las toxinas ambientales y sus efectos genéticos.pdf

7/16/2019 Las toxinas ambientales y sus efectos genticos.pdf

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L A S T O X I N A S A M B I E N T A L E S Y S U S E F E C T O SG E N T I C O S

Autora: ROSARIO RODRGUEZ ARNAIZ

COMIT DE SELECCINEDICIONESDEDICATORIAPRLOGOI. LAS TOXINAS AMBIENTALESII. LA GENTICAIII. LAS TOXINAS AMBIENTALES Y LA GENTICAIV. CMO SE IDENTIFICAN LOS AGENTES

...GENOTXICOS

V. CONCLUSIONESBIBLIOGRAFACONTRAPORTADA
http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_1.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_1.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_2.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_2.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_3.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_3.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_4.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_4.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_5.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_5.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_6.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_6.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_7.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_7.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_8.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_8.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_8.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_8.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_9.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_9.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_11.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_11.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_12.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_12.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_12.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_11.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_9.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_8.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_8.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_7.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_6.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_5.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_4.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_3.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_2.htmlhttp://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_1.html


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C O M I T D E S E L E C C I N

Dr. Antonio Alonso

Dr. Juan Ramn de la Fuente

Dr. Jorge Flores

Dr. Leopoldo Garca-Coln

Dr. Toms Garza

Dr. Gonzalo Halffter

Dr. Guillermo Haro

Dr. Jaime Martuscelli

Dr. Hctor Nava Jaimes

Dr. Manuel Peimbert

Dr. Juan Jos Rivaud

Dr. Emilio Rosenblueth

Dr. Jos Sarukhn

Dr. Guillermo Sobern

Coordinadora Fundadora:

Fsica Alejandra Jaidar

Coordinadora:

Mara del Carmen Faras


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E D I C I O N E S

Primera edicin, 1994

Primera reimpresin, 1995

La Ciencia para Todos es proyecto y propiedad del Fondo de CulturaEconmica, al que pertenecen tambin sus derechos. Se publica conlos auspicios de la Subsecretara de Educacin Superior eInvestigacin Cientfica de la SEP y del Consejo Nacional de Cienciay Tecnologa.

D.R. 1994, FONDO DE CULTURA ECONMICA, S. A. DE C. V.

D.R. 1995, FONDO DE CULTURA ECONMICA

Carretera Picacho-Ajusco 227; 14200 Mxico, D.F.

ISBN 968-16-4368-2

Impreso en Mxico


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D E D I C A T O R I A

A PACO, AURORA, LAURA y MAYTE. Por todas las horas familiares que

no compartimos durante la realizacin de este libro.


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P R L O G O

Desde temprana edad siempre me maravill el mundo natural. En

nuestros continuos paseos de fin de semana por los alrededores delvalle de Mxico, y en nuestras habituales salidas al interior de laRepblica, a los sitios ms recnditos y bellos de Mxico, dada laaficin de mi padre por la fotografa, pudimos conocer los diversosy muy variados ecosistemas que en nuestro pas existen. Mi amorpor la naturaleza, sin duda, qued bien cimentado desde entonces.Durante mis frecuentes soliloquios de la adolescencia mepreguntaba cmo se haba originado la gran variedad de seresvivos, cmo se mantena esta diversidad, y qu mecanismospodran alterarla. La comprensin de los procesos hereditarios y delos factores naturales o artificiales que pueden modificarlos ha sido

el motor de mi vida acadmica. En el camino he despejado muchasdudas, que me han permitido entender e integrar conceptosgenticos y toxicolgicos esenciales. Este libro es el resultado de talaprendizaje.

Tuve la suerte de contar con muy buenos maestros en mis aos deestudiante en la Facultad de Ciencias de la UNAM. Dedico este libro ala doctora Leonila Vzquez, con quien aprend a comprender ladiversidad del mundo biolgico, al doctor Ral Ondarza, quien meense los principios de la biologa molecular, y en forma muyespecial al doctor Rodolfo Flix (QEPD), quien me introdujo en la

investigacin de la gentica y de la mutagnesis y quien fue mitutor durante mis estudios de posgrado. Al doctor StanleyZimmering de la Universidad de Brown, Providence, EUA, por susenseanzas acerca de la gentica de laDrosophila y por su rigorcientfico. A la UNAM, que me dio la oportunidad de formarme en susaulas. A mi madre, por su enorme ejemplo; por ser universitaria devocacin y de corazn.

La tarea de difundir el conocimiento generado por la ciencia esciertamente difcil. Esta experiencia, sin duda, ha sidoenriquecedora. Al redactar este libro siempre tuve presente tratar el

tema con lenguaje sencillo y accesible, cuidando no caer enpeligrosas simplificaciones. Agradezco a Antonio Lazcano la revisinde la redaccin, sus comentarios y sugerencias y a Hctor Abundispor haber preparado las figuras de este libro.

Espero que este libro despierte en el lector su inters y curiosidad yque le permita entender los principios bsicos de la genticatoxicolgica.


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Mxico, D. F., julio de 1992


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I . L A S T O X I N A S A M B I E N T A L E S

LOS seres vivos estamos expuestos a la accin de numerosos

agentes potencialmente txicos, sean stos fsicos, qumicos obiolgicos, que provocan efectos fisiolgicos, bioqumicos,patolgicos y, en algunos casos, genticos. La toxicologa es laciencia que estudia la interaccin entre las toxinas ambientales ylos sistemas biolgicos.

La mayora de las sustancias qumicas presentes en el medioambiente tienen origen artificial; es decir, son sintetizadas por elhombre. Sin embargo, existen cientos de venenos naturalesgenerados por microorganismos, hongos, plantas y animales, queson muy txicos para otros seres vivos.

Algunas de estas sustancias naturales o toxinas se conocen desdela antigedad. De hecho, el estudio de los venenos ha preocupado ala humanidad desde tiempos remotos, tal como lo muestra uno delos antecedentes mdicos ms antiguos que se conocen, elllamado Papiro Ebers (1500 a.C.). Los egipcios utilizaron toxinas deorigen natural para matar a sus enemigos o suicidarse. Cleopatra,de acuerdo con la tradicin, se suicid hacindose morder por unspid.

Como lo registran los Vedas (900 a.C.) el arsnico y el opio fueronconocidos por los antiguos habitantes de la India. Los chinosemplearon flechas envenenadas con aconitina para acabar con susenemigos, mientras que los griegos, con una tradicin que seremonta a Hipcrates (400 a.C.) y se prolonga por 500 aos, hastaDioscrides, clasificaron los venenos de origen natural ydesarrollaron numerosos antdotos.

Durante la Edad Media, el arte de envenenar con fines polticos seconvirti en un culto, como lo muestra la historia de los Borgias(siglos XV y XVI); en Francia la reina Catalina de Mdicis fue laprecursora de algunos principios empricos de la toxicologa,preparando venenos de origen natural que probaba en enfermos y

presos; anotaba cuidadosamente los sntomas que producan y sueficacia.

Paracelso (1493-1541) sent los cimientos cientficos de la cienciade las drogas y los venenos, ya que realiz experimentos y sealque las propiedades teraputicas y txicas de las sustanciasqumicas se distinguen nicamente en funcin de la dosis. Ya parael siglo XIX se establecen los sitios donde ejercen su accin algunas


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toxinas, inicindose as el estudio de los mecanismos que siguen lassustancias qumicas de origen natural.

FUENTES DE EXPOSICINDE LOS SERES VIVOS A LASTOXINAS AMBIENTALES

La exposicin a los agentes txicos puede presentarse en formaaguda, es decir, en un solo episodio generalmente accidental,cuando ingresan al organismo cantidades elevadas de algunatoxina. Puede darse en forma crnica, si existe exposicin continuaa dosis bajas, que suele ir acompaada de su acumulacin en elorganismo, producindose la respuesta txica despus de muchotiempo.

La ruta o forma de ingreso al organismo es tambin variada: puedeser por inhalacin, por va digestiva o por contacto a travs de lapiel. Las poblaciones de organismos pueden estar expuestas a las

toxinas de manera 1) involuntaria, como ocurre en el ambienteabierto, 2) voluntaria, cuando el individuo emplea drogas o agentesteraputicos, y 3) ocupacional, en el ambiente de trabajo.

La concentracin de las sustancias qumicas en el cuerpo puedemedirse analizando la sangre, la orina y el pelo. As, por ejemplo,es un hecho conocido que Napolen fue deliberadamenteenvenenado con arsnico. Hasta hace algunos aos se pensaba quela fuente haba sido el alimento, ya que su autopsia revel grandeslesiones en el hgado y en el estmago. Sin embargo, el anlisis desu pelo (entre 1964 y 1982) mostr suficientes cantidades de

arsnico, que aunque seguramente no provocaron su muerte, spudieron producir la enfermedad que lo mat. Durante elsiglo XIX el arsnico se empleaba en la fabricacin de muchasmedicinas, en cosmticos y pigmentos. Las paredes de la casa queNapolen habit en Santa Elena estaban pintadas y cubiertas conpapel tapiz verde esmeralda, el cual se fabricaba con arsenito decobre. Sobre el papel tapiz hmedo, algunos hongos puedentransformar los compuestos de arsnico a formas voltiles yvenenosas que se liberan al aire de las habitaciones. As, tal vezesto probara que en la muerte de Napolen no hubo conspiracin,sino que se trat de un lento e inocente envenenamiento ambiental.

Los procesos que controlan el destino final de un compuestoqumico en el ambiente son el transporte, la transformacin y latransferencia del mismo. El transporte o movimiento de los agentesqumicos en el ambiente se debe fundamentalmente a las fuerzasnaturales, como el viento o el agua, cuya direccin y velocidaddeterminarn su concentracin. La transformacin es un cambio enla estructura fsica o qumica de un compuesto. Un compuesto


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qumico puede pasar de slido a lquido y de ste a gas, otransformarse por reacciones qumicas como la oxidacin y lareduccin, procesos que se llevan a cabo en los organismos. Estolos puede activar o degradar. La transformacin tambin se refierea las interacciones de diversos agentes qumicos en el ambiente y a

las reacciones que bajo ciertas condiciones se realizan entre ellos.La transferencia es el movimiento de los compuestos qumicos en labiosfera: aire, agua, suelo y organismos vivos. As, un agentequmico presente en el agua puede volatilizarse, pasando al aire,ser luego transferido al suelo por accin de la lluvia y de allincorporarse a la cadena alimenticia. El resultado neto de estastransferencias es una amplia distribucin de toxinas en el medioambiente, y por lo tanto, el aumento del riesgo de exposicin.

El comportamiento y destino final de muchos agentes qumicos esttambin influido por diferentes aspectos tales como la solubilidad enagua, la presin de vapor, la bioconcentracin y la biotransferencia.

En general, los agentes qumicos que son solubles en agua sonmenos peligrosos que los insolubles, debido a que suelen ser menosvoltiles, ms mviles y biodegradables. La presin de vapor es unfactor importante que mide la volatilidad de un agente qumico enestado puro, y es un indicador del grado de transporte delcompuesto qumico en el aire, siendo ste el medio ms importantepara su distribucin. Los agentes qumicos que tienen una presinde vapor baja y una alta afinidad por el agua y por el suelo, sevaporizan menos que aquellos que tienen presin de vapor alta.

Adems estos ltimos suelen tener poca afinidad por el agua y porel suelo. Es importante determinar el destino final de un compuestoqumico en los seres vivos, ya que muchos son capaces deconcentrar en sus rganos y tejidos cantidades elevadas de unasustancia, como ocurre con los peces y el ganado. En estos casos,la cadena alimenticia se convierte en una fuente importante deexposicin a agentes qumicos.

CMO RESPONDENLOS ORGANISMOS ANTELOS AGENTESTXICOS?

La respuesta de los organismos ante las toxinas depende de variosfactores, siendo los ms importantes las propiedades especficas,fsicas y qumicas del compuesto y la cantidad a la que estnexpuestos. Esta relacin dosis-respuesta es un criterio que sueleestablecerse con los organismos empleados en el ensayo. Aunqueno brinda informacin acerca de los mecanismos de accin propiosdel agente, s permite establecer en trminos prcticos ycuantitativos cun txico es. El tipo de respuesta que se establece


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es un ndice de letalidad en funcin del nmero de individuostratados que mueren (Figura 1). La dosis letal tambin permiteconocer la potencia del compuesto por la magnitud de la respuestadel organismo.

Figura 1. Relacin dosis-respuesta, medida en letalidad.

MOVIMIENTO DE LAS TOXINAS EN EL ORGANISMO

Cuando las toxinas ingresan al organismo, interaccionan en el nivelcelular con un receptor especfico, que suele ser una protena.Cuando la concentracin de la sustancia dentro de la clula esgrande, los sitios receptores se saturan y se produce una respuestatxica mxima; cuando la concentracin es baja, la respuesta es

menor. Esta relacin permite establecer a los toxiclogos qu dosisproduce el efecto deseado sin ser txica, para fines teraputicos.

Por ejemplo, una sustancia qumica a una dosis de 100 unidadesproduce la muerte del 50% de la poblacin tratada (LD50), mientrasque la dosis efectiva est entre 2 y 10 unidades y la dosis txica seencuentra hacia las 20 unidades (Figura 2).


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Figura 2. Comparacin de la dosis efectiva (DE), Dosis txica (DT) y dosis

letal media (LD50) de una sustancia qumica hipottica.Para que una sustancia txica ejerza sus efectos en un ser vivodebe ponerse en contacto con el organismo. La piel en los animalesy la corteza en las plantas son las barreras naturales que separan alos organismos del medio ambiente. Sin embargo, una vez queingresa una toxina al organismo, por cualquier ruta, sta esabsorbida y distribuida por el torrente circulatorio hasta llegar a lasclulas blanco, que son las que tienen los receptores para uncompuesto qumico especfico. Los agentes txicos puedeneliminarse de la circulacin al ser excretados por el rin, o quizacumularse en los tejidos grasos, o bien biotransformarse en lasclulas del hgado y otros rganos. En la figura 3 se muestra unesquema de este proceso.


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Figura 3. Absorcin, distribucin y eliminacin de las toxinas en los animales.

En el organismo existen barreras naturales, las membranas de lasclulas, a travs de las cuales el agente txico debe pasar. Estasmembranas tienen estructuras muy variadas y por lo tantofunciones diversas. Fundamentalmente estn formadas porfosfolpidos y protenas, los primeros arreglados en una bicapa y lasprotenas esparcidas entre ellos. Las membranas tienen poros atravs de los cuales las clulas se ponen en contacto con elexterior. Las protenas les confieren a las membranas unaespecificidad en cuanto al transporte o ingreso a la clula de loscompuestos qumicos. Los fosfolpidos, que estn formados porcidos grasos, si son saturados, es decir, sin dobles enlaces entre

sus carbonos, hacen a la membrana menos franqueable. Si haymayor cantidad de cidos grasos insaturados la membrana permitems fcilmente el paso de sustancias.

Los mecanismos mediante los cuales un compuesto qumico pasa atravs de una membrana pueden ser pasivos, es decir, lamembrana no participa activamente en el proceso, como ocurre enla difusin del alcohol etlico, por ejemplo, que depende de lasolubilidad en los lpidos de la membrana. El compuesto puedepenetrar por filtracin, cuando tiene un tamao lo suficientementepequeo como para atravesar los poros de la membrana. Ello

ocurre, por ejemplo, con el monxido de carbono, que ocasionaintoxicaciones violentas. Estos procesos son especialmentefavorables para sustancias qumicas no polares.

Cuando el compuesto qumico es insoluble en los lpidos de lamembrana, cuando las molculas de la sustancia son muy grandesy no pueden atravesar los poros y canales de la membrana, ocuando se trata de sustancias ionizadas, se establece entonces elllamado transporte activo. Este es selectivo en principio, ya quedepende de la estructura qumica del compuesto, de una molculatransportadora especfica de membrana, y de un gasto de energa

adicional por parte de la clula. Esto se debe a que ingresa encontra de un gradiente de concentracin, en competencia con losnutrientes que normalmente ingresan a las clulas por estemecanismo.

Las sustancias qumicas que son transportadas activamente atravs de las membranas pasan al interior de las clulas en formade un complejo. En el interior de la clula ste se disocia, y la


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molcula transportadora regresa nuevamente a la superficie de lamembrana, en lo que se puede repetir el proceso.

Los agentes txicos atraviesan las membranas de las clulas eingresan al torrente sanguneo de la misma manera que el oxgenoinhalado llega a los pulmones, y los nutrientes ingeridos oralmentepasan al tracto digestivo.

La distribucin del agente txico en el organismo depende de lascaractersticas fisicoqumicas del compuesto, de su capacidad paraatravesar membranas y de su afinidad por los componentesnormales del organismo. Una vez en el torrente sanguneo, losagentes qumicos suelen unirse a protenas del plasma, lo cual lesimpide ingresar a las clulas por difusin. Sin embargo, estainteraccin muchas veces desplaza a la sustancia qumica que yaestaba unida, de manera que las toxinas suelen estar en equilibrioen el plasma, es decir, tanto en forma unida como en forma libre.

En los animales existen rganos que tienen una gran capacidadpara concentrar agentes txicos, como el hgado y los riones. En elhgado existen numerosas protenas que transportan activamentediferentes compuestos extraos o xenobiticos. En el interior de lasclulas hepticas se lleva a cabo la transformacin de loscompuestos, o metabolismo, sea para hacerlos ms solubles ydejarlos listos para excretarse por los riones, o bien paraactivarlos formndose un compuesto muy reactivo. Ya que elmetabolismo desempea en las clulas un papel dual dedesintoxicacin-eliminacin y activacin-toxificacin, volveremos a

l con ms detalle.

Ya vimos que la solubilidad de las toxinas en los lpidos de lasmembranas es un factor determinante para su absorcin, por locual su acumulacin en los tejidos adiposos del cuerpo estntimamente ligada a esta propiedad; as que en las grasas delcuerpo es donde se concentran y guardan las toxinas. A medida queel organismo metaboliza y elimina toxinas, se van liberando de lossitios de depsito hacia el plasma, de ah pasan al hgado, y el ciclose repite. Este proceso es importante, ya que muchas toxinasliposolubles se acumulan y ejercen sus efectos adversos durante

mucho tiempo, como ocurre con los anestsicos, los barbitricos ylos pesticidas.

La eliminacin de los agentes txicos del organismo es un factorimportante en relacin con los efectos biolgicos. Lgicamente, laeliminacin rpida reduce los riesgos, y en muchos casos latoxicidad y los daos al organismo no se presentan. La ruta msimportante de eliminacin es el rin. Esta se realiza en las clulas


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renales por difusin, filtracin o por transporte activo. Loscompuestos liposolubles no polares, es decir sin carga, suelen serreabsorbidos por difusin y regresan al torrente sanguneo,mientras que los compuestos polares y los iones son excretadosactivamente. Los iones negativos, o aniones, se excretan ms

fcilmente cuando la orina es cida, y los iones positivos, ocationes, cuando la orina es bsica. En este fenmeno subyace, dehecho, el principio prctico de aplicacin de los antdotos frente alos episodios de envenenamiento. Por ejemplo, el fenobarbital es uncido dbil que se emplea como anticonvulsivo, sedante ehipntico; si un individuo ingiere cantidades elevadas de esta drogadebe administrrsele bicarbonato de sodio que, por ser una base,favorece la eliminacin rpida del barbitrico por va urinaria.

El mismo proceso puede emplearse tambin para la excrecin de unagente teraputico. Por ejemplo, la penicilina se elimina por

transporte cido. Si se administra otro compuesto cido quecompita con la penicilina se prolongar la accin del antibitico.Esto se vio durante la segunda Guerra Mundial, cuando la penicilinatuvo una gran demanda pero el suministro era escaso.

Los seres vivos tienen, pues, la capacidad de degradar y eliminarmuchos compuestos extraos. Sin embargo, cuando la absorcin esmayor que la excrecin, el agente qumico tiende a acumularse encantidades elevadas, y mostrar un efecto txico.

EL METABOLISMO

Se conoce como metabolismo al conjunto de reacciones qumicas alas que son sometidas las sustancias absorbidas por los seres vivos,ya sea para la obtencin de energa o la construccin de elementosestructurales.

Sin duda, las toxinas han sido metabolizadas desde que lasprimeras clulas se formaron, de manera que los mecanismos dedesintoxicacin han estado siempre presentes en los seres vivos. Elagua y el alimento no tratado, as como el aire, contienen muchassustancias que no son necesarias para la vida y que pueden sertxicas; aun el oxgeno en cantidades elevadas es txico.

La estructura qumica de los compuestos nutritivos naturales y delos metabolitos intermedios es muy variada, de modo que lamaquinaria celular est provista de numerosos catalizadores, oenzimas, que hacen frente a esta gran diversidad de productosqumicos de la dieta. Este conjunto de enzimas tambin lo empleala clula para eliminar compuestos txicos potencialmente nocivos.


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La capacidad de desintoxicacin celular tiene un lmite que estdado por la dosis de la sustancia.

Figura 4. Esquema de la biotransformacin metablica

Despus de que un agente xenobitico ha sido absorbido por elorganismo, ste es biotransformado. Por lo general los productosdel metabolismo son ms solubles en agua, lo que facilita sueliminacin y hace desaparecer su toxicidad; en otras ocasiones seobtiene una sustancia como producto intermedio del metabolismo,la cual es ms reactiva que la original, y que puede reaccionar conotras macromolculas celulares. Un esquema de este proceso seobserva en la figura 4.

Las enzimas que realizan las reacciones qumicas relacionadas conla biotransformacin se encuentran en el citoesqueleto, en el

retculo endoplsmico, en los organelos llamados mitocondrias, y enel caso de los mamferos, en las clulas hepticas. Como yadijimos, estas reacciones producen metabolitos establesnucleoflicos ms solubles en agua, por lo que algunas reacciones serealizan en presencia de este lquido, lo cual recibe el nombre dehidrlisis. Otras se realizan en presencia de oxgeno (oxidacin), yalgunas ms por hidrgeno (reduccin). En la figura 5 se muestranalgunos ejemplos.

Si el compuesto tiene un grupo funcional, es decir grupos detomos unidos a la cadena de carbono, ste puede combinarse con

enzimas en el fenmeno llamado conjugacin, y as se produce uncompuesto polar, soluble en agua, que se elimina tal como semuestra en la figura 6.


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Figura 5. Ejemplos de reacciones metablicas. R y R'=radicales (exceptohidrgeno).

Figura 6. Conjugacin.

Las enzimas que intervienen en la bioactivacin de los agentesxenobiticos realizan esencialmente las mismas funcionesgenerales. El producto intermedio del metabolismo resulta serinico, y potencialmente muy reactivo, lo que puede producir daoa los tejidos, despertar reacciones inmunolgicas o interactuar conlos cidos nucleicos (Figura 7).


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Figura 7. La biotransformacin de agentes xenobiticos.

LOS ELEMENTOS QUE INFLUYEN EN LA RESPUESTA TXICA

Como ya mencionamos, el metabolismo es el factor determinantede la toxicidad de un compuesto. Los seres vivos tienencapacidades metablicas distintas, ya que los paquetes enzimticosson caractersticos de cada especie.

Figura 8. Frmula del malatin.


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Figura 9 . Vas metablicas del insecticida malatin en mamferos y eninsectos.

Por ejemplo, el pesticida malatin (Figura 8), que por cierto elhombre emplea para combatir los piojos (pediculicida), se hidrolizaen los seres humanos, producindose un compuesto estable queposteriormente se conjuga y se elimina por la orina. En cambio enlos insectos, este mismo pesticida se oxida y el producto intermedioinhibe a una enzima, la colinesterasa, que es necesaria para laneutrotransmisin qumica de los impulsos nerviosos mediados porla acetilcolina. Ello provoca la parlisis neuromuscular y la muerte

del insecto (Figura 9).Existen tambin diferencias importantes en la respuesta de losindividuos de una misma especie. El sexo es otro elemento porconsiderar, ya que en algunas especies los machos excretan mseficientemente que las hembras algunos txicos. El fenmenoinverso tambin ocurre, y este tipo de respuesta diferencial de lossexos se debe en gran medida a las capacidades metablicas y a lasdiferencias en las hormonas sexuales de cada sexo. Las variacionesgenticas entre los individuos de una especie producen respuestasdistintas frente al mismo agente. Por ejemplo, la droga hidralacina,

que se emplea como agente teraputico para combatir la presinsangunea alta o hipertensin, produce en 10% de los pacientestratados un sndrome, el llamado lupus eritrematoso, que estrelacionado con varios factores, entre los que se cuenta un geneque predispone a los portadores a manifestar los efectos adversosdel medicamento.


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I I . L A G E N T I C A

EL HOMBRE, a travs de la historia, ha realizado experimentos

prcticos utilizando, sin conocerlos, los principios relacionados conla herencia de los caracteres. Por ejemplo, los babilonios desdehace 8 000 aos dejaron en sus piedras labradas figuras querepresentan rboles genealgicos de caballos y esquemas depolinizacin artificial de dtiles. Por su parte, los chinos mejoraronlas semillas de arroz escogiendo las plantas con las caractersticasdeseadas y haciendo cruzas controladas entre ellas. En Amrica elmaz fue mejorado por seleccin y los griegos propusieron en susrelatos hbridos raros: por ejemplo, de la cruza entre el dromedarioy el leopardo resultaba la jirafa, el camello se originaba deldromedario y el jabal y el pltano de la acacia y la palma.

La gentica como ciencia se inicia formalmente con los principios yreglas analticas propuestas en 1865 por el monje agustinoGregorio Mendel, quien present en la Sociedad de Historia Naturalde Brno [actual Repblica Checa] el resultado de sus experimentosacerca de la hibridacin en plantas, y postul las leyes detransmisin de los caracteres hereditarios discretos. Fue una sesinen la que no hubo preguntas, pues sus monumentalescontribuciones no fueron comprendidas por sus contemporneos, apesar de que Mendel propuso una teora cientfica unificadora sobrelos mecanismos que rigen los patrones hereditarios de los

organismos.Hoy da la herencia es un fenmeno natural para todos. Sinembargo, se trata de una ciencia joven; el cuerpo de conocimientosque integran a la ciencia que estudia a los genes y su variacin, lagentica, se han acumulado en este siglo. Las unidades funcionalesde la herencia, los genes, constituyen el centro de estudio de lagentica, al igual que su transmisin de generacin en generacin,sus propiedades bsicas, las fuentes de variacin naturales oartificiales que existen y de cmo se reflejan stas en los individuosy en las poblaciones.

Estos conocimientos han unificado a la biologa moderna, demanera que hoy da no es posible pensar en ningn rea de labiologa en la que no incida la gentica: la unidad de la vida estdada por la estructura qumica bsica del gene y sus funciones, queson muy semejantes en todos los seres vivos. La diversidadbiolgica puede explicarse al menos en parte por los arreglospeculiares del material gentico en cada especie, que son elresultado de la herencia y la variacin, y la continuidad de la vida


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misma se establece al transmitirse el material gentico degeneracin en generacin.

Las caractersticas biolgicas que se observan en los seres vivos,tales como forma, color, talla, capacidad metablica, funcionesbioqumicas, etc., estn bajo control gentico. Por lo tanto, losgenes controlan miles de reacciones qumicas que se presentan enlos organismos.

Los genes interactan con el medio para producir un carcter orasgo, llamado fenotipo. As, dos individuos con genotipo idntico(como los gemelos monocigticos) se desarrollan de maneradistinta en dos ambientes diferentes, de la misma manera que dosindividuos con genotipo diferente (como los hermanos) sedesarrollan de forma distinta en el mismo ambiente.

El genotipo permanece constante durante la vida del organismo. Sin

embargo, el fenotipo cambia continuamente en funcin del tiempo yde la secuencia peculiar de medios interno y externo a los que estexpuesto el individuo en su historia particular.

LA ORGANIZACIN CELULAR

Los seres vivos se clasifican en procariontes y eucariontes, deacuerdo con su organizacin celular. Los procariontes sonorganismos unicelulares en los cuales los genes se encuentranlocalizados en una estructura generalmente circular, desnuda y libreen el citoplasma, llamada cromosoma o genforo. En cambio, los

eucariontes son aquellos seres vivos que presentan en sus clulasal menos un ncleo rodeado por una membrana nuclear, en el cualqueda albergado el material gentico que siempre est asociado aprotenas especficas (histonas), formando un complejo que sedenomina cromatina.


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Figura 10. Clula procarionte y clula eucarionte

Los procariontes poseen un solo cromosoma circular o nucleoide yse reproducen mediante una divisin celular despus de que elcromosoma se ha duplicado. Entre los eucariontes, el cromosomatiene forma de varilla y se presentan ms de dos cromosomas ennmero caracterstico para cada especie. En estos ltimos sepresentan los fenmenos de dominancia y recesividad debido a quelos cromosomas se presentan por pares (diploidia). Los procariontesson haploides, es decir, el genoma es nico. En la figura 10 semuestra de manera esquemtica una clula procarionte y otraeucarionte.

Los eucariontes pueden estar formados por una o por muchasclulas. Las formas de divisin celular pueden ser asexuales, esdecir, que un solo progenitor se divide en dos, generndose dosclulas iguales, o bien a partir de estacas, como ocurre entre lasplantas frutales. La forma de reproduccin sexual implica la uninde dos gametos o clulas sexuales provenientes de dosprogenitores distintos.

Los eucariontes que presentan reproduccin sexual poseen en suorganismo clulas que conforman al cuerpo, o somticas, en las que

se mantiene el nmero cromosmico caracterstico de la especie, yaque antes de dividirse duplican sus cromosomas, los que sedistribuyen en forma igual a las clulas hijas. Este proceso se llamamitosis, y es distinto a la meiosis, en la cual se forman las clulassexuales o gametos. Una clula se divide dos veces, en tanto que elmaterial gentico se duplica una sola vez, de manera que a partirde una clula diploide se obtienen cuatro clulas haploides. Es


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decir, el nmero cromosmico caracterstico de la especie quedareducido a la mitad.

La fusin de los gametos masculino y femenino restituye el nmerodiploide de la especie, a partir del huevo o cigoto. Este vadividindose por mitosis sucesivas hasta que se produce el nuevoorganismo, el cual estar formado por clulas somticas diploides ypor gametos haploides. Cuando vuelven a unirse los gametos porfecundacin se restituye el complemento diploide.

La mitosis es esencialmente un proceso conservativo, ya que apartir de una clula diploide se forman dos clulas hijas iguales conidntico complemento cromosmico. La meiosis es el proceso quegenera variabilidad entre los organismos de una misma especie; enella los cromosomas intercambian informacin gentica. Estefenmeno, llamado recombinacin, da origen a productos encombinaciones distintas de las parentales; el nmero y el sitio en elque se producen los intercambios de material gentico en losgametos nunca es igual de una meiosis a otra. Este mecanismopermite explicar la razn por la cual no hay dos individuosexactamente iguales, a menos de que se trate, como ya vimos, degemelos homocigticos.

LOS CIDOS NUCLEICOS:MACROMOLCULASESENCIALES.

La vida est formada por varios elementos qumicos, entre los quese destacan sobre todo el carbono, el hidrgeno, el oxgeno, elnitrgeno, el fsforo y el azufre. En las clulas estos tomos forman

molculas simples como el agua y los fosfatos, o bien grandesmolculas constituidas por miles de tomos, como los cidosnucleicos y las protenas. En las molculas, los tomos semantienen unidos por varios tipos de enlaces, como por ejemplo elinico, que resulta de la interaccin de dos elementos con cargaelctrica opuesta, y el covalente, en el que los tomos compartenelectrones.

Los cidos nucleicos son las macromolculas en las cuales sealmacena y procesa toda la informacin gentica de los sistemasbiolgicos. En las clulas de los organismos existen dos tipos de

cidos nucleicos: el cido desoxirribonucleico (ADN) y el cidoribonucleico (ARN). Todos los organismos actuales utilizan al ADNcomo macromolcula informativa, aunque existen muchos virus,como el de la polio y el de la gripa, que usan ARN.

Las molculas del cido desoxirribonucleico son, como se muestraen la figura 11, cadenas de nucletidos formadas por una basenitrogenada, un azcar, la desoxirribosa y un fosfato.


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Figura 11. Nucletido del ADN.

Las bases nitrogenadas pueden ser pricas, como la adenina y laguanina, y pirimdicas, como la citosina y la timina (Figura 12).

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Figura 12. Bases nitrogenadas del ADN.

Aunque la composicin bsica del ADN se conoci durante algunasdcadas, los genetistas de los aos cuarenta no podan imaginarcmo este grupo tan limitado de molculas podra guardar tanta ytan variada informacin de los seres vivos. Los primeros cientficosque propusieron una estructura qumica coherente con las funcionesque realiza el cido desoxirribonucleico fueron James D. Watson yFrancis H. Crick en 1953.

El modelo de la doble hlice describe la conformacin de lasmolculas del ADN en el espacio. Cada hlice es una cadena denucletidos que se mantiene unida a travs de puentes fosfodiester,de tal manera que el grupo fosfato forma un puente entre dosgrupos OH de dos azcares adyacentes (Figura 13).


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Figura 13. Una hlice o cadena del ADN.

Las dos hebras de la doble hlice son antiparalelas, es decir, estnorientadas en direccin opuesta. Las dos hlices se mantienenunidas entre s por puentes de hidrgeno que se establecen entre

las bases nitrogenadas, las cuales se aparean de formacomplementaria, tal como ocurre con la llave que abre unacerradura. Es decir, debido a la estructura qumica de lasmolculas, la adenina slo puede aparearse con la timina mediantedos puentes de hidrgeno, y la citosina con la guanina con trespuentes de hidrgeno (Figura 14). A diferencia de los enlacescovalentes, los puentes de hidrgeno son relativamente dbiles,hecho que es muy importante para las funciones que realiza estamacromolcula esencial.


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Fig. 14. La dobre hlice y apareamiento entre las bases nitrogenadas porpuentes de hidrgeno.

El esclarecimiento de la base qumica de la herencia sugiri la formaen que la molcula de ADN se replica, ya que cada base especifica asu complementaria (que slo es una), debido a los puentes dehidrgeno que pueden formarse entre ellas.

La estructura de doble hlice tambin sugiri que el orden osecuencia en el que se encuentran las bases en el ADN debe dirigir

un mensaje codificado que la maquinaria celular debe traducir a unlenguaje distinto, el de las protenas, que en ltima instancia estnorganizadas por los genes.

La replicacin del cido desoxirribonucleico se realiza de acuerdocon un principio muy simple. Cada hebra de la doble hlice sirvecomo molde para la biosntesis de una nueva cadenacomplementaria, proceso que est catalizado por enzimasespecficas. Imaginemos a la doble hlice como si fuera unacremallera. Si la abrimos se rompen los puentes de hidrgeno ycada lado correspondera a una hebra de ADN, de manera que las

bases quedan expuestas y pueden dirigir la incorporacin de suscomplementarias; los nuevos nucletidos se van adicionando (queprovienen de una poza de ribonucletidos que existe en la clula) yla biosntesis de desoxirribonucletidos es casi simultnea a lareplicacin del ADN. Al final de la rplica quedan formadas dosdobles hlices, cada una de ellas con una de las hebras originales(molde) y una hebra recin sintetizada (hija). En la figura 15 semuestra un esquema del proceso.


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Figura 15. Replicacin del ADN.

La unidad funcional ms sencilla en una molcula de ADN es ungene, y no hay que olvidar que las caractersticas tanto visibles

como fisiolgicas de los seres vivos dependen de la estructura y dela expresin precisa de los genes. Los productos de los genes son,por una parte, distintas molculas de ARN, y por otra, las protenas,que en las clulas realizan varias funciones: estructurales,enzimticas y reguladoras. Las enzimas, y en general todas lasprotenas, estn formadas por molculas llamadas aminocidos,cuyo orden determina su estructura primaria. En los organismosexisten 20 aminocidos esenciales, los cuales se unen por enlacescovalentes, llamados peptdicos, que se forman liberndose agua enla reaccin. La conformacin de las protenas en el espacio y suenrollamiento produce estructuras secundarias, terciarias y

cuaternarias que crean sitios especficos en los cuales los sustratosse pegan, permitiendo as que ocurran las reacciones enzimticas.Debido a que los genes codifican la estructura primaria de lasenzimas, se puede decir que controlan su funcin.

La produccin de un polipptido se realiza en la clula mediante unproceso complejo en el que intervienen enzimas y diferentesmolculas de ARN. El mensaje codificado en el ADN es primerotranscrito a una molcula intermediaria, el llamado cidoribonucleico mensajero (ARNm) que lleva la informacin a losribosomas. All ocurre la traduccin del mensaje gentico y la unin

de los aminocidos que conforman la estructura primaria de lacadena polipeptdica. Durante el proceso de expresin de los genesintervienen tres molculas distintas de cido ribonucleico, y las tresson copias complementarias de secuencias especficas del ADN. ElARN se caracteriza por ser de una hebra generalmente sencilla, suazcar siempre es la ribosa y en lugar de timina siempre existe otrabase pirimdica, el uracilo.


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El desciframiento del cdigo gentico se llev a cabo mediante unaserie de experimentos elegantes que mostraron inequvocamenteque el lenguaje molecular est conformado por cuatro letras, que sise combinan en forma de tripletes, 43, producen 64 palabras, lasque pueden ordenarse de manera definida para producir escritos

peculiares, las protenas, que son altamente especficas.A veces el cambio de un solo aminocido es suficiente para alterarla funcin de una protena. Estos cambios en la arquitectura de lasprotenas son producto de las alteraciones o mutaciones en lasecuencia de bases de un gene en particular.

Las mutaciones son cambios al azar que ocurren en el materialgentico y que se heredan a la siguiente generacin. Haymutaciones puntuales, o microlesiones, que se dan entre los genes,los cuales cambian a una nueva forma allica; tambin haymutaciones de la estructura, o del nmero cromosmico, llamadasmutaciones cromosmicas o macrolesiones.

Las mutaciones puntuales ocurren en forma natural debido aerrores poco frecuentes durante la duplicacin del ADN, o a daosespontneos en esta molcula. Los errores ocasionales en elapareamiento de las bases durante la sntesis del ADN ocasionansustituciones de una base original por otra. Por ejemplo, eldesplazamiento de un protn que cambia las propiedades qumicasde la molcula, puede llevar a una alteracin de la geometra de lospuentes de hidrgeno, que quiz ocasione que una guanina separezca temporalmente a la adenina.

En la conformacin normal del ADN la guanina y la timina seencuentran en forma ceto (C=O) y pueden cambiar a la forma enol(COH), lo que se conoce como cambio tautomrico. Por su parte, laadenina y la citosina se presentan normalmente en forma amino(NH2) pero pueden tautomerizarse a formas imino (NH), tal comose muestra en la figura 16.


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Figura 16. Formas normales y tautomricas de las bases nitrogenadas.

Este tipo de sustituciones se conoce como transicin, de una purinaa otra purina o de una pirimidina a otra pirimidina. 1) Al pasar laadenina de la forma amino a la imino se comporta como guanina; elresultado es que frente a la adenina habr una citosina; 2)cuandola guanina pasa a la forma enol es equivalente a la adenina; por lotanto, habr un error al aparearse con la timina; 3) cuando latimina pasa a la forma enol se comporta como citosina; 4) cuandola citosina pasa a la forma imino se comporta como timina; seaparear por lo tanto como adenina (Figura 17).

Figura 17. Mutaciones puntuales por sustitucin (transiciones).

Durante la replicacin puede tambin sustituirse una base pricapor una pirimdica o viceversa, producindose una transversin, tal

como se muestra en la figura 18.


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Figura 18. Mutaciones puntuales por sustitucin (transversiones).

El origen de las transversiones es menos conocido, ya que la propiaconformacin espacial de la doble hlice impide este tipo deerrores.

Existen otras mutaciones, como las que ocurren por corrimiento delmarco de lectura, que se deben a la adicin o a la delecin de una o

ms bases nitrogenadas del ADN durante la replicacin (Figura 19).

Fig. 19. Mutaciones por corrimiento del marco de lectura.

Tambin hay otras lesiones espontneas en el ADN, como ladepurinizacin. sta se presenta cuando el enlace glucosdico entrela base nitrogenada y la desoxirribosa se rompe, lo cual conlleva ala eliminacin de una purina, A o G, del ADN. El resultado es unalesin que se conoce como sitio apurnico (Figura 20).

Figura 20. Sitios apurnicos.


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Sin embargo, en los seres vivos existen sistemas enzimticos dereparacin de lesiones del ADN que son muy eficientes y querestituyen rpidamente la base original. En ocasiones, en el sitioapurnico puede insertarse una base distinta, lo que da origen a unamutacin puntual. stas tambin se producen por desaminacin

espontnea, como la que ocurre con la citosina. Al desaminarseesta pirimidina se transforma en uracilo, el que se aparear conadenina, generndose una transicin de GC a AT (Figura 21).

Figura 21. Desaminacin de la citosina.

Las mutaciones cromosmicas comprenden cambios en el nmero oen la estructura de los cromosomas. Este tipo de alteraciones sedetectan analizando las clulas de los eucariontes bajo elmicroscopio.

En la mayora de los seres vivos es posible detectar a los individuosque presentan cambios numricos, porque suelen ser distintosfenotpicamente de los individuos normales. Este tipo deaberraciones se producen por alteraciones durante la separacinnormal de los cromosomas en el curso de la divisin celular. En los

seres humanos, la falta de un cromosoma, o su presencia ennmeros mayores al diploide, genera severas alteraciones muyfrecuentemente asociadas con retraso mental severo, periodos devida cortos y con esterilidad.

Los cambios en la estructura de los cromosomas son macrolesionesy se producen por rompimientos en los cromosomas, con o sinrearreglos posteriores, lo cual genera alteraciones en la secuenciade los genes, y por lo tanto, en la expresin de los mismos en elorganismo.

As pues, las mutaciones son excepciones que se presentan durantela rplica o la distribucin de los cromosomas durante la divisincelular. En condiciones naturales ocurren al azar, no tienenorientacin adaptativa, es decir, ocurren de manera accidental eindependientemente del valor que pudieran tener en el ambiente enque viven los organismos.


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Las mutaciones son procesos que se presentan en frecuencias muybajas en las poblaciones naturales y representan la fuente naturalde variacin biolgica. Son la materia prima sobre la cual acta laseleccin natural y otros mecanismos evolutivos.

Los cambios en el material gentico pueden inducirse por agentesfsicos o qumicos, llamados mutgenos, que aumentanconsiderablemente su frecuencia. Los mutgenos qumicos han sidoutilizados experimentalmente para estudiar los mecanismosmediante los cuales se establecen las mutaciones. Estos mutgenosmodelo o de referencia actan reemplazando a una base, alterandola complementaridad, o daando al ADN de manera tal que nopuede replicarse.

Los anlogos de bases son compuestos qumicos similares a lasbases nitrogenadas, pero con propiedades de apareamientodistintas, de manera que al incorporarse en el ADN producenmutaciones porque durante la duplicacin provocan sustituciones deuna base por otra. Por ejemplo, el 5 bromouracilo es un anlogo dela timina que se presenta en condiciones normales en forma ceto, ypor lo tanto se aparea con la adenina; puede cambiar a la formaenlica, adquiriendo as las propiedades de apareamiento de lacitosina y generando una transicin como se muestra en la figura22.

Figura 22. Microlesiones inducidas por un anlogo de base.

Los agentes alquilantes son otro grupo de compuestos qumicos quetienen la propiedad de aadir radicales alquilo, como metilo o etilo,a las bases nitrogenadas y producir como resultado transiciones, talcomo se muestra en la figura 23.


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Figura 23. Transicin inducida por etilmetanosulfonato.

Los agentes intercalantes constituyen un grupo de molculas quemimetizan a las bases nitrogenadas originales y que al insertarseentre ellas producen mutaciones de corrimiento de marco de lectura(Figura 24).

Figura 24. Mutacin puntual inducida por un agente intercalante.


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I I I . L A S T O X I N A S A M B I E N T A L E S YL A G E N T I C A

LA GENTICA toxicolgica es la disciplina cientfica que identifica yanaliza la accin de un grupo de agentes txicos que son capacesde interactuar con el material gentico de los organismos(compuestos genotxicos). Su objetivo primordial es, pues,detectar y entender las propiedades de los agentes fsicos yqumicos genotxicos que producen efectos hereditarios desdedeletreos hasta letales. Es, por lo tanto, una ciencia esencialmentemultidisciplinaria que pretende establecer la correlacin que existeentre la exposicin a agentes xenobiticos y la induccin dealteraciones genticas tanto en las clulas germinales como en lasclulas somticas de los organismos, y definir a partir de ello los

efectos que las toxinas ambientales producen sobre la integridadgentica de los seres vivos.

Como ya mencionamos, la gentica es una ciencia joven que naceformalmente con el redescubrimiento, a principios de nuestro siglo,de las investigaciones realizadas por el monje agustino GregorioMendel. Los cientficos de principios de siglo se preguntaron acercade la naturaleza del gene, y as realizaron experimentos para tratarde determinar cmo los factores externos podran producir cambiosen el orden gentico natural. Surgi entonces eltrmino mutacin, adoptado por Hugo de Vries en 1901 para

describir los cambios morfolgicos que observ en las plantaspoliptalas del gnero Oenothera(prmula) que l estudiaba. Esteinvestigador propuso que el "conocimiento del principio general delas mutaciones y la induccin artificial de las mismas podranproducir variedades superiores de animales y plantas cultivadas". Elmismo De Vries tambin sugiri en 1904 que los rayos X,descubiertos desde 1895 y capaces de penetrar en las clulas vivas,podran emplearse para alterar las partculas hereditarias de lasclulas germinales.

Aos ms tarde fue posible evaluar la habilidad de varios agentes

oxidantes para producir mutaciones en algas y en hongos, lo quemarc el inicio de una serie de preguntas que se hicieron loscientficos en las dcadas sucesivas, en torno a la produccinartificial de mutaciones por medio de agentes fsicos y qumicoscomo inductores. En 1927 Herman Muller demostr de manerainequvoca que las radiaciones ionizantes son capaces de produciralteraciones genticas en la mosca de la fruta (Drosophilamelanogaster) y defini a las mutaciones como los cambios en la


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cantidad, cualidad y arreglo de los genes. Muller tambin desarrolltcnicas cuantitativas para medir en este organismo la proporcinde mutaciones inducidas, y llam la atencin de la comunidadcientfica al sugerir que las radiaciones podran producir cambios enlas clulas somticas de los tejidos, y en los que se dividen

activamente podran producirse distintos tipos de cncer,incluyendo las leucemias.

Poco tiempo despus, al inicio de la dcada de los aos cuarenta,Charlotte Auerbach (1942) demostr que el gas mostaza, utilizadocomo arma qumica durante la segunda Guerra Mundial, esmutagnico; un ao despus se demostr que el uretano empleadocomo agente antineoplsico es tambin capaz de inducirmutaciones en organismos de bioensayo. Con estos y otrosdescubrimientos fue posible orientar las investigaciones hacia elconocimiento de la interaccin entre los agentes qumicos y el

material gentico.La investigacin inicial en el campo de la mutagnesis, es decir, conmutaciones inducidas, antes de que se descubriera e identificaracul era la base qumica de la herencia, estuvo motivada por eldeseo de los cientficos de entender la estructura y la funcin delmaterial gentico. De hecho, Charlotte Auerbach postul en 1947que "si se asume que una mutacin es un proceso qumico,entonces el conocimiento de los agentes que son capaces de iniciareste proceso arrojar una luz no slo sobre la reaccin misma sinotambin acerca de la naturaleza del gene, el otro compaero de lareaccin".

Muy pronto se estableci que algunos agentes teraputicos de usocomn, tales como drogas y estimulantes, producen alteraciones enlos cromosomas. El genetista Joshua Lederberg propuso en 1962que se hicieran estudios genticos para tratar de determinar si unagran variedad de sustancias qumicas que producen mutaciones enlos microorganismos representan o no un riesgo potencial para lasclulas germinales de los seres humanos. Lederberg propuso queen las pruebas toxicolgicas de rutina se incluyeran ensayos demutagnesis, antes de que los productos salieran al mercado y seemplearan masivamente. Esta propuesta no tard en convertirse enuna medida de proteccin necesaria, la cual fue adoptada enmuchos pases industrializados.

Posteriormente se demostr que muchos agentes qumicosrepresentan un riesgo tan o ms importante que las radiaciones enla produccin de alteraciones genticas heredables. Asimismo,surgi la preocupacin de que algunas enfermedades hereditarias


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que se observan en las poblaciones pudieran tener un origenambiental.

A finales de los setentas se demostr la correlacin que existe entrela induccin por diversos agentes qumicos de mutaciones, omutagnesis, y el desarrollo de algunos tipos de cncer, ocarcinognesis. Esta correlacin se estableci debido a que lamayora de los carcingenos interactan directa o indirectamentecon los cidos nucleicos, y por lo tanto tienen la capacidad deproducir cambios heredables.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS MUTACIONES

Las mutaciones se producen tanto en las clulas germinales comoen las clulas somticas. Las consecuencias de una y otra sondistintas, en trminos de la poblacin y del individuo. Los cambiosque se generan en los gametos pueden provocar esterilidad en el

individuo portador o bien fijarse en el material gentico, lo cual setraduce en cambios heredables (mutagnesis). Si las mutaciones seproducen en clulas somticas el individuo puede desarrollarenfermedades, o bien iniciar el proceso canceroso (carcinognesis).Los cambios genticos tambin pueden provocar durante eldesarrollo embrionario alteraciones en el embrin, proceso conocidocomo teratognesis (Figura 25).

Figura 25. Efectos adversos de las mutaciones.

LA MUTAGNESIS

Las alteraciones heredables inducidas en las clulas germinalesestn bien documentadas en organismos empleados en bioensayos.


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De hecho, gran mayora de agentes genotxicos se han detectado atravs de los cambios transmisibles a las generaciones sucesivas.Una vez que se fija una mutacin, sta resulta ser tan estable comola secuencia original.

Sin embargo, entre los seres humanos no ha sido posible detectarlos efectos de ningn agente genotxico en relacin con elnacimiento de nios portadores de alteraciones genticas. Lafrecuencia espontnea de alteraciones genticas en la poblacinhumana es muy alta. Alrededor del 2% de los nios recin nacidosportan una mutacin, sea puntual o bien cromosmica. Paramostrar el efecto de algn compuesto genotxico se requiere delanlisis de poblaciones muy grandes, y de la comparacin con ungrupo testigo que solamente estuviera expuesto a "genotoxinasnaturales". Sin embargo, en el mundo moderno esta situacin no sepresenta, ya que prcticamente todos los individuos estamos

expuestos a diversos agentes qumicos o fsicos altamentereactivos. Por esto, el nacimiento de un nio con alteracionesgenticas no prueba que los padres estuvieron expuestos a unagente genotxico. Esto significa que es muy difcil establecerrelaciones causa-efecto a partir de casos aislados. Como veremosms adelante, las investigaciones que se realizan con animales enel laboratorio solamente permiten establecer estimaciones delriesgo gentico potencial.

LA TERATOGNESIS

Los agentes genotxicos que provocan alteraciones durante el

desarrollo embrionario se conocen desde la tragedia ocasionada porla talidomida, que en 1962 provoc el nacimiento de 10 000 niosmalformados en Alemania, Japn y otros pases. La droga sedativaejerce sus efectos nocivos entre los das 35 y 50 del embarazo,pero no produce ningn efecto en el embrin en desarrollo antes odespus de este periodo.

Hoy da se conocen muchos factores que alteran el desarrollo yproducen nios malformados. Entre ellos destaca el gentico,debido a la herencia de genes o combinaciones cromosmicas, laexposicin a radiaciones, las enfermedades virales (como la

rubeola) y a diversos agentes qumicos que han mostrado serteratgenos en animales de laboratorio en ciertas etapas deldesarrollo, especficamente durante la formacin de los rganos delcuerpo, u organognesis (Figura 26).


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Figura 26. Orgenes de las malformaciones embionarias.

Sin embargo, el nmero de teratgenos qumicos conocidos paralos seres humanos es muy reducido; la mayora pertenece al grupoutilizado en la quimioterapia del cncer.

LA CARCINOGNESIS

La induccin de cncer provocado por la exposicin crnica asustancias qumicas fue originalmente descrita por Percival Pott en1775, quien descubri la aparicin de cncer de escroto en algunoslimpiadores de chimeneas. El mdico ingls estableci la induccinde tumores por exposicin a agentes cancergenos (holln), propuso

la prevencin por medio de la reduccin a la exposicin y comprobla sensibilidad individual, ya que no todos los deshollinadoresdesarrollaban cncer de escroto. A principios del siglo XX sehicieron experimentos con animales de laboratorio, los cualesdemostraron que el alquitrn, que contiene grandes cantidades dehidrocarburos aromticos policclicos, genera tumores. Asimismo sedemostr que otro grupo de compuestos, las aminas aromticas,producen cncer de vejiga. Otros compuestos con gran potenciacarcinognica fueron descubiertos durante los experimentosrealizados para provocar cncer experimentalmente, como ocurricon las diferentes nitrosaminas. Algunos ejemplos de estos

carcingenos se muestran en la figura 27.


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Figura 27. Ejemplos de carcingenos.

La caracterstica ms importante de los carcingenos qumicos esque al llegar al tejido blanco reaccionan con receptores especficos ydejan una huella duradera en stos, de manera que una sola dosispuede alterar a largo plazo algunas clulas. Las dosis sucesivas sesuman a los efectos iniciales, provocando la multiplicacindesordenada de las clulas y el desarrollo de un tumor.

La palabra cncer designa de manera genrica a una serie deenfermedades que se originan en distintas estirpes celularessomticas, tales como las clulas epiteliales (carcinomas), lasclulas que generan a las sanguneas (leucemias), y los que ocurren

en los tejidos de soporte (sarcomas). Un rasgo comn de las clulascancerosas es que tienen alterados los mecanismos normales dedivisin celular.

Se ha podido establecer que las clulas somticas normales, altransformarse en malignas, pasan por diferentes fases.La huella duradera puede ser una mutacin, y la prdida de laheterocigosis celular producto de la recombinacin mitticainducida, o los cambios en el nmero y en la estructura de loscromosomas, son factores que inician el proceso canceroso. Lasclulas iniciadas permanecen en el organismo en latencia durante

tiempos variables, y despus crecen y se desarrollan de maneraautnoma, en presencia de compuestos qumicos promotores,generndose as la progresin tumoral o neoplasia. Una vez que untumor se establece, se vasculariza, es decir, se llena de vasossanguneos. La progresin tumoral est modulada por una serie defactores, siendo el ms importante el inmunolgico. La invasin aotros tejidos, o metstasis, se realiza a travs del sistema linftico;es decir, los ndulos linfticos estn relacionados con la respuesta


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inmune a la neoplasia. En la figura 28 se muestra un esquema delproceso.

Figura 28. Resumen del proceso canceroso.

Algunos compuestos qumicos de accin carcinognica songenotxicos, es decir, actan a travs de su interaccin con loscidos nucleicos. Otros carcingenos presentan mecanismos deaccin no genticos, u epigenticos, entre los que son bienconocidos los efectos de plsticos implantados en el organismo, delasbesto que destruye a los lisosomas, y de los medicamentosinmunosupresores como la azatropina, que actan como

promotores (Figura 29).

Figura 29. Carcinognesis qumica.

LOS AGENTES GENOTXICOS Y EL DAO GENTICO

Como ya vimos, la induccin de dao gentico por exposicin aagentes genotxicos es un proceso que se realiza en varios pasos.Durante el proceso, el agente xenobitico ingresa al organismo, se


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absorbe, se distribuye y atraviesa las membranas. Una vez dentrode la clula, el agente qumico puede ser reactivo por s mismo (deaccin directa), o bien puede ser activado por las enzimasmetablicas, en cuyo caso es de accin indirecta y se llamapromutgeno. Se da entonces la interaccin con el ADN, que puede

ser reparada eficiente o ineficientemente de manera tal que el daogentico inicial se fijar o no, expresndose en las diferentesestirpes celulares, tal como se muestra en el esquema de la figura30.

Figura 30. Los agentes genotxicos y el dao gentico inducido.

METABOLISMO DE LOS AGENTES GENOTXICOS

En realidad, la gran mayora de los agentes genotxicos son inertesen los seres vivos. Es a travs de las enzimas metablicas que lasgenotoxinas son biotransformadas a productos ms reactivos, oelectroflicos, capaces de interactuar con diversas macromolculascelulares, tales como las protenas y los cidos nucleicos. Yamencionamos en el primer captulo la gran diversidad que existeentre los organismos en cuanto a funciones metablicas se refiere.Los procariontes son incapaces de bioactivar promutgenos, y entrelos eucariontes existen diferencias importantes en cuanto a lacapacidad metablica; recordemos que cada especie despleg

durante la evolucin un grupo particular de enzimas paraneutralizar los efectos nocivos de las toxinas naturales de origenvegetal. De hecho, las enzimas metablicas muestran diferenciasconsiderables en los diferentes rganos del individuo, entre losindividuos de la misma especie y entre las diferentes especies. Laactividad enzimtica vara en el individuo dependiendo de la edad,el sexo, factores nutricionales, niveles hormonales y otros factoresbiolgicos.


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En principio, el conjunto de enzimas de los eucariontes hidroliza,oxida y reduce compuestos extraos, reacciones que se llevan acabo en el sistema de citocromos P-450 que se encuentran en elcitoesqueleto y en el retculo endoplsmico de las clulas conncleo. Los productos intermedios as generados en ocasiones se

conjugan con protenas, formndose compuestos altamentereactivos. Es decir, en las clulas existen numerosas enzimas queactivan a los promutgenos, pero tambin otras enzimas quedesintoxican e inactivan a los productos intermedios: el equilibrioentre estas dos funciones celulares es el que en ltima instanciadetermina el potencial genotxico del promutgeno (compuestoqumico inerte que requiere ser metabolizado, transformndose asen un compuesto electroflico y por lo tanto reactivo).

En la figura 31 se muestra la activacin inicial de algunospromutgenos. Muchos de ellos pasan por diversos procesos

metablicos, generndose varios productos intermedios. Elcompuesto electroflico terminal es el que va a interactuar con lostomos nucleoflicos del ADN (los sitios nucleoflicos de las basesnitrogenadas son los centros que pueden ser atacados pormolculas electroflicas, por ejemplo el nitrgeno 7 y el oxgeno 6de la guanina).

Figura 31. Activacin metablica de algunos promutgenos.

Es importante mencionar que existen tambin compuestos qumicosque no son carcingenos, pero que potencian el efecto de


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carcingenos. Estos agentes qumicos se llaman cocarcingenos ysuelen actuar en la etapa de promocin tumoral.

LA INHIBICIN DEL METABOLISMO

Durante el metabolismo normal de las clulas se generan radicales

libres que suelen ser muy reactivos y, por lo tanto, potencialmentemuy dainos. Los organismos han desarrollado mecanismos, quepor cierto estn muy conservados evolutivamente, para atrapar alos radicales libres. Entre estos mecanismos estn diversas enzimasque catalizan la conversin de oxgeno reducido (O-2 ) a perxido dehidrgeno (H2O2) y de ste a agua y oxgeno (H2O + O2), y otroscomo el glutatin, que reacciona directamente con los compuestoselectroflicos de accin directa, o con los producidos durante elmetabolismo.

As tenemos que los radicales libres se forman como productos

intermedios en los procesos bioqumicos naturales. Se piensa quelas enfermedades degenerativas como la arterioesclerosis, el cncery el envejecimiento celular se deben en gran medida a la prdida dela capacidad enzimtica de las clulas para atrapar radicales libres.

En los alimentos que ingerimos normalmente existen mutgenos yantimutgenos, y durante el metabolismo se generan compuestosmutagnicos, como las nitrosaminas, que se producen en elestmago al reaccionar los nitritos que se emplean como aditivosde alimentos con las aminas presentes en la carne. Es un hechoconocido que la dieta y los hbitos diarios de la persona influyen

notablemente en el tipo de cncer que los individuos desarrollan.Evidencias experimentales han mostrado que la ingesta diaria devitaminas como la A, C, E, y los betacarotenos, que son cofactoresque atrapan radicales libres, protegen a los individuos en contra delos efectos nocivos de los radicales libres. Los mecanismos deaccin de estas vitaminas son variados, el tocoferol o vitamina Epuede interferir durante la formacin de nitrosaminas, atrapa-radicales libres, al igual que la vitamina C y los beta-carotenos, y lavitamina A suprime la fase de promocin tumoral.

INTERACCIONES CON EL ADN

Los productos reactivos generados a travs del metabolismointeractan con el cido desoxirribonucleico, producindose lesionespremutagnicas, o aductos, que en muchos casos se fijan yproducen mutaciones puntuales en el ADN, tales como sustitucionesde bases, transiciones y transversiones, o bien mutaciones decorrimiento de marco de lectura. Algunos ejemplos de estos tiposde mutgenos se comentaron en el captulo II.


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Sin embargo, en muchos casos, las lesiones premutagnicas soneficientemente reparadas por enzimas que funcionan en losorganismos para mantener la integridad y fidelidad de los cidosnucleicos. Se piensa que las enzimas que intervienen en losprocesos de reparacin aparecieron pronto en la evolucin, ya que

estn presentes en las bacterias.Los mecanismos de reparacin pueden funcionar antes o despusde la replicacin del ADN. Su eficiencia vara, ya que puedenreparar eficientemente, es decir, sin errores, situacin que sepresenta cuando la exposicin a agentes genotxicos es baja; obien reparar de manera ineficiente, promoviendo errores en el ADN,lo que depende de la saturacin del primer mecanismo y quegeneralmente ocurre cuando hay exposiciones altas (Figura 32).

Sin embargo, ambos mecanismos se ven afectados por numerosasvariables adems de la exposicin. Dependen tambin de laestructura qumica del mutgeno, del tipo de aducto formado y dela cantidad de dao inducido.

Una vez establecidos estos principios generales de interaccin delos agentes genotxicos con las macromolculas celulares,analizaremos los tipos de agentes txicos y los efectos biolgicos ygenticos que producen en los seres vivos.

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Figura 32. Mecanismos de reparacin del ADN.

LAS RADIACIONESLas radiaciones han estado presentes en la Tierra desde quenuestro planeta se form. Hoy en da existen fuentes naturales yartificiales de radiaciones electromagnticas, tanto ionizantes comono ionizantes. Las radiaciones ionizantes son aquellas radiacioneselectromagnticas que al pasar por un medio producen iones. Las


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radiaciones naturales provienen del Universo, del Sistema Solar yde la corteza terrestre; las artificiales las produce el ser humano.

Retgen descubre en 1895 los rayos X y un ao despus Becquerelencuentra que los cristales de uranio emiten radiaciones. En 1898los esposos Curie aislaron de la pechblenda el radio, que emitepartculas alfa, beta y gamma. Hoy da se obtienen elementosradiactivos artificiales por bombardeo de neutrones.

Las radiaciones de longitud de onda corta no visibles, como losrayos X y los rayos gamma, de 0.1 a 10 amstrongs (la luz visibletiene longitudes de onda 10 000 veces mayores) tienen lapropiedad de penetrar las clulas, ponerse en contacto con lostomos y provocar la emisin de electrones, convirtindolos entomos ionizados, como los radicales. La emisin de electrones delos istopos radiactivos conforman los rayos beta, y los rayos alfason emitidos por sustancias radiactivas como el radn. Los protonesse producen en generadores nucleares y los neutrones se originanen los reactores atmicos (Figura 33).

Figura 33. El espectro electromagntico.

Al atravesar las clulas, las radiaciones ionizantes se ponen encontacto con los tomos y molculas nucleoflicas y les arrancanelectrones, de modo que las molculas as ionizadas son incapacesde realizar sus funciones normales. Los efectos biolgicos de lasradiaciones estn ntimamente relacionados con el tipo de radiaciny con la dosis o cantidad absorbida, la cual se traduce en el nmerode pares de iones generados por la exposicin. La unidad con lacual se miden es el roentgen, que es igual a 2.08 x 109 pares deiones por cm3. Es decir, las radiaciones son agentes directos, yaque son capaces de interactuar con las macromolculas celulares engeneral y con los cidos nucleicos en particular, provocando roturasen la doble hlice y en los cromosomas, lo cual altera la estructuraoriginal.


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Las fuentes naturales de radiaciones ionizantes son variadas, eincluyen las radiaciones csmicas, las emitidas por los radionclidosque se encuentran en la corteza terrestre, y las que se originan porlos radioistopos. Los minerales radiactivos constituyen la fuenteprincipal de radiaciones naturales, y entre ellos los ms importantes

son el potasio 40 y el uranio 238, que tienen una vida media de 1.3x 10 9 y 4.5 x 10 9 aos, respectivamente. La vida media de uncompuesto o de un elemento es el tiempo que transcurre hastatener slo la mitad de la cantidad inicial de material. Ello significaque estos minerales han estado siempre presentes en la cortezaterrestre.

Por otra parte, el radn es un gas que se produce durante eldecaimiento de algunos materiales radiactivos, y por ser inestableemite rayos alfa. Este gas se encuentra en grandes cantidades enlos hogares mal ventilados en los cuales se emplea calefaccin o

aire acondicionado. De hecho, sta es la fuente principal deradiacin natural para los seres humanos.

Las radiaciones ionizantes tambin son artificiales, producto dediversas actividades humanas. Entre stas se incluyen las queresultan de los ensayos nucleares, las radiaciones producto delmanejo de material radiactivo y las recibidas con fines mdicos yteraputicos.

En el periodo comprendido entre 1945 y 1983 se realizaron en elmundo alrededor de 1 500 explosiones nucleares, producindosecantidades importantes de sustancias radiactivas despus de cada

explosin. Estas se depositarn en la superficie de la Tierra yentrarn a la cadena alimenticia a travs de los moluscos, de lasraces de las plantas, o se depositarn directamente en el follaje.

Como es bien sabido, hoy da los rayos X se emplean en la medicinacon fines de diagnstico, de manera que la dosis que cada serhumano recibe por esta fuente depende de la frecuencia con que serealizan estos exmenes. Los dentistas y los mdicos radilogosdeben tomar precauciones especiales, tales como usar chalecosprotectores y estar separados de la fuente de rayos X durante latoma de las placas. Las pruebas que emplean ncleos radiactivos,

en medicina nuclear, generan dosis menores de radiacin y, porsupuesto, el nmero de individuos expuestos a este tipo de pruebaes mucho menor. Los seres humanos tambin se ven expuestos aradiaciones con fines teraputicos, o radioterapia. En estos casos, ladosis recibida suele ser alta, pero por este medio se han salvadomuchas vidas de pacientes con cncer.


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Los efectos genticos de las radiaciones ionizantes fuerondescubiertos en organismos empleados para el bioensayo, y seencontr que aun a dosis bajas son agentes mutagnicos muyeficientes. En la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, dosisde 25 r producen una frecuencia de mutaciones similar a la basal o

espontnea, mientras que en los roedores se ha demostrado quedosis bajas de radiacin producen efectos muy severos en losembriones en gestacin. Por esto se recomienda a las mujeresembarazadas no exponerse durante las primeras semanas dedesarrollo intrauterino a radiografas innecesarias, ya que el estadoembrionario es ms radiosensible que el adulto.

Entre las anomalas ms frecuentes que se inducen al irradiarexperimentalmente a embriones in utero est la microcefalia, lascataratas y la hidrocefalia. La exposicin a radiaciones ionizantespuede producir cncer, de los cuales el ms frecuente suele ser la

leucemia, cuando hay exposicin a dosis altas.Las radiaciones no ionizantes son las que tienen longitudes de ondade 100 a 1 000 veces mayores que las ionizantes. En este grupo seincluye la luz visible, la infrarroja y la ultravioleta. Esta ltima tieneuna longitud de onda que es absorbida de manera eficiente por loscidos nucleicos y, por lo tanto, es capaz de provocar cambiosfotoqumicos importantes en esta macromolcula.

La fuente natural de luz ultravioleta es el Sol, pero la mayor partede la radiacin UV del Sol no entra a la Tierra porque es absorbidaen la estratosfera por el ozono, que se forma en esa capa

atmosfrica por accin de los rayos UV. Actualmente la capa deozono estratosfrico se ha ido destruyendo en algunas zonas delplaneta por efecto de las emisiones de los aviones, de loscarburantes y del clorofluorocarbono, que se emplea comopropulsor y como antirrefrigerante.

Los rayos ultravioleta interactan con las protenas y los cidosnucleicos. En estos ltimos producen dimerizaciones de pirimidinas,tal como se observa en la figura 34. De todas estas reacciones, laque une dos molculas adyacentes es la ms importante. Esteefecto se repara eficientemente. Sin embargo, la alta incidencia de

cncer de piel se ha asociado a exposiciones prolongadas a la luzultravioleta, baos de Sol o por la destruccin de la capa de ozonoque permite la entrada de mayor cantidad de radiacinUV. Dehecho, se ha calculado que una reduccin del 5% de la capa deozono incrementara hasta 20% la frecuencia de cncer de pielentre los seres humanos.


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El estudio de los efectos genticos de la luz ultravioleta permitidescubrir los diferentes procesos enzimticos de reparacin delcido desoxirribonucleico. La enzima que interviene en la reparacinpor fotorreactivacin depende de la luz. Esta enzima repara eldmero de la hebra de ADN, y a expensas de la hebra

complementaria no daada se restaura la secuencia original. Elproceso de correccin de dmeros tambin se logra por enzimas queoperan en la oscuridad, que tambin restituyen la informacinoriginal.

Figura 34. Efectos genticos de la luz ultravioleta.

Entre los seres humanos existe una enfermedad rara de carcterrecesivo, llamadaxeroderma pigmentosa. Debido a que estos

individuos carecen de las enzimas que reparan los daos inducidospor la luz ultravioleta, tienen alta incidencia de cncer de piel. Elorigen de la enfermedad se determin, de hecho, gracias al estudiode las clulas en cultivo de estos individuos.

El anlisis gentico de las mutaciones inducidas por la luzultravioleta y los sistemas de reparacin asociados en muchos tiposde clulas, permitieron establecer que desde su origen, losorganismos desarrollaron mecanismos que les permitieron repararlos daos inducidos por radiaciones y agentes qumicos naturales.Estos mecanismos se han conservado y transmitido a todos los

descendientes celulares a travs de la evolucin. Es claro que lavida no hubiera durado mucho tiempo si no se hubierandesarrollado conjuntamente los mecanismos libres de errores quepermiten a las clulas y organismos neutralizar los efectos adversosde la radiacin solar.

Los pacientes conxeroderma pigmentosa que no pueden reparar eldao inducido por la luz ultravioleta, son un claro ejemplo del


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problema que representa para la supervivencia la ausencia de losmecanismos de reparacin.

LOS COMPUESTOS QUMICOSGENOTXICOS

Ya hemos mencionado que los seres vivos han estado expuestos

desde su origen a numerosas toxinas de origen natural. Vimostambin que a travs de la evolucin orgnica; se fuerondesarrollando mecanismos de proteccin en contra de los efectosadversos de las mismas.

Sin embargo, a partir de la Revolucin Industrial del siglo XVIII secomenz a producir en grandes volmenes no slo maquinaria, sinodiversos productos qumicos, de manera tal que hoy da se calculaque la industria ha generado alrededor de 100 000 productos quese utilizan ampliamente, y que ingresan al mercado cada ao cercade 2 000 productos nuevos. Muchas de estas sustancias tienen un

potencial reactivo al ponerse en contacto con los seres vivos.

Desde el punto de vista genotxico se han valorado alrededor de 10000 sustancias qumicas y los resultados indican que cerca de 1000son genotxicas. Tambin se han identificado entre estos agentesqumicos a grupos capaces de interactuar en las clulas conmacromolculas vitales, entre los que se incluyen a los pesticidas,los metales, los aditivos de alimentos y los derivados de lacombustin incompleta de productos energticos, como el carbn ylas gasolinas.

LOS PESTICIDASEl empleo de productos qumicos sintticos en las prcticasagrcolas se increment notablemente a partir de la segunda GuerraMundial. Aunada al uso de fertilizantes, la utilizacin de pesticidasfue la responsable de la revolucin verde, al permitir la erradicacinde plagas para los cultivos con valor alimenticio. Su empleotambin ha permitido el control de insectos responsables deepidemias severas, como la malaria y ciertas encefalitis. Sinembargo, su uso indiscriminado ha provocado graves desrdenesecolgicos en el planeta. En los aos setenta se reconoci el dao

que provoca la utilizacin a gran escala de estos productosqumicos, no slo en el ambiente sino en la salud pblica, lo queprovoc que en EUA y en otros pases se promulgaran leyes queregulan la produccin, distribucin y uso de agroqumicos.

Uno de los primeros pesticidas utilizados en Europa fue el piretreno,que Marco Polo llev de China a finales del siglo XIII. La nicotina seusaba en Europa en el siglo XVIII para controlar insectos no


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deseados, y en el siglo XIX el hombre ya empleaba diferentes salesde diversos metales para controlar plagas en los cultivos.

Aunque los pesticidas suelen ser selectivos para el organismo quecombaten, tambin son nocivos (aunque en menor grado) paraotras especies. En el hombre son txicos tanto por envenenamientoaccidental agudo, como por exposiciones crnicas. Por ejemplo, enlos trabajadores expuestos ocupacionalmente durante laproduccin, o durante el trabajo en el campo, la contaminacin porpesticidas se debe al uso inapropiado y a la falta de medidas deproteccin. En el mundo moderno los seres humanos estamosexpuestos a la accin de pesticidas, ya que existen residuos destos en los alimentos que a diario ingerimos.

Hay diversas clases de pesticidas, y entre stos estn losinsecticidas, raticidas, acaricidas, herbicidas, etctera.

Entre los insecticidas mejor conocidos por su accin se encuentrael DDT, diclorodifeniletano, que fue desarrollado en 1945 paracontrolar a los mosquitos portadores de malaria. Se estima queeste insecticida salv tantas vidas humanas como las que murierondurante la segunda Guerra Mundial (unos 30 millones de personas).ElDDT es un veneno de contacto que afecta al sistema nerviosocentral de los insectos, pero en animales de laboratorio, como lasratas expuestas de manera crnica, produce cambios en el hgado.El DDT es insoluble en agua, pero soluble en las grasas corporales, yentra a la cadena trfica porque se acumula en las plantas. En losmamferos el insecticida produce estimulacin del sistema nerviosocentral e interfiere con dos transmisores nerviosos, la acetilcolina yla norepinefrina. El DDT altera el transporte de los iones Na+ y K+ enlas membranas nerviosas e interfiere con el metabolismo energticoque se requiere para este transporte. Sin embargo, debido a losefectos adversos que provocan y a su alta persistencia en el medioambiente, el uso de los pesticidas organoclorados, como el DDT, seha ido reduciendo en todo el mundo.

Los pesticidas organofosforados, como el paratin, son mucho mstxicos que los organoclorados. Sus efectos suelen acumularse enlos organismos sometidos tanto a exposiciones agudas comocrnicas. Su toxicidad se debe en gran medida a la inhibicin de lasenzimas colinesterasas, que en las clulas son las responsables dehidrolizar la acetilcolina hasta colina y acetato. La acumulacin deacetilcolina en las clulas provoca la estimulacin excesiva de losnervios, efecto que llega a ser letal.

Este mecanismo de accin se debe a que la acetilcolina y losinsecticidas organofosforados tienen el mismo sustrato, la


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acetilcolinesterasa. En el caso del neurotransmisor, la degradacinse realiza por hidrlisis; sin embargo, cuando el sustrato es uncompuesto organofosforado, ste se mantiene unido a la enzima yse forma un complejo, que aunque puede hidrolizarse lentamente,tiende a provocar la acumulacin de acetilcolina en las clulas.

Muchos insecticidas, tanto organoclorados como organofosforados,han mostrado ser mutagnicos en diferentes sistemas de prueba,ya que inducen tanto micro como macrolesiones en los cidosnucleicos.

Los primeros herbicidas fueron desarrollados en los aos 1930-1940. La mayora tiene actividades similares a las hormonas que sepresentan en las plantas, por lo que los herbicidas no representanproblemas serios para el ambiente, pues no son residuales, exceptolos elaborados a base de arsnico, que son muy persistentes.

Entre los seres humanos, las intoxicaciones por herbicidas suelenser accidentales. Por ejemplo, el paraquat es un herbicida decontacto que se emplea para erradicar los plantos de mariguana, ypuede provocar la muerte cuando es ingerido accidentalmente porlos trabajadores expuestos ocupacionalmente, produciendo fibrosispulmonar progresiva. El mecanismo de accin se descubri al tratara animales experimentalmente, y al observar que se generanradicales libres, cuya acumulacin produce la peroxidacin de loslpidos de las membranas. Ello implica, por supuesto, que elparaquat es tambin mutagnico.

La mayora de los raticidas son cardiotxicos y emticos, y suelenser altamente persistentes y muy txicos para los mamferos.

Por otra parte, muchos de los fungicidas se elaboran a base demercurio, el cual ha sido utilizado para este fin desde 1915.

En las poblaciones humanas ha habido diversos episodios deintoxicacin masiva por ingestin de alimentos contaminados coneste fungicida.

LOS METALES

La historia del hombre est ntimamente ligada al uso de diferentesmetales. Durante el neoltico, o Edad de piedra, los metalesentonces conocidos como el cobre, la plata, el oro y el hierro, seempleaban de la misma forma que la piedra o la madera para lamanufactura de herramientas y armas. Seguramente entre losprimeros artesanos profesionales de la historia estaban losforjadores, quienes descubrieron que a altas temperaturas losmetales se fundan y moldeaban. Los etruscos utilizaron diversas


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aleaciones de metales, y los cretenses fundaron su riqueza en elcomercio con el estao. En la Edad Media se lleg a producir hierrocolado y se descubri la plvora, lo que le permiti a los hombresde aquella poca fabricar nuevas mquinas de artillera. Durante laRevolucin Industrial, los ingleses consiguieron el acero fundido y

emplearon diversos metales tales como el zinc, el nquel y elplatino.

La mayora de los elementos que se encuentran en la cortezaterrestre son metales. Algunos de ellos son esenciales para lasclulas, ya que intervienen como cofactores en reaccionesenzimticas, o porque forman parte constitutiva de importantesmacromolculas (Figura 35).

La exposicin del hombre a diversos metales en cantidadeselevadas, por fuente alimenticia, por inhalacin o por el agua deconsumo diario, se debe a las altas concentraciones naturales, a lacontaminacin de las fuentes, al empleo de utensilios de cocinametlicos, a la persistencia y bioconcentracin de metalesempleados como pesticidas. La exposicin ocupacional de losobreros metalrgicos hizo evidente las relaciones entre laexposicin y el desarrollo de algunos neoplasmas. Posteriormentefue posible establecer el vnculo entre los niveles elevados demetales en la atmsfera provenientes de los residuos industriales yde las gasolinas, con el desarrollo de enfermedades crnicas ydegenerativas entre los seres humanos.

Metal Funciones

Cromo III Metabolismo de los lpidos y de la glucosa.

Cobalto Forma parte de la vitamina B12.

CobreSntesis de hemoglobina. Cofactor para las enzimas: como lacatalasa pero-oxidasa y citocromo-oxidasa.

Estronio Calcificacin de los huesos y de los dientes.

Hierro Biosntesis del grupo hemo.

Magnesio Sntesis de protenas y cidos nucleicos.

Manganeso Sntesis de cidos grasos, colesterol y fosforilacin.

Molibdeno Cofactor de las enzimas que participan en la fijacin delnitrgeno atmosfrico en las bacterias.

Selenio Antioxidante para los lpi

las toxinas ambientales y sus efectos genéticos.pdf

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