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GUÍA DE ESTUDIOS DE INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS EN

FORMA FARMACÉUTICA DE LIPOSOMAS PARA ADMINISTRACIÓN POR VÍA

INTRAVENOSA.

Agosto, 2018 Página 2 de 16

Guía de Estudios de Intercambiabilidad de Medicamentos en Forma Farmacéutica de Liposomas para Administración por vía Intravenosa

Edición agosto 2018

D.R. Consejo de Salubridad General

Comisión Interinstitucional del Cuadro Básico de Insumos del Sector Salud

Homero #213, piso 14

Col. Chapultepec Morales

Delegación Miguel Hidalgo

C.P. 11570, México, Ciudad de México.

Impreso y hecho en México

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio sin la autorización previa y por escrito

del Consejo de Salubridad General.


Comisión Consultiva Científica

Dr. Jesús Ancer Rodríguez

Presidente de la Comisión Consultiva Científica

Mtra. Rosa María Galindo Suárez

Secretaria Técnica de la Comisión Consultiva Científica

Titulares de la Institución

Dr. Enrique Luis Graue Wiechers Rector de la Universidad Nacional Autónoma de México

Acad. Dr. Armando Mansilla Olivares Presidente de la Academia Nacional de Medicina de México

Dr. Mario Alberto Rodríguez Casas Director General del Instituto Politécnico Nacional

Acad. Dr. Jesús Tapia Jurado Presidente de la Academia Mexicana de Cirugía

Dr. Enrique Cabrero Mendoza Director Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología

Dr. José Luis Morán López Presidente de la Academia Mexicana de Ciencias

Representantes Institucionales

Acad. Dr. Armando Mansilla Olivares Academia Nacional De Medicina

Dra. Julia Tagüeña Parga Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología

Acad. Alejandro Reyes Fuentes Academia Mexicana de Cirugía

Dr. Jaime Martuscelli Quintana Universidad Nacional Autónoma de México


Dr. Juan Silvestre Aranda Barradas Instituto Politécnico Nacional Dr. Julio Everardo Sotelo Morales Academia Mexicana de Ciencias

Comité de Expertos para la Definición de Pruebas de Intercambiabilidad

Helgi Helene Jung Cook

Fermín Valenzuela Gómez Gallardo Jorge Eduardo Herrera Abarca Edilberto Pérez Montoya Francisco Javier Flores Murrieta José Antonio Palma Aguirre Lauro Misael del Rivero Ramírez Luis Jesús García Aguirre Zulema Rodríguez Martínez Lázaro Morales Reyes Gabriela Franco Ramírez


Contenido

OBJETIVO ............................................................................................................................................ 6

ALCANCE ............................................................................................................................................. 6

LINEAMIENTOS REGULATORIOS. ....................................................................................................... 6

VIGENCIA ............................................................................................................................................. 6

INTRODUCCIÓN .................................................................................................................................. 7

1. REQUERIMIENTOS ...................................................................................................................... 9

2. CALIDAD FARMACÉUTICA........................................................................................................... 9

3. PRUEBAS IN VITRO ................................................................................................................... 11

4. ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA ............................................................................................... 12

4.1 Consideraciones generales ............................................................................................... 12

4.2 Población en estudio ........................................................................................................ 12

4.3 Dieta .................................................................................................................................. 12

4.4 Dosis .................................................................................................................................. 12

4.5 Esquema de diseño ........................................................................................................... 13

4.6 Analito a cuantificar ......................................................................................................... 13

4.7 Parámetros Farmacocinéticos a evaluar en estudio de dosis única: .............................. 13

4.8 Evaluación estadística y criterios de aceptación en estudios de dosis única. ................ 13

4.9 Parámetros Farmacocinéticos a evaluar en estudio de dosis múltiple: ......................... 13

4.10 Evaluación estadística y criterios de aceptación en estudios de dosis múltiple. ........... 14

5. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................... 15


GUÍA DE ESTUDIOS DE INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS EN

FORMA FARMACÉUTICA DE LIPOSOMAS PARA ADMINISTRACIÓN POR VÍA

INTRAVENOSA.

OBJETIVO Establecer los criterios para demostrar la intercambiabilidad de medicamentos en

forma farmacéutica de liposomas para administración intravenosa.

ALCANCE La presente guía de estudios de intercambiabilidad es aplicable a los Terceros

Autorizados que realicen los estudios para demostrar la intercambiabilidad de

medicamentos en forma farmacéutica de liposomas para administración

intravenosa.

LINEAMIENTOS REGULATORIOS. Corresponde a las unidades clínicas y analíticas Terceros Autorizados la aplicación

de esta guía para la realización de estudios de intercambiabilidad. Las unidades

clínicas y analíticas Terceros Autorizados que realicen estas pruebas deben cumplir

con los requisitos aplicables de la NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1 vigente

y apegarse en lo dispuesto en la Ley General de Salud, Reglamento de Insumos

para la Salud, Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación

para la Salud, Buenas Prácticas Clínicas (ICH) y demás disposiciones aplicables.

La evaluación de la conformidad en la realización de las pruebas de

Intercambiabilidad corresponde a la Secretaria de Salud a través de la Comisión

Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS).

VIGENCIA La presente Guía, de fecha agosto 2018, deja sin efecto las similares difundidas con

anterioridad.


INTRODUCCIÓN Los liposomas forman parte de un nuevo sistema de administración de fármacos clasificados como nanotransportadores que, debido a su característica bifásica y su diversidad en el diseño, composición y estructura, ofrecen una tecnología para mejorar la solubilidad de fármacos poco solubles en agua con una liberación de manera controlada y localizada.

Los liposomas son microvesículas esféricas preparadas artificialmente, compuestas de una bicapa (unilaminar) o series concéntricas de múltiples bicapas separadas por compartimentos acuosos centrales formados por moléculas anfipáticas tales como fosfolípidos y colesterol. Típicamente, los fármacos solubles en agua se encuentran contenidos en el compartimento(s) acuoso(s) y los fármacos hidrofóbicos están contenidos en la(s) capa(s) de lípidos del liposoma. La reducción del tamaño y modificación de la superficie del liposoma con polímeros unidos covalentemente como polietilenglicol (PEG), permiten optimizar la liberación del fármaco.

Dentro de los objetivos que se pueden alcanzar con el uso de los liposomas se encuentran:

Mejorar la estabilidad física y química de los fármacos encapsulados.

Incrementar la biodisponibilidad de los fármacos.

Actuar como un sistema de liberación controlada, reduciendo fluctuaciones en la concentración del fármaco en sangre o sus derivados.

Alcanzar tejidos específicos y penetrar células inalcanzables al cual un fármaco no tiene acceso con las formas farmacéuticas convencionales.

Disminuir los eventos adversos y toxicidad asociada a la administración del fármaco libre o inalterado.

Proteger al fármaco encapsulado contra la degradación enzimática, química o inmunológica.

Los liposomas como sistemas de liberación se emplean en todo tipo de formulaciones, sólidas, liquidas y formulaciones semisólidas, para vías de administración subcutánea, intramuscular, oral, oftálmica e intravenosa; ésta última, motivo de la presente guía.

Los liposomas deben distinguirse de otros complejos fármaco-lípido, de formas farmacéuticas en emulsión, que es un sistema disperso de aceite en agua, o agua en fases oleosas conteniendo uno o más surfactantes o bien de una microemulsión que es un sistema de una fase termodinámicamente estable que contiene aceite o lípido, agua y surfactantes.


Se distinguen los siguientes tipos de liposomas con base en sus características:

a. Convencionales

b. Sensibles al pH

c. Catiónicos

d. Anionicos

e. Termosensibles

f. Inmunoliposomas

g. De elevada circulación

h. Geles vesiculares fosfolipídicos

Los primeros productos liposomales para administración parenteral mostraron tener propiedades farmacocinéticas críticas que incluyen un reconocimiento rápido y remoción por el sistema fagocítico mononuclear (SFM) y liberación prematura del fármaco (inestabilidad). También ha sido reconocido que las propiedades fisicoquímicas de los liposomas, tales como tamaño de partícula, fluidez de la membrana, carga de la superficie y composición fueron determinantes de comportamiento in vivo.

Las características farmacocinéticas de un ingrediente activo cambian significativamente cuando es administrado en una formulación liposomal, y puede presentarse una disminución en el volumen de distribución y la depuración, así como una vida media de eliminación prolongada.

Debido a la complejidad de la interacción entre la liberación del fármaco desde el medicamento liposomal y su captura tisular, una medición simple de la concentración del fármaco total en plasma, puede no ser representativo de la biodisponibilidad del fármaco en el órgano blanco de interés o sitio de acción y, por lo tanto, concentraciones plasmáticas similares pueden no correlacionar con el desempeño terapéutico. En consecuencia, los estudios farmacocinéticos comparativos con formulaciones liposomales, deben demostrar no tan solo la similitud en la exposición de fármaco total, encapsulado y no encapsulado al liposoma, sino también demostrar la similitud en las características de distribución y eliminación.

Los liposomas que usan fosfolípidos, en los cuales la liberación del fármaco permanece inalterada (por ejemplo, el sistema lipídico funciona solamente como un disolvente para el ingrediente activo), quedan fuera del alcance de la presente guía.


1. REQUERIMIENTOS Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un lote de producción elaborado de acuerdo con la NORMA Oficial Mexicana NOM-059-SSA1 vigente.

El medicamento de referencia será el indicado por la autoridad sanitaria competente y deberá ser adquirido por el patrocinador o por el Tercero Autorizado, contenido en su envase original y con copia de la factura de compra.

Los medicamentos de prueba y de referencia deben tener una fecha de caducidad vigente al momento de ser utilizados en el estudio de bioequivalencia y pruebas In Vitro, de tal manera que su vigencia abarque hasta la última administración de los medicamentos en estudio.

Los medicamentos de prueba y de referencia deben contar con un certificado analítico en el que se señalen las pruebas de control de calidad y pruebas in vitro, como se describen en el siguiente inciso, ya sean proporcionadas por el patrocinador o por un laboratorio de prueba, Tercero Autorizado. Esta información debe ser proporcionada al tercero autorizado antes de la ejecución del estudio de bioequivalencia.

Las pruebas de control de calidad tanto para los medicamentos de prueba y de referencia, deben realizarse siguiendo los métodos descritos en farmacopeas reconocidas internacionalmente o empleando métodos validados.

2. CALIDAD FARMACÉUTICA Los atributos de calidad críticos como por ejemplo la velocidad de liberación del ingrediente activo a partir de la formulación liposomal pueden tener un impacto significativo sobre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y por lo tanto en la seguridad y eficacia del medicamento. La formulación puede afectar la captación y distribución tisular. Una sustancia atrapada (encapsulada) puede no estar disponible biológicamente al estar protegida de la degradación y del metabolismo mientras se encuentra contenida en el liposoma. En el mismo sentido, la farmacocinética del fármaco encapsulado puede ser controlada por el transportador, el cual es influenciado por las propiedades fisicoquímicas de los liposomas, por el estado fisicoquímico del fármaco encapsulado y por las interacciones entre componentes del liposoma y el ambiente biológico.

La comparabilidad farmacéutica entre el medicamento de prueba y referencia debe ser establecido antes de realizar el estudio de bioequivalencia, y para tal fin se debe demostrar la similitud entre el medicamento de prueba y referencia en los siguientes términos:

Composición del liposoma

Morfología del liposoma y número de lamelas


Tamaño de liposoma

Caracterización del proceso de transición de la fase de bicapa lipídica (por

ejemplo, la temperatura y entalpia de las transiciones).

Potencial de superficie eléctrica o carga

Tasa de liberación in vitro en condiciones fisiológicamente relevantes

En el caso de productos pegilados adicionalmente a las pruebas

anteriores se deberán realizar las siguientes pruebas: Medio ambiente

interno del liposoma, disposición de PEG en la superficie del liposoma y

estado del fármaco encapsulado.

Los siguientes parámetros generales deben ser tratados en el sometimiento de todos los tipos de liposomas:

Componentes lipídicos que incluya descripción, fuente y caracterización,

fabricación, valoración, perfil de impurezas, isómeros y estabilidad.

Características de calidad, pureza y estabilidad de otros excipientes

críticos.

Identificación y control de intermediarios clave en el proceso de

fabricación.

Relación ingrediente activo/componente lipídico en etapas de fabricación

relevantes a estar dentro de límites aceptables para asegurar un

desempeño de la formulación consistente.

Fracción de ingrediente activo encapsulado (cantidad libre/encapsulado).

Contenido total del fármaco en el producto liposomal.

Estabilidad del ingrediente activo, excipientes funcionales y lípidos en el

producto final, incluyendo cuantificación de productos de degradación

críticos (por ejemplo, liso fosfatidilcolina, componentes

oxidados/hidrolíticos.

Disolventes residuales, en el caso de que se utilizaran solventes

orgánicos en el proceso de manufactura del producto liposomal.

Seguimiento de la estabilidad en almacenamiento con la sensibilidad para

asegurar la consistencia lote a lote.

Estudios de estabilidad bajo condiciones de uso propuestas.

Robustez del proceso de reconstitución y/o preparación.

Prueba de Esterilidad, Pirógenos y endotoxinas bacterianas.


Nota: Las pruebas antes mencionadas son enunciativos más no limitativas

dependiendo de la función del liposoma.

En el caso de formulaciones liposomales que modifican la distribución del

ingrediente activo por encapsulación para tener un perfil de seguridad mejorado o

que modifican la farmacocinética liposomal por pegilación, se deberán considerar

los parámetros descritos a continuación para fines de sometimiento:

Mantenimiento de la integridad de la formulación liposomal en plasma.

pH de compartimento interno para liposomas cargados con gradiente-pH.

Si es relevante, la caracterización del estado físico del ingrediente activo

dentro del liposoma como por ejemplo precipitación en el caso de

doxorubicina.

Distribución del ingrediente activo dentro del liposoma (por ejemplo,

superficie, bicapa, interior, etc.).

Calidad y pureza del material de activación del PEG

Detalles del enlace químico, tales como PEG-lípido o estructuras

similares con o sin PEG

Peso molecular de lípidos conjugados y distribución del tamaño de

partícula.

Estabilidad de la conjugación.

La lista de pruebas a ser aplicadas rutinariamente al producto liposomal deberá ser

definido y basado en los parámetros usados para caracterizar la formulación como

se encuentra descrito previamente.

Investigaciones extensivas usando métodos de caracterización de alta tecnología

(tecnología avanzada) deberán ser aplicados tanto al medicamento de prueba como

de referencia a fin de demostrar con un alto nivel de seguridad que las

características son comparables.

3. PRUEBAS IN VITRO Realizar un análisis de distribución del tamaño del liposoma por lo menos

de tres lotes tanto del producto de prueba como el de referencia y

determinar D10, D50, y D90. Criterio de aceptación basado en el límite de

confianza superior al 95% para D50 y SPAN (D90-D10/D50) o índice de

polidispersidad usando el enfoque tipo bioequivalencia poblacional, (Draft

Guidance on Budesonide, FDA Recommended Sep 2012).


Conducir el estudio de perfil de disolución comparativo en 12 unidades de

dosificación de cada una de las concentraciones del producto de prueba

y de referencia.

4. ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

4.1 Consideraciones generales Considerar para el diseño, conducción evaluación, monitoreo, y reporte de estudios

de bioequivalencia, lo establecido en la NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-177-

SSA1, vigente.

El número de sujetos de investigación no debe ser menos de 12 y se debe justificar

previamente en el protocolo.

Los métodos bioanalíticos utilizados para cuantificar las concentraciones del

fármaco total, no encapsulado, encapsulado al liposoma y metabolito en plasma y

tejidos de interés como tumores deberán ser validados conforme a lo establecido

en la NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-177-SSA1, vigente.

4.2 Población en estudio Si el fármaco no es bien tolerado por voluntarios sanos, entonces el estudio

farmacocinético puede ser realizado en pacientes.

4.3 Dieta Los estudios de bioequivalencia deberán realizarse en condiciones de ayuno. Sin

embargo, si las condiciones de salud de los pacientes impiden el ayuno se puede

proveer de una dieta no alta en grasas durante el estudio.

4.4 Dosis Los estudios de bioequivalencia deben ser realizados en dosis única. Si un estudio

en dosis única no es factible en el caso de pacientes, entonces los estudios

farmacocinéticos de dosis múltiple pueden ser aceptados.

Para salvaguardar la integridad de los sujetos de investigación participantes en el

estudio la prueba de bioequivalencia se podrá realizar a una dosis diferente a la

máxima cuando se establezca que el uso de la dosis máxima provoca reacciones

adversas conocidas, que podrían poner en riesgo la integridad de los sujetos de

investigación.


4.5 Esquema de diseño El estudio de bioequivalencia debe utilizar un diseño cruzado o paralelo con base

en las características farmacocinéticas del producto liposomal.

4.6 Analito a cuantificar La bioequivalencia deberá ser evaluada sobre la cuantificación del fármaco no

encapsulado (libre) y encapsulado en los liposomas.

En los casos en donde se demuestre científicamente (estudios in vitro e in vivo) que

no hay retención del fármaco en los liposomas después de la administración

intravenosa (por ejemplo, cuando el liposoma funciona solo como solubilizador), la

caracterización de los parámetros farmacocinéticos principales deberán ser

basados en la cuantificación del fármaco total.

4.7 Parámetros Farmacocinéticos a evaluar en estudio de dosis única: Los parámetros farmacocinéticos que deben ser analizados son:

Parámetros Farmacocinéticos

Estudio de dosis única

C max, ABC (0-t) y ABC (0-∞) para: fármaco encapsulado fármaco no encapsulado (libre)

4.8 Evaluación estadística y criterios de aceptación en estudios de dosis única. El criterio para dictaminar bioequivalencia entre los medicamentos de prueba y de

referencia para formulaciones de liberación modificada, son los intervalos de

confianza (IC) al 90% del cociente de medias geométricas (prueba/referencia) para

los parámetros farmacocinéticos señalados después de ser transformados a su

logaritmo, los cuales se deben encontrar dentro 80 y 125%.

4.9 Parámetros Farmacocinéticos a evaluar en estudio de dosis múltiple:


Parámetros Farmacocinéticos

Estudio de dosis múltiple

C minee, C maxee, t máxee, ABC0- tau (ABC durante

un intervalo de dosificación al estado estacionario) y fluctuación a través del máximo (Cmáx ee – Cmin ee) / Cav ee para:

fármaco encapsulado fármaco no encapsulado (libre)

4.10 Evaluación estadística y criterios de aceptación en estudios de dosis

múltiple. Datos de Cmáx y ABC log–transformados deberán ser analizados

estadísticamente. Intervalos de confianza al 90% para la relación de medias

geométricas de los parámetros farmacocinéticos (ABC y Cmáx) deberán estar

dentro de 80-125%.

La tmáxee y la fluctuación para el medicamento de prueba deberán ser

comparables con las obtenidas con el medicamento de referencia.

En estudios con dosis múltiples para asegurar que el estado estacionario se ha

alcanzado, a cada sujeto de investigación, se le deben tomar como mínimo tres

muestras en Cmin antes del intervalo de tiempo en el cual se va a estudiar la

bioequivalencia.

Las tres muestras deben tomarse en intervalos de tiempo iguales, para que los

resultados de la estimación del cálculo de la pendiente sean confiables; entre

estos tres puntos se debe correr una regresión lineal y calcular el estimador de

intervalo al 95% de la pendiente, en este intervalo deberá estar incluido el cero.


5. BIBLIOGRAFÍA Chang HI, Yeh MK. Clinical development of liposome-based drugs: formulation,

characterization, and therapeutic efficacy. International Journal of Nanomedicine

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Guidance on Budesonide, Recommended Sep 2012.



Guidance on Daunorubicin Citrate, Recommended Jul 2014.



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NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, Que establece las pruebas y

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a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de

intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad.

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