fisiologa del paciente, la ruta de administracin, la localizacin de la terapia, y las caractersticas del material polimrico empleado, incluyendo el mecanismo de liberacin del frmaco. Los materiales polimricos empleados en medicina incluyen polmeros sintticos que imitan polmeros naturales con modificaciones qumicas. Estas modificaciones se hacen para mejorar la biocompatibilidad, degradabilidad, o para introducir otras propiedades deseadas. Tambin se suelen conjugar qumicamente con los frmacos modificando eficazmente las caractersticas bioqumicas y farmacolgicas del medicamento. La permeabilidad de los materiales polimricos puede ser modificada y controlada, se les puede dar forma fcilmente y pueden ser empleados de forma relativamente sencilla con una gran variedad de mtodos. Los ingredientes activos y los modificadores de propiedades pueden ser incorporados tanto fsica como qumicamente. En general, los polmeros tienen muy baja o ninguna toxicidad. Las principales ventajas de los sistemas polimricos de liberacin controlada, considerados desde el punto de vista farmacolgico son:1. Los niveles de frmaco en plasma se mantienen de forma continua en el intervalo teraputico deseado, pudiendo tambin ampliarse este perodo en el cul la terapia es efectiva para disminuir as el nmero de dosis, Los efectos no deseables, derivados de un metabolismo rpido o de una dosis excesiva, pueden reducirse e incluso eliminarse mediante una administracin local a partir de un sistema polmero/frmaco.2. Los frmacos que presentan "in vivo" unos tiempos pequeos de vida media pueden protegerse a la degradacin. Tambin pueden protegerse los tejidos corporales sensibles a determinados medicamentos, haciendo a la administracin del frmaco menos invasiva, y e l aprovechamiento del frmaco es ms eficaz y, por tanto, con un coste inferior. Se puede disminuir la dosis necesaria cuando se trata de un agente activo de alto precio.Sin embargo, estas ventajas deben evaluarse junto con las posibles desventajas que se pueden presentar en cualquier aplicacin clnica especfica Toxicidad o falta de biocompatibilidad del material polimrico usado, Formacin de productos secundarios nocivos procedentes del polmero, si ste es biodegradable, La necesidad que existe en algunos casos de intervencin quirrgica para implantar el polmero en una localizacin apropiada, Problemas derivados de la presencia del implante, Alto coste de una determinada formulacin polmero/frmaco, debido al precio del polmero o de su procedimiento de obtencin, y Garanta de unas caractersticas de seguridad adecuadas, de forma que se eliminen fugas u otros factores que conduzcan a un control inadecuado.

En general, y desde el punto de vista ideal, los polmeros deben estar libres de aditivos, impurezas, estabilizadores, residuos de catalizador o emulsionantes. Generalmente, son sintetizados por procesos de polimerizacin que conducen a elevadas conversiones, son qumicamente inertes y esto hace que su uso en Medicina sea posible. Pero este comportamiento inerte es relativo, porque la mayora de los polmeros estn contaminados con sustancias de bajo peso molecular, por ejemplo monmero residual, catalizadores, etc., que se difunden desde el polmero y reaccionan qumicamente con las molculas biolgicas. Tericamente la polimerizacin en bloque sera el mtodo deseable de preparacin, aunque es obvio que no es siempre posible su utilizacin. Otra caracterstica importante de los polmeros a utilizar es que no sean susceptibles de rupturas qumicas (por ejemplo hidrlisis), salvo que se pretendan sistemas que acten por erosin. En este ltimo caso, es fundamental que los productos resultantes no sean txicos.

El adecuado diseo de un dispositivo de liberacin de frmacos para una aplicacin biomdica, debe tener en cuenta que las propiedades fsicas y mecnicas del polmero sean las apropiadas, ya que el fallo de estos sistemas a menudo tiene su origen en una inadecuada resistencia mecnica. En este sentido, los parmetros ms importantes que han de ser considerados son las propiedades elsticas, el grado de hinchamiento, la resistencia a la traccin y a la compresin, la cizalla bajo cargas estticas y dinmicas, la resistencia al desgarre y a la fatiga. La degradacin trmica es de menor importancia debido a las relativamente pequeas fluctuaciones de temperatura que se dan en el organismo.Los requisitos de tipo biolgico dependen de la aplicacin especfica del sistema de liberacin. Los materiales polimricos a utilizar no deben inducir fenmenos cancergenos, txicos o nocivos en general. La toxicidad se encuentra relacionada con la liberacin (migracin) de pequeas cantidades de monmeros residuales u otros aditivos. Con excepcin de los sistemas bioerosionables, las propiedades fsicas, qumicas y mecnicas de los polmeros no deben ser modificadas por la accin del medio biolgico. Adems, no deben inducir reacciones inflamatorias al contacto con los tejidos y deben tener capacidad de esterilizacin.

PRINCIPALES RUTAS DE LIBERACIN DE FARMACO RUTA TRANSDERMAL. Las enfermedades de la piel se suelen tratar con cremas. Esta es una forma convencional de liberar el medicamento de forma rpida, es fcilmente eliminable, pero de administracin imprecisa. Otra forma son las inyecciones intramusculares y subcutneas que se llevan utilizando desde hace tiempo con una gran variedad de frmacos, aunque este tipo de terapia es intermitente. Tambin se emplean soluciones oleaginosas, suspensiones, emulsiones e implantes. La ventaja de estas ltimas rutas de administracin es que la duracin del efecto puede ser no slo de horas o das, sino incluso semanas, meses o aos.La liberacin transdermal, donde el sistema de liberacin se adhiere externamente a la piel, es una de las rutas de administracin de frmacos comercialmente ms aceptadas. Mediante estos sistemas es posible obtener efectos sistmicos, evitando el efecto de primer paso por el metabolismo heptico (una de las principales desventajas de los sistemas de liberacin orales). Aunque la ventajas de la medicacin transdermal son evidentes, existen ciertas limitaciones. Entre las limitaciones de estos sistemas cabe destacar la induccin de ciertas reacciones de irritacin o sensibilizacin de la piel. stas pueden deberse al frmaco o al material empleado en la fabricacin del dispositivo transdermal, algunos ensayos realizados en parches empleados para administracin transdermal han revelado que algunas de estas reacciones de la piel son producidas por el dispositivo transdermal y no por los frmacos empleados. Un importante avance para evitar o minimizar los efectos adversos sobre la piel es el uso de biopolmeros compatibles y no antignicos, tal es el caso de ciertos hidrogeles polimricos. Los hidrogeles, desde que fueron introducidos en el campo de la Biomedicina, han demostrado tener muy buenas caractersticas de biocompatibilidad, debido a sus propiedades fsicas, que los hacen semejantes a los tejidos vivos, especialmente por su alto contenido en agua, sus consistencias blandas y elsticas y su baja tensin interfacial. Con los nuevos sistemas se regula la penetracin a travs de la piel conjugando la permabilidad y la regulacin de liberacin del principio activo. La absorcin de frmacos a travs de la piel es muy compleja y ocurre en varias etapas: (1) Liberacin del principio activo y difusin hasta la superficie cutnea, condicionado por las caractersticas del principio activo, (2) Penetracin en la capa superficial y permeabilizacin en la epidermis, y (3) Incorporacin a la microcirculacin drmica. La liberacin transdermal ofrece una serie de ventajas y desventajas frente a la administracin convencional, entre las que cabe destacar:Ventajas:1. Liberacin controlada2. Se evita el efecto metablico de primer paso.3. Duracin de accin prolongada.4. Aumento del intervalo de tiempo de actividad, reduccin de dosis y portanto, de reacciones adversas.5. Comodidad de administracin.6. De gran inters en aquellos frmacos con una corta semivida de eliminacin.7. Posibilidad de eliminar el sistema de administracin de forma instantnea.8. Eliminacin de la variabilidad asociada a la va oral.Desventajas:1. Reducido nmero de frmacos que pueden atravesar la piel.2. Reacciones adversas locales en la zona de administracin.

RUTA PERORAL. El tracto gastrointestinal (GI) es una va de administracin bastante comn debido a la facilidad para tragar los medicamentos. An as, existen muchos factores adversos que influyen en la disolucin y absorcin de frmacos, que incluyen la movilidad intestinal, la masa y el pH de las sustancias contenidas en el intestino, y las condiciones en las que se encuentran las superficies absorbentes situadas a lo largo de todo el tracto intestinal. Estos factores, a su vez, pueden verse afectados por enfermedades del paciente, postura, hbitos alimenticios y ciertos aspectos del tratamiento.Se han hecho intentos para mantener los sistemas de liberacin en el tracto GI durante largos periodos de tiempo; por medio de pastillas que se adhieren a las paredes del estmago; pastillas y cpsulas que flotan en los fluidos del tracto GI; o con formas y tamaos diferentes que los retienen por ms tiempo. Los sistemas de liberacin controlada emplean recubrimientos de distintos espesores y tamaos, para alcanzar un tiempo de trnsito ms predecible y reducir el peligro de dosis efectivas.

RUTA ORAL. Las membranas mucosas estn sujetas a enfermedades y lesiones crnicas. Muchos tratamientos necesitan ser empleados frecuentemente. Las pastillas de disolucin lenta proporcionan un mtodo para prolongar la liberacin del frmaco en la mucosa.La liberacin oral ofrece una accesibilidad excelente, de modo que los sistemas de liberacin de frmacos pueden ser incorporados y eliminados con facilidad. La membrana mucosa de la boca tambin proporciona una ruta de administracin para las terapias sistmicas. La adhesin a la mucosa se consigue empleando un polmero o combinacin de polmeros como la hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilato de metilo y poliacrilato de sodio, que presentan propiedades adhesivas en contacto con la saliva. Los tres sistemas de liberacin comunmente usados incluyen pastillas adhesivas, geles adhesivos y parches adhesivos. Un ejemplo de una pastilla bucal comercial es la Susadrin que libera nitroglicerina en el tratamiento de la angina de pecho durante un periodo de cinco horas comparado con los cinco minutos de las pastillas sublinguales convencionales. Susadrin emplea un adhesivo comprimido de hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa.

OTRAS RUTAS. Existen otras rutas de administracin de frmacos como la pulmonar, ocular, nasal, rectal, cerebral, etc. En principio, sus mecanismos de liberacin son similares a los de otras rutas, y se basan en disolucin y difusin de los frmacos.Sin embargo, deben tenerse en cuenta algunos aspectos fisiolgicos y anatmicos, como el pH, el volumen de fludo, presencia de enzimas, propiedades adhesivas y la velocidad del flujo sanguneo en la zona de administracin.

BIOMATERIALESEl trmino biomaterial puede ser definido como una sustancia no farmacolgica, apropiada para su inclusin en sistemas, que potencia o sustituye las funciones de los rganos y tejidos corporales. Estos materiales interaccionan con los sistemas biolgicos para evaluar, tratar, reforzar o reemplazar un tejido, rgano o una determinada funcin del organismo.Los investigadores que se encargan del estudio de los biomateriales deben afrontar un obstculo fundamental: para que una sustancia constituya un biomaterial apto, no slo debe resultar mecnicamente satisfactorio, sino tambin biocompatible, es decir, debe interactuar con el receptor de forma no txica, controlable y predecible. Inicialmente las investigaciones se centraron en el desarrollo de materiales poco reactivos con los tejidos, todava no se ha conseguido un comportamiento totalmente inerte en el organismo, ms an, se admite que no todas las reacciones entre los materiales extraos y el organismo son necesariamente perjudiciales, incluso en determinados casos se valora que sean muy interactivos.En las ltimas dcadas se han sintetizado un gran nmero de polmeros y se ha evaluado su comportamiento en contacto con biomolculas, virus, bacterias, fluidos corporales, clulas y organismos. Estos estudios son una parte de la tendencia creciente de disear polmeros inteligentes. Existen principalmente tres tipos fundamentales de polmeros empleados en entornos biolgicos:

A. Polmeros usados como biomateriales en el reemplazamiento de rganos y ciruga sea. Deben ser biocompatibles y no deben tener ningn efecto adverso sobre el sistema biolgico al que estn expuestos. Tambin han de ser bioestables y/o biodegradables.B. Polmeros que acten como matrices que permitan la liberacin controlada de una sustancia activa. Esta sustancia activa puede ser liberada de la matriz intacta o bien por medio de la bioerosin (hidroltica) o biodegradacin (enzimtica) del polmero. De nuevo, el polmero y sus subproductos de degradacin no deben tener ningn efecto biolgico adverso, es decir, han de ser biocompatibles.C. Polmeros sintticos solubles, que por s mismos desarrollan actividad biolgica. Estos pueden ser activos en funcin de su carga, microestructura, conformacin, etc. Por otro lado pueden ser utilizados como transportadores de molculas que se unan a sus sitios activos, como son aditivos para alimentos, pesticidas, insecticidas o sustancias farmacolgicamente activas.Los dos primeros tipos de biomateriales polimricos no son solubles en agua, no se distribuyen en el organismo y deberan tener poca o ninguna actividad biolgica intrnseca.BIOCOMPATIBILIDAD La definicin original de material biocompatible se modific para incluir los materiales que presentan mnima interaccin con el medio, ya que resulta prcticamente imposible encontrar un biomaterial absolutamente inerte. Esto es cierto siempre que la respuesta fisiolgica al biomaterial se mantenga dentro de unos lmites aceptables. Por tanto, la biocompatibilidad puede expresarse como la capacidad de un material para cumplir con una respuesta apropiada cuando acta como husped en un organismo vivo para una aplicacin especfica.La alteracin de los biomateriales por el ambiente fisiolgico es la biodegradacin. Los organismos vivos poseen una compleja pero estructurada organizacin, que le permite identificar, rechazar o admitir cualquier cuerpo extrao introducido en l. Las interacciones de cualquier sustancia de origen natural o sinttico con el medio fisiolgico determinan el periodo necesario para su reconocimiento y la intensidad de la reaccin del organismo para rechazar o asimilar el cuerpo extrao introducido y restablecer as el equilibrio interno. Este tipo de interacciones se conocen como biocompatibilidad.La biocompatibilidad de un material o dispositivo implantado, es un proceso dinmico con dos vertientes que comprende los efectos que provoca el organismo receptor en el material implantado y los efectos provocados por el material implantado (o de sus productos de degradacin) en el organismo receptor. Desde este punto de vista, es necesario valorar todas las interacciones y riesgos asociados con la introduccin de sustancias extraas al organismo e incluye el anlisis de las respuestas de ste tanto en el mbito local como global.

METODOS GENERALES EMPLEADOS EN LA LIBERACIN DE MEDICAMENTOS.Existen diversos ejemplos de tcnicas de control de la liberacin de medicamentos: bombas con diferentes velocidades de flujo, polmeros sensibles al pH o a la temperatura, polmeros donde la liberacin del frmaco es activada por una reaccin qumica, por un disolvente o enzima, polmeros donde el frmaco se libera por difusin, polmeros que liberan el frmaco en respuesta a un estmulo externo del campo magntico o ultrasonidos, estmulos elctricos o fotoirradiacin. Infusin lquida. Los sistemas bsicos de goteo intravenoso se han mejorado enormemente en las tres ltimas dcadas. Los diseos ms recientes se basan en bombas electromecnicas miniaturizadas colocadas en el paciente, cuyo peso oscila entre 100 y 400 gramos. Tambin se han desarrollado bombas implantables de presin de vapor que requieren implantacin quirrgica. Sistemas elctricos. Existen muchas situaciones clnicas donde la liberacin de frmacos es pulstil, en este caso la liberacin responde a condiciones patolgicas, o se produce acorde con los ritmos circadianos del paciente, son ms efectivas que una liberacin constante del frmaco. Para producir esa clase de liberacin debe disearse un sistema modulado externamente (sistema open-loop), o un sistema auto-regulado (closed-loop), usando nuevas tecnologas basadas en polmeros.La ventaja de emplear un electrodo de polmero electroactivo se basa en que las drogas inicas pueden ser cargadas y liberadas electroqumicamente del soporte de polmero slido de forma controlada. El cambio en la carga de la red de polmero redox durante la reaccin que se produce, en respuesta a la seal elctrica, permite al polmero atraer y expulsar los iones. De este modo se pueden unir frmacos aninicos en polmeros catinicos o frmacos catinicos en materiales compuestos polimricos.

Figura 1. Intercambio inico de un frmaco cargado positivamente unido a una red polimrica cargada negativamente con iones hidrgeno proveniente de la electrlisis del agua sometida a una corriente elctrica. Difusin. Cuando un gas, fluido o slido est formado por dos o ms componentes en diferentes concentraciones, estos siempre se desplazan en la direccin que equilibra las concentraciones (ley de Fick). Este principio difusional da sentido a la liberacin controlada de frmacos.En dosis homogneas, un frmaco disuelto o embebido en un polmero slido, tiende a difundirse hacia su superficie. La cantidad de frmaco liberada desde un film o una pastilla delgada es proporcional a la raz cuadrada del tiempo y la velocidad de liberacin disminuye gradualmente. La cintica de liberacin del frmaco est gobernada por sus propiedades fsicas, particularmente por su peso molecular y su solubilidad en la matriz polimrica y en agua; por las propiedades fsicas de la matriz; por su geometra; y por la cantidad de frmaco incorporado. La velocidad de difusin depende del rea superficial y de la densidad de la membrana, as como de la solubilidad y del coeficiente de difusin del frmaco. Si hay suficiente frmaco para mantener una concentracin interna mayor que la del medio externo, la velocidad de difusin del frmaco a travs de la membrana se mantiene constante. smosis. La liberacin de medicamentos por difusin a travs de una barrera que controla la velocidad del proceso no resulta apropiada cuando se emplean dosis elevadas o frmacos muy solubles en agua. En este ltimo caso se han desarrollado sistemas de administracin oral controlados osmticamente. La bomba osmtica elemental consiste en un ncleo osmtico central que contiene la droga, rodeado por una membrana semipermeable, con un orificio para la liberacin.

Figura 4. Seccin transversal de un sistema osmtico para administracin oral.El sistema se asemeja a una pastilla convencional, pero funciona por smosis: el frmaco extrae agua del tracto intestinal a travs de la membrana semipermeable hacia el ncleo. El agua es absorbida a una velocidad controlada por la permeabilidad de la membrana al agua y por la actividad osmtica de la formulacin del ncleo. Como la estructura de la membrana no permite que la pastilla aumente su volumen, la disolucin de frmaco debe abandonar el interior de la pastilla a travs del pequeo orificio al mismo tiempo que el agua entra por smosis. El sistema osmtico mantiene una velocidad de liberacin de frmaco constante hasta que se disuelve por completo, a partir de ese momento la velocidad de liberacin disminuye a una velocidad predecible pero variable. Posteriormente la velocidad de liberacin no se ve influenciada por cambios en el pH del tracto intestinal. La membrana inerte es excretada intacta. Bombas mini-osmticas : Se cargan de frmaco con una jeringuilla hipodrmica especial y son implantadas subcutneamente o en la cavidad peritoneal o conectadas por medio de una cnula especial a cualquier rgano del cuerpo.

El agente osmtico en la bomba absorbe agua del medio acuoso a una velocidad controlada por la membrana. La presin que ejerce el agua absorbida comprime la pared flexible de reserva, provocando un flujo constante a travs del orificio de liberacin. El regulador de flujo minimiza las prdidas por difusin y las burbujas de aire que podran interrumpir el flujo.

(a) (b)Figura 5. Seccin transversal de una bomba mini-osmtica: (a) la bomba con la disolucin de frmaco antes de su uso; (b) la bomba en operacin.

Liberacin desde liposomas. Los liposomas son estructuras de bicapa lpida formados principalmente por fosfolpidos, aunque tambin pueden estar involucradas otras biomolculas. Tanto los medicamentos polares como los no polares, enzimas u otras sustancias pueden ser disueltos en el compartimiento acuoso central de los liposomas desde donde pueden difundir hacia la circulacin o hacia los tejidos. Los liposomas presentan caractersticas muy similares a las matrices polimricas, y adems son capaces de entrecruzar las membranas celulares y prolongar el tiempo de vida medio en plasma de los frmacos con tiempos de vida media cortos. Debido a las propiedades difusionales de los liposomas, la cantidad de frmaco administrada puede ser reducida considerablemente y su limitada toxicidad. Adems, los liposomas pueden ser unidos covalentemente a otras molculas como anticuerpos o radioistopos.Existen ms tipos de liberacin de frmacos basados fundamentalmente en sistemas polimricos que se pueden clasificar segn la forma de incorporacin del frmaco y su mecanismo general de activacin, que se tratarn ms adelante.

CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES.Polmeros hidrfobos. Cuando un agente activo es dispersado en un polmero la geometra puede jugar un papel importante en la compatibilidad y velocidad de difusin. Los primeros modelos desarrollados sobre liberacin fueron los de la percolacin (Siegel, 1988) que suponen que los poros del hidrogel eran de seccin uniforme pero tortuosos y, por lo tanto, una molcula deba recorrer una mayor distancia que si los poros fueran rectos. Se asumi que haba lugares en los que los poros se estrechaban. Esta geometra se puede aproximar ms a los polmeros porosos, el hecho de que los poros estn o no aislados del resto o conectados entre s tambin influye, ya que si la porosidad aumenta, los poros estarn ms conectados y la difusin del agente activo ser mayor.Polmeros hidrfilos. Incluyen a los geles entrecruzados y, por lo tanto, insolubles en agua a cualquier temperatura. Sus propiedades permiten disear dispositivos que pueden responder a cambios en el medio, y por ello se pueden usar en sistemas de liberacin controlada. Estos sistemas tambin pueden fabricarse a partir de polmeros que normalmente son solubles en agua pero que se disuelven ms lentamente que el ingrediente activo. Estos polmeros tambin pueden entrecruzarse por una variedad de mtodos.

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