LEUCEMIASLEUCEMIAS

VÍCTOR REQUENA FUENTESMÉDICO – PATÓLOGO

UNT_H.B.T.

DEFINICIÓNDEFINICIÓN

Neoplasias malignas de las células madre hematopoyéticas caracterizadas por el reemplazo difuso de la médula ósea por células neoplásicas.

Leucemia es una proliferación de blastos que reemplazan las células hematopoyéticas normales

CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓN BASESBASES

a) CRITERIOS MORFOLÓGICOS: 1. El tipo de célula que prolifera: - Linfoides - Mieloides 2. El estado de maduración de las células leucémicas: - Subtipos linfoides y mieloides

b) CRITERIO CLÍNICO-PATOLÓGICO: Evolución natural del padecimiento 1. Agudas: Curso rápidamente mortal en pacientes no tratados ; células muy inmaduras (blastos). 2. Crónicas: Curso relativamente indolente, asociadas inicialmente a leucocitos bien diferenciados (maduros)

c) CRITERIO INMUNO-GENÉTICO

CLASIFICACIÓN BÁSICACLASIFICACIÓN BÁSICA

1. LEUCEMIAS LINFOBLASTICA AGUDA (sin. Linfocítica, linfoide). LLA

2. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (sin. Mielógena, mieloblástica). LMA

3. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA. LLC

4. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA *. LMC

* Incluida en los llamados TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

CLASIFICACIÓN O.M.SCLASIFICACIÓN O.M.S..

I. ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

Leucemia mielógena crónica Leucemia neutrófila crónica Leucemia eosinofílica crónica/ Síndrome

hipereosinofílico Policitemia vera Mielofibrosis idiopática crónica Trombocitemia esencial Enfermedad mieloproliferativa crónica,

inclasificable

CLASIFICACIÓN O.M.S. (cont´)CLASIFICACIÓN O.M.S. (cont´)

II. ENFERMEDADES MIELODISPLÁSICAS / MIELOPROLIFERATIVAS

Leucemia mielomonocítica crónica

Leucemia mieloide crónica atípica

Leucemia mielomonocítica juvenil

Enfermedades mielodisplásicas / mieloproliferativas, inclasificables

CLASIFICACIÓN O.M.S. (cont´)CLASIFICACIÓN O.M.S. (cont´)

III. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS Anemia refractaria Anemia refractaria con sideroblastos

anulares Citopenia refractaria con displasia

multilinaje Anemia refractaria con exceso de blastos Síndrome mielodisplásico asociado con

anormalidad cromosómica aislada del(5q) Síndrome mielodisplásico, inclasificable

CLASIFICACIÓN O.M.S. (cont´)CLASIFICACIÓN O.M.S. (cont´)

IV. LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS IV.1. LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS CON ANORMALIDADES CITOGENÉTICAS RECURRENTES

• LMA con t(8;21)(q22;q22), (LMA1/ETO)• LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), (CBF/MYH11)• Leucemia promielocítica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12), (PML/RAR) y variantes• LMA con anormalidades 11q23 (MLL)

IV.2. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA CON DISPLASIA MULTILINAJE

• Con síndrome mielodisplásico previo• Sin síndrome mielodisplásico previo

CLASIFICACIÓN O.M.S. (cont´)CLASIFICACIÓN O.M.S. (cont´)IV.3. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO, RELACIONADO A TERAPIA

• Relacionada a agente alquilante• Relacionada a inhibidor de la topoisomerasa II

IV.4. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA, NO CATEGORIZADA DE OTRO MODO

• Leucemia mieloide aguda mínimamente diferenciada• Leucemia mieloide aguda sin maduración• Leucemia mieloide aguda con maduración• Leucemia mielomonocítica aguda• Leucemia monoblástica y monocítica aguda• Leucemia eritroide aguda• Leucemia megacarioblástica aguda • Leucemia basofílica aguda• Panmielosis aguda con mielofibrosis• Sarcoma mieloide

IV. GENERALIDADESIV. GENERALIDADES

El diagnóstico de leucemia (o Síndrome mielodisplásico) puede hacerse o sospecharse por el examen de secciones con trefina (biopsia), sin embargo la caracterización de un tipo de leucemia debe siempre basarse en los hallazgos en extendidos de sangre periférico y aspirados medulares.

Las secciones de biopsia son más importantes en determinar la celularidad y en evaluar la respuesta a la quimioterapia.

Las clasificaciones más ampliamente usadas fueron aquellas propuestas por el grupo cooperacional Franco-Americano-Británico (FAB). Las categorías FAB de leucemia aguda son determinadas por las características citológicas de la células leucémicas y algunas coloraciones citoquímicas especiales. Para algunas de las categorías morfológicas pobremente diferenciadas son necesarios estudios adicionales que incluyen inmunotipificación, ultraestructura, ultracitoquímica, las mismas que proveen importante información pronóstica y terapéutica.

En la mayoría de las leucemias agudas, las biopsias son marcadamente hipercelulares, en casos ocasionales de LMA la MO es normocelular o aún hipocelular.

La distribución normal y el espectro de maduración de las células hematopoyéticas está ausente y la médula está grandemente reemplazada por células de aspecto muy inmaduro. La actividad mitótica es variable en la leucemia aguda, pero usualmente son fácilmente encontradas.

En LLA los blastos son relativamente uniformes mientras en LMA la citología varía dependiendo del porcentaje de mieloblastos y en los patrones de la línea de diferenciación.

Mielofibrosis está presente en algunos casos tanto de LMA y LLA y puede ser particularmente prominente en Leucemia Megacarioblástica Aguda.

La fibrosis reticulínica puede impedir la obtención de un espécimen por aspirado, cuando esto ocurre las secciones por biopsia con trefina y las improntas son especialmente importantes.

Las secciones de médula en los Síndromes Mielodisplásicos son variablemente celulares, aunque generalmente hipercelulares. Una MO normal o aún hipercelular es más común que en Leucemia Aguda. Las células proliferativas son obviamente mieloides, la mayoría muestra maduración más allá de los estadios más tempranos.

Una panmielopatía puede ser aparente o las anormalidades de un tipo celular pueden predominar.

En casos de Anemia Refractaria (AR) y AR con sideroblastos en anillo (ARSA) usualmente hay llamativa hiperplasia eritroide y en ARSA marcado incremento en hierro almacenado es común.

En AR con exceso de blastos todas las líneas celulares de la MO pueden estar afectadas y hay incremento en las células más inmaduras.

En algunos casos mieloblastos y promielocitos se descubren en grupos remotos a su localización paratrabecular usual. Esta localización anormal de precursores inmaduros es un criterio diagnóstico útil y ha sido mostrado por algunos investigadores ser un indicador de una alta probabilidad de transformación leucémica.

Megacariocitos incrementados y displásicos están presentes en muchos casos. En una minoría de pacientes las biopsias muestran reticulina aumentada, raramente se ve mielofibrosis severa.

LMMC semeja AR con exceso de blastos en las biopsias con trefina, además de obvia proliferación de monocitos y algunas veces relativamente pocos blastos.

Con la progresión del SMD la médula usualmente se hace muy celular y se notan cambios displásicos más severos. Frecuentemente hay un aumento concurrente en mieloblastos y promielocitos o promonocitos y falla medular progresivamente severa.

Aproximadamente 30 a 50% de casos de las formas más agresivas de SMD (RAEB, RAEB-T, LMMC, LMMC-T) progresan a Leucemia Aguda.

LEUCEMIA LINFOBLASTICA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDAAGUDA

Neoplasia maligna de la MO de precursores linfocíticos; en el lenguaje hamatológico estos precursores a menudo son referidos como “blastos” tanto que la leucemia linfocítica es algunas veces llamada “linfoblástica”.

Aunque LLA semeja superficialmente a LMA y aunque existen Leucemias linfoide-mieloide híbridas, en general los rasgos biológicos y clínicos son suficientemente distintivos.

LLA es la neoplasia más común de la infancia (80% de leucemias en niños vs. 20% en adultos), con un pico entre los 2 a 10 años progresiva disminución y aumento ligero a partir de los 55a.

CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICACLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA-LLA--LLA-

L1: Blastos pequeños, homogéneos, con alta relación n/c, cromatina uniforme pero a menudo profundamente teñida.

Puede confundirse con linfocitos normales.

L2: Blastos más pleomórficos, con relación n/c menor, contornos nucleares altamente irregulares y nucléolos más

prominentes. Semeja LMA (M1, FAB).

L3: La más distintiva. Blastos grandes, homogéneos, con cromatina nuclear dispersa, nucléo de contornos irregulares y citoplasma azul profundo que contiene numerosas vacuolas idénticas a las del linfoma de Burkitt.

CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICACLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA –LLA- –LLA-

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDALEUCEMIA MIELOIDE AGUDATipos de blastos (mieloblastos)Tipos de blastos (mieloblastos)

Tipo I: Alta relación n/c, citoplasma ligeramente basófilo, cromatina nuclear fina, 2 a 4 nucléolos variablemente prominentes, agranulares.

Tipo II: Además de los rasgos anteriores: gránulos azurófilos delicados en el citoplasma cuyo número generalmente es menor de 20. Relación n/c ligeramente menor, cromatina ligeramente más condensada. Presencia de 1 o más bastones de Auer.

Tipo III: Gránulos azurófilos relativamente numerosos.

CLASIFICACIÓN FAB –LMA-

LMA - MO

LMA – M1

LMA – M2

LMA – M3

LMA – M5

LMA – M6

LMA – M7

VÍCTOR REQUENA FUENTESMédico Patólogo

TRASTORNOS TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS MIELOPROLIFERATIVOS

CRÓNICOSCRÓNICOS DEFINICIÓN: Las neoplasias malignas

hematopoyéticas crónicas se caracterizan por células con apariencia más madura que están mejor diferenciadas funcionalmente que aquellas vistas en leucemia aguda.

Pueden subdividirse en: * LINFOIDES * MIELOIDES

El grupo mieloide puede subdividirse en:

> Mieloproliferativas: con proliferación autónoma

de ciertos tipos celulares

> Mielodisplásicas: la producción de MO es morfológicamente anormal, pero no necesariamente incrementada, y la SP se caracteriza por anemia.

El grupo linfoide puede subdividirse en:

> Linfoproliferativo: las células se ven como linfocitos.

> Gammopatías monoclonales: las células se ven como plasmocitos o son capaces de sintetizar inmunoglobulina.

I. TRASTORNOS I. TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOSMIELOPROLIFERATIVOS

Comparten 2 características:– Todas comprometen las células que se originan

en la MO, frecuentemente exhiben anormalidades en más de una línea celular.

– Todas tienen potencial para transformarse en otra de las enfermedades incluidas en esta categoría.

Los pacientes con alguno de éstos desórdenes desarrollan LMA como evento final terminal.

La edad de presentación es la adultez o ancianidad, raramente en niños.

1. Leucemia Mielocítica Crónica1. Leucemia Mielocítica Crónica

Las anormalidades morfológicas afectan primariamente a las células granulocíticas.

MO y SP muestran cambios similares, en ocasiones indistinguibles. (La MO “se ha movido a la SP”.

Al realizar un recuento el tipo celular más frecuentemente encontrado es el mielocito neutrófilo. Se ven granulocitos en todos los estadios de diferenciación, en la mayoría de veces morfológicamente normales.

Los mieloblastos usualmente suman < del 1%.

LMC: Sangre periférica

El recuento leucocitario puede estar muy elevado (90,000 a 100,000/µL). Aunque este hallazgo puede encontrarse en una reacción benigna (“leucemoide”)

El aumento en el número de basófilos, en un mismo campo sugiere LMC.

Los eosinófilos también se incrementan en SP, especialmente los mielocitos y metamielocitos.

El aumento de basófilos y eosinófilos es un signo de mal pronóstico.

Es característica la translocación del cromosoma 9:22 (cromosoma philadelphia), encontrada en los precursores granulocíticos, eritroides y plaquetarios.

LMC: Fase blástica

La SP puede demostrar alteraciones en eritrocitos (dacriocitos) y/o plaquetas (gigantes, agranulares). Pueden encontrarse eritroblastos displásicos, por requerimientos aumentados de ácido fólico debido a proliferación celular incrementada.

Pueden verse fragmentos de megacariocitos y raramente un magacariocito intacto.

LMC: Biopsia de M.O.

Cromosoma Philadelphia, translocación 9;22

2. Policitemia rubra vera2. Policitemia rubra vera

Su nombre indica cambios en todas las tres líneas celulares. La anormalidad predominante es incremento absoluto en la masa eritrocitaria.

Las células rojas son morfológicamente normales, aunque cuando la enfermedad progresa pueden llegar a ser microcíticos e hipocrómicos por carencia relativa de Fe, a veces por flebotomías terapéuticas.

El extendido de SP es grueso y las células rojas están apiladas.

El recuento de glóbulos blancos está ligeramente elevado y puede haber desviación izquierda. Raramente puede encontrarse mieloblastos.

El número de plaquetas está usualmente elevado por encima de 1 x 106/µL y pueden presentar cambios morfológicos ocasionalmente como aquellos descritos para LMC.

Se caracteriza por “áreas” de proliferación fibroblástica en la MO y presencia de megacariocitos anormales.

La SP muestra dacriocitos, granulocitos inmaduros, células rojas nucleadas, plaquetas anormales y fragmentos de megacariocitos.

Los megacariocitos en MO pueden tener formas nucleares inusuales y disminuir la producción de plaquetas.

3. Mielofibrosis (Metaplasia 3. Mielofibrosis (Metaplasia mieloide agnogénica)mieloide agnogénica)

Un hallazgo característico es la producción incrementada de tejido fibroso como lo muestra la tinción con reticulina.

Esta fibrosis puede ser en “parches” y puede haber áreas de hiperplasia mieloide.

Frecuentemente no puede aspirarse la MO haciéndose necesaria la biopsia.

4. Trombocitos esencial 4. Trombocitos esencial (trombocitemia) (trombocitemia) Incremento marcado en la cuenta

plaquetaria (más de 1 x 106/µL.La SP contiene muchas plaquetas normales,

gigantes, bizarras y formas agranulares.Puede haber megacariocitos anormales

circulantes y fragmentos megacariocíticos. La MO está llena de “felpas” de plaquetas y

megacariocitos anormales.

II. LEUCEMIA LINFOIDE II. LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICACRÓNICA

DEFINICIÓN: Trastorno linfoproliferativo clonal

adquirido, usualmente de células B, manifestado por la acumulación de linfocitos uniformes inmunológicamente incompetentes.

EPIDEMIOLOGÍALa LLC es la leucemia más común en adultos en el mundo occidental (80/100,000 en mayores de 80 a.). En Japón y China es notablemente menor.

LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICALEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICAClasificación MorfológicaClasificación Morfológica

CLASE %

- Leucemia Linfocítica Crónica (B: 70 a 80%) 80- Leucemia Prolinfocítica (la mayoría B) 10- Leucemia de Células Peludas (B) 10- Linfocitosis Grande Granular (T, menos común NK) <2- Síndrome de Sézari <1- Leucemia/Linfoma de Células T adultas <1- Leucemia de Células plasmáticas <1

LLC: Clasificación FABLLC: Clasificación FAB

1. Leucemia linfocítica crónica1. Leucemia linfocítica crónica Esta leucemia es encontrada más a menudo en la

ancianidad, la enfermedad es descubierta durante un examen de rutina

El extendido periférico, consiste de un patrón monótono de linfocitos pequeños, maduros.

Los linfocitos son células frágiles, y los pacientes con este desorden tienen un número incrementado de formas "manchadas" y células en cesta en el extendido periférico.

Si hay formas dañadas para que la precisión de la cuenta leucocitaria total o diferencial sea dudosa, deben tomarse medidas correctivas. En el caso del extendido periférico, mezclar la sangre con albúmina ayudará a proteger las células del daño y reduce el número de formas manchadas.

Un conteo manual de células blancas puede ser necesario con el objeto de obtener un valor preciso.

Además de los linfocitos pequeños morfológicamente normales, un número incrementado de células muestran indentaciones nucleares (algunos autores han descrito algunas de esas células como células en "culata" o células en "nalgas“)

Otras células pueden tener varias indentaciones, dando una aspecto de "cruce en trébol".

Algunos laboratorios usan el término "atípico" para describir cualquier linfocito con morfología nuclear anormal que sugiere malignidad; otros pueden usar este término para describir cualquier linfocito morfológicamente inusual que puede o no estar asociado con malignidad.

Cuando es examinada la médula ósea, hay muchos linfocitos morfológicamente similares a aquellos descritos para la sangre periférica, dando origen a un cuadro monótono.

Los linfocitos son usualmente células B cuando son examinados para marcadores de superficie.

Al momento del diagnóstico, los eritrocitos y plaquetas usualmente son morfológicamente normales.

Cuando la enfermedad progresa, esos pacientes a menudo desarrollan anemia hemolítica autoinmune.

Los glóbulos rojos pueden mostrar números incrementados de esferocitos, el poikilocito típico de esta complicación.

Ocasionalmente puede desarrollarse trombocitopenia secundaria.

2. Leucemia prolinfocítica2. Leucemia prolinfocítica En esta forma de leucemia linfocítica, hay

números incrementados de linfocitos con nucléolos y un patrón de cromatina más fino que aquel en los linfocitos maduros.

Tales células no son tan inmaduras como para identificarse como formas blásticas, así el término prolinfocito se ha usado para describir esta forma intermedia.

Pacientes con números incrementados de prolinfocitos tienen un pronóstico más pobre que aquellos con LLC típica.

3. Leucemia de células peludas (LCP).3. Leucemia de células peludas (LCP). El linfocito maligno en esta enfermedad tiene

proyecciones citoplasmáticas irregulares, dándole una apariencia "peluda".

En contraste a muchas de las otras leucemias, LCP mostrará típicamente pancitopenia, y las células malignas no predominarán en la cuenta leucocitaria diferencial. Así, esta leucemia puede ser errada por el observador inexperto.

Las células peludas tienen un núcleo redondo u oval con un patrón de cromatina más fino, más reticular que los linfocitos maduros y puede también tener un nucléolo.

Hay abundante citoplasma azul grisáceo con un borde citoplasmático irregular. Esas irregularidades puede tomar la forma de proyecciones finas semejantes a pelos equitativa y uniformemente espaciados alrededor de la célula.

En otros casos, las irregularidades son más escasas y groseras, la célula puede parecer tener pseudópodos. Esta célula es compleja cuando se examina por marcadores de superficie, compartiendo algunos con las células B y otros con monocitos. Las células peludas, sin embargo, se consideran generalmente como un tipo de célula B.

Esta célula peluda puede ser específicamente identificada usando la tinción de fosfatasa ácida (un colorante citoquímico especial). Puesto que la mayoría de linfocitos pueden contener esta enzima, la tinción no es particularmente útil para el diagnóstico diferencial de LCP a menos que se repita con ácido tartárico en la solución colorante (el ácido tartárico inhibe la fosfatasa ácida en otras células distintas a las células peludas

TRAP (fosfatasa ácida resistente al tartrato) es la abreviación a menudo usada para indicar esta propiedad característica de la célula peluda.

Frotis de SP (1000x) demostrando linfocitos fosfatasa Frotis de SP (1000x) demostrando linfocitos fosfatasa ácida tartrato resistente (TRAP).ácida tartrato resistente (TRAP).

Características InmunológicasCaracterísticas Inmunológicas

La mayoría de LLC son B. Receptores para eritrocitos de ratón; ACL, HLA-

DR, varios Ag. pan B (CD19, CD20) GP70 Ag. de estadio intermedio de diferenciación

B. Ag. CD5 pan T , algunos casos CD1 (células T

inmaduras). Amplio espectro de anormalidades en células T y

NK en pacientes con LLC-B. CD45 en todos los casos (ag. común

leucocitario). Ag. pan-B (CD19, CD20, CD21, CD24) Algunos Ag. mielomonocíticos (CD14, CD13,

CD35).

Características citoquímicas Características citoquímicas COLORACIÓN CARACTERÍSTICAS

PAS Múltiples gránulos pequeños o glóbulos grandes si los linfocitos son vacuolados

ENE Reacción finamente granular o difusa

FOSFATASA ACIDA

Reacción granular en LLC-B con fenotipo más maduro

5´NUCLEOTIDASA Reacción granular en LLC con fenotipo más maduro

GLUCORONIDASA

Reacción positiva en la mayoría de casos

CRITERIOS DIAGNOSTICOS CRITERIOS DIAGNOSTICOS MINIMOSMINIMOS

SANGRE: Cuenta absoluta de linfocItos: 4 - 15 x 109/L

MEDULA ÓSEA: Celularidad normal o aumentada.

COMENTARIO: Predominio de linfocitos de aspecto maduro; prolinfocitos < o = 10%; linfocitosis sostenida.

LEUCEMIAS DE CELULAS T LEUCEMIAS DE CELULAS T MADURASMADURAS

1.1. Leucemia Prolinfocítica TLeucemia Prolinfocítica T La mayoría son adultos de más de 50a. Morfología: Prolinfocitos con nucléolo central bien

definido. 40 a 50% son prolinfocitos idénticos a los B. Diferencias: Prolinfocito T tiende a ser más pequeño,

con menos citoplasma, contorno nuclear irregular en la mitad de los casos, raramente polilobulado como en LLT-A o profundamente convulutos con profundas indentaciones como las células de Sézary.

Hay variantes con células más pequeñas de cromatina más condensada y nucléolo fácilmente aparente.

2. Leucemia Linfocítica de Células Grandes Granulares

Jóvenes y ancianos: Promedio 63 a. (18 a 84a). Rara en niños.

Morfología: Abundante citoplasma y prominentes gránulos azurófilos (no diferentes de linfocitos grandes granulares normales).

Leucemia de células T grandes granulares (T-LGL).El extendido en SP muestra típicos linfocitos con gránulos intracitoplasmáticos.

3. Leucemia/Linfoma de Células T Adultas

4 subtipos clínicos: Aguda: Flower cells Crónica: Células semejantes a LLC Linfomatosa: Flower cells ++ Latente: Flower cells, más o menos semejantes a LLC

Dx. Identificación de HLTV-1: Transmisión perinatal y sexual.

Inmunofenotipo: Células T helper.