GUIGNARD, 1.-P.: La funcion renal del recien nacido

La adaptacion del riiion a la vida extrauterina

Por el Prof. J.-P. GUIGNARO,

medico adjunto de Nefrologia Pediatrica,Servicio de Pediatria, Division de Nefrologia,Centro Hospitalario de la Universidad delCanton de Vaud, Lausana, Suiza

Fundamentos fisiologicos

El rifion tiene multiples funciones: regula el volu-men y la composicion del liquido extracelular, parti-cipa en el mantenimiento del equilibrio acido-base yelimina los productos de desecho del metabolismonitrogenado. Activa la vitamina D y secreta la eritro-poyetina, asi como las prostaglandin as. Por mediodel balance sodico y del sistema renina-angiotensina,contribuye a la regulacion de la presion arterial.Desde el punta de vista farrnacologico, el rifion es lavia de eliminacion de muchas sustancias activas 0 desus metabolitos. La funcion renal engloba, pues, laeliminacion de metabolitos - al mismo tiempo que seconservan y se activan las sustancias necesarias -, afin de mantener constante el «medio interior» delorganismo (figura I).

Estas diferentes funciones del rifion requieren lafiltracion de grandes cantidades de sangre, asi comola modificacion del filtrado glomerular por secreciony reabsorcion tubulares. Estas funci'ones tubularesestan sometidas, a su vez, a la accion de diversas hor-monas, como la aldosterona, la vasopresina y laparathormona.

Durante su vida intrauterina, el feto casi no nece-sita sus rifiones, ya que la placenta, que funcionacomo un verdadero rifion artificial, asegura todas lasfunciones horneostaticas. El nacimiento, a terrnino,de nifios anefricos confirma esta observacion. Aun-que no es indispensable para la vida fetal, el riftondebe desarrollar sus distintas estructuras y funcionesa fin de asegurar, desde el primer momento, la ho-meostasis del recien nacido. En el presente trabajo sedescriben algunos aspectos de este desarrollo y dife-rentes situaciones clinicas que pueden perturbar gra-vemente la funcion renal del recien nacido.

Desarrollo durante la vida fetal

La formacion de orina por el rifion fetal co-mienza entre la novena y la duodecima semana de

gestacion, En la 32~ semana de gestacion es de 12 mlpor hora, y alcanza 28 ml por hora poco antes delnacimiento. Esta orina constituye una parte impor-tante del Iiquido amniotico. En el se encontraran,pues, determinados productos anorrnales que deno-tan un estado patologico del feto. Asi es como puedeestablecerse, por ejemplo, un diagnostico precoz delsindrome nefrotico congenito, si se detecta alfafeto-proteina en el Iiquido arnniotico. La presencia deacido oxalico en dicho Iiquido pone, asimismo, demanifiesto una anomaIia del metabolismo de esteacido en el recien nacido, que recibe el nombre deoxalosis.

~ I, 25-Vitamina 03

Hormonas~ Eritropoyetina

1Toxinas urernicas

Figura I. EI rifton tiene tres funciones principales: 1~ regulacionde la cornposicion y del volumen del liquido extracelular; 2~eli-minacion de las toxinas del metabolismo nitrogenado (toxinasurernicas); 3~secrecion de hormonas.

La formacion de 10s nefrones se desarrolla endireccion centrifuga y se termina hacia la 35~semanade gestacion, EI desarrollo de la filtracion glomerulary de la perfusion renal sigue una evolucion caracteris-tica durante el ultimo trimestre del embarazo (fi-gura 2). Hasta la 35~ semana, aproximadamente, degestacion, la maduracion funcional es mucho masrapida que el crecimiento morfologico. Luego, eldesarrollo de la filtracion glomerular y de la perfusionrenal se lentifica y sigue un curso paralelo al de lamasa renal". EI progresivo aumento de la presion san-guinea durante el ultimo trimestre del embarazo es,en parte, responsable de esta maduracion.

~,." "-'"

Hexdgono < Roche, 4, n" I, 1-6 (1986) 2

Aclaramiento de la inulina, Maduraci6n posnatalml/min/m?

35

Nefrogenesis

30

25

20

15

10

5 1o -1,-----------------, Nacimiento

T Au~ento de la masa renal

'I I30 35 40

Edad desde la concepcion (semanas)

Figura 2. Maduraci6n de la filtraci6n glomerular en funcion de laedad concepcional (duracion del embarazo + edad posnatal). (Se-gun GUIG ARD".)

Aclaramiento de la inulina30

Recien nacido a terrnino

20 Prematuro

10

5 15 20 dias10

Aclaramiento de la inulina,ml/min/m?

40

30

20

10

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Edad posnatal (dias)

Figura 3. Maduraci6n de la filtracion glomerular durante los26 primeros dias de vida posnatal. En el grafico superior estanrepresentadas las rectas de regresion correspondientes a reciennacidos a los 9 meses y prematuros, respectivamente. (SegunGUIGNARDII.)

Desde el momento del nacimiento, el rifion lIevaa cabo las funciones que realizaba, hasta entonces, laplacenta. EI desarrollo de la filtracion glomerular y dela perfusion renal, que se hace mas lento en las ulti-mas semanas de la gestacion, se acelera de nuevodesde las primeras horas posnatales!'.

La filtracion glomerular, que en el momento delnacimiento es de unos 20 ml por minuto para unasuperficie cutanea de 1,73 m-, se duplica en las dosprimeras semanas de vida (figura 3)14. EI desarrollodel flujo plasmatico renal sigue una evolucion para-lela. Asi pues, durante el periodo neonatal, la madu-racion funcional vuelve a ser mas rapida que el creci-miento morfologico". Esta rapida maduracion de-pende de modificaciones hemodinamicas: la presionarterial se eleva y tanto la superficie como la permea-bilidad del filtro glomerular aumentan rapidamente.Esta maduracion hemodinamica esta tambien aso-ciada a importantes cambios de la concentracion delas hormonas vasoactivas, como la angiotensina II ylas prostaglandin as.

En el aspecto clinico, la maduracion de la filtra-cion glomerular se traduce en modificaciones de laconcentracion plasmatica de la creatinina. El reciennacido presenta, al nacer, unos elevados valores decreatinina, que reflejan la concentracion plasrnaticamaterna de esta sustancia. En condiciones normales,la creatinina plasmatica disminuye rapidamente y seestabiliza, a partir del quinto dia de vida, en torno aun valor medio de 35 umol por litro (figura 4)8.

M .aduracion de las funciones tubulares

Las orinas fetales del recien nacido humano,como las de la mayor parte de los mamiferos, sonhipotonicas, El recien nacido a los nueve meses y elprematuro son capaces - como el adulto - de diluirsus orinas hasta unos 40 mosm por kg de H20. Surespuesta a un exceso de agua es, sin embargo, limi-tada debido, sobre todo, a que la filtracion glomeru-lar es relativamente debil.

En cambio, el poder de concentracion de la orinaes algo menor que el de los adultos". El recien nacidoalcanza una osmolaridad maxima de unos 500 a700 mosm por kg de H20, mientras que el adultoes capaz de aumentar su concentracion hasta1.400 mosm por kg de H20 (tabla).

La limitada capacidad de concentracion urinariadel recien nacido tiene varias causas":

GUIGNARD,J.-P.: La funcion renal del recien nacido 3

Creatinina plasmatica,umol/l

190

170

••

••

150

•130

110

90 ••• •70 ••••I • • •• ••• • • •50 • •• ••• •• •• • •• • • •• • • • ft • •.

30 • ••• • • •• •• • • •• • • • • • •• •10

5 9 13 17 21 25 29

Edad (dias)

Figura 4. Concentracion de la creatinina plasmatica en los reciennacidos examinados durante el primer mes de vida posnatal. (Se-gun FELDMANy GUIG ARD8.)

a) un debil gradiente osmotico cortico-medular,ya que la cantidad de sustancias osmoticamente acti-vas disponible para almacenar en la medula es limi-tada, debido al pronunciado anabolismo del reciennacido;

b) una inmadurez relativa del sistema ADH-ade-nilciclasa;

c) una inmadurez de las bombas de NaCl en elasa ascendente de Henle;

d) una eventual interferencia de las prostaglandi-nas - cuyo nivel es elevado en el recien nacido - en elproceso de concentracion urinaria.

Es interesante el hecho de que este deficit de con-centracion puede corregirse administrando al reciennacido grandes cantidades de proteinas, a fin de quedisponga de suficiente urea para almacenar en lamedula- .

La regulacion del equilibrio acido-base es relati-vamente eficaz en el recien nacido, que puede respon-der a una hiperacidez disminuyendo su pH urinario(figura 5)20. El umbral de excrecion urinaria de losbicarbonatos es, en cambio, inferior en el reciennacido, por 10 cualla concentracion plasmatica de losbicarbonatos se mantiene en tomo a los 20 mmol porlitro. En el recien nacido prematuro, ese umbralpuede ser todavia mas bajo y originar, hacia lasegunda 0 tercera semana de vida, una acidosis meta-bolica tardia que, por ser transitoria, no requiere tra-tamiento alguno. La reabsorcion renal del sodio ya eseficaz en el recien nacido a termino, que - como eladulto - solo excreta el 1% del volumen filtrado'. Enel prematuro se observa, por el contrario, una perdidade sal'". Este deficit se explica por una inmadurez delos sistemas de transporte tubulares y por una resis-ten cia parcial a la aldosterona.

En su conjunto, el rifion del recien nacido estaadaptado alas necesidades fisiologicas. No obstante,numerosos trastomos endogenos 0 yatrogenos, asicomo agresiones farmacologicas, pueden amenazarseriamente a esta funcion renal, todavia inmadura.Mas adelante citaremos algunos ejemplos.

Trastornos de la diuresis

Un tercio, aproximadamente, de los recien naci-dos tienen su primera miccion inmediatamente des-

Valores normales de la funcion renal en el recien nacido y en el lactante

Funcion Edad del nino

Recien nacido Recien nacido 2 semanas 8 semanas I afioprematuro a termino

Filtracion glomerular(mllminll,73 m-) 12 20 50 75 110

Poder de concentracion(mosm/kg de H2O) 600 800 900 1.200 1.400

Diuresis 1-3 mllkg/h 15-60 mllkg/dia 250-400 mlldia 250-400 ml/dia 500-600 mlldia

Hexdgono < Roche> 4, n? 1, 1-6 (1986) 4

8.0

•Sindrome de insuficiencia Estados patologicosrespiratoria gravepH urinario

7.0

,•• • • •• .,. , •• ,.• • • •• • • • •••

6.0•

5.0'Yt

I I I I I I I I I I I I12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

Bicarbonatos plasrnaticos (mmol/I)

Figura 5. Relacion entre el pH urinario y la concentracion plas-matica de los bicarbonatos. Las rectas de regresion y sus limitesde confianza representan los valores observados en recien naci-dos sin afecciones cardiacas, respiratorias ni renales. Los puntoscorresponden a los valores registrados en recien nacidos aqueja-dos del sindrome de insuficiencia respiratoria. (Segun TORRADO ycols.P.)

pues de nacer. En el 99% de los casos, esta tiene lugaren las primeras 48 horas de vida. Si, transcurrido esteplazo, el nino aim no ha orinado, debe sospecharseuna afeccion renal.

Alteraciones del balance sodico

El recien nacido muy prematuro de poco peso« 1.500 g) pierde sal, debido a la inmadurez de susfunciones tubulares. Si no se le procuran aportes desal relativamente elevados, del orden de 3 mmol porkg y dia'", desarrollara, pues, una hiponatremia pro-gresiva, denominada «hiponatremia tardia».

Esta perdida de sal en el prematuro se observa,asimismo, en el reino animal, en el que la naturalezasoluciona el problema de una manera tan sorpren-dente como misteriosa. El canguro tiene la particula-ridad de amamantar al mismo tiempo a un lactanteque vive fuera de la bolsa y a otro muy prematuro,cuya gestacion se termina en la bolsa. Ahora bien, seha comprobado que la leche que la madre suministraa la vez a los dos lactantes no tiene el mismo conte-nido de grasa, de proteinas y de sal, segun este desti-nada a uno u otro. El canguro prematuro, que pierdesal como 10s recien nacidos humanos muy prematu-ros, recibe una leche rica en sodio, que le permiteevitar un balance sodico demasiado negativo.

•

Para el buen funcionamiento del rifion neonatalse requieren varias condiciones: integridad del paren-quima renal y de su vascularizacion, asi como opti-mas condiciones de circulacion y de ventilacion, Lostrastomos respiratorios son la causa mas frecuente demorbilidad y de mortalidad neonatales precoces. Nu-merosos procesos patologicos, como malformacioneso trastomos infecciosos, funcionales 0 yatrogenos,pueden manifestarse en forma de insuficiencia respi-ratoria. EI sindrorne de insuficiencia respiratoria pri-maria se presenta, asimismo, en los prematuros coninmadurez pulmonar (enfermedad de la membranahialina) 0 en los recien nacidos que han padecido asfi-xia fetal 0 perinatal (sindrome postasfixico). Tarnbienocurre a veces que la insuficiencia respiratoria notenga causas evidentes, pero, en todo caso, puede ori-ginar trastomos de la funcion renal>. Asi, una hipoxe-mia grave5.11.13.15provoca una disrninucion de la diu-resis, que puede llegar hasta la anuresis (figura 6). Lacapacidad de dilucion urinaria esta perturbada, asicomo el poder de acidificacion, ya que el reciennacido con deficiencia respiratoria no puede respon-der a una acidosis metab6lica rebajando su pH urina-rio (figura 5)2°. Este estado de acidosis tubular renaldesaparece cuando se mejoran las condiciones respi-ratorias.

Las mediciones del aclaramiento de la inulina ydel acido paraaminohipurico en los recien nacidos .

•

100 •

80

60

40

•20 •

o 20 100 12040 60 80Produccion de orina (% del aporte de liquido)

Figura 6. Relacion entre la diuresis (en % del aporte de liquido) yla paC02 en recien nacidos aquejados de una insuficiencia respi-ratoria de intensidad variable. (Segun TORRADO y cols.v.)

GUIGNARD, J.-P.: La funci6n renal del recien nacido 5

Hipotensi6naquejados de insuficiencia respiratoria han puesto enevidencia una disminuci6n de la perfusi6n renal y dela filtraci6n glomerular I 5. La utilizaci6n de un mo-delo animal ha permitido reproducir los trastomosfuncionales observados en el recien nacido humano.En efecto, en respuesta a una hipoxemia aguda seobserva, en el conejo anestesiado, un brusco aumentode la resistencia vascular renal, con disminuci6n de laperfusi6n sanguinea, de la filtraci6n glomerular, de ladiuresis y de la excreci6n electrolitica 16. Paralela-mente se registra una activaci6n del sistema renina-angiotensina. La administraci6n de inhibidores deltransporte del calcio ha permitido prevenir, de ma-nera eficaz, la vasoconstricci6n renal inducida por lahipoxernia'", 10 que confirma que el sistema renina-angiotensina podria estar implicado en la patogenesisde los trastomos funcionales renales observados en lainsuficiencia respiratoria del recien nacido (fi-gura 7).

Patologia yatrogena

El tratamiento de recien nacidos de gran riesgorequiere a menudo la administraci6n de poderososagentes terapeuticos que, como ciertas modemas tee-nicas de reconocimiento, pueden representar para elrifion del nino una sobrecarga considerable. Veamosalgunos ejemplos:

1. Persistencia de la circulaci6n fetalEn el recien nacido a termino se observa a veces,

durante las primeras horas posnatales, la persistenciade una circulaci6n de tipo fetal. Esta se manifiesta enuna cianosis, una taquipnea y un soplo sist6lico, quereflejan un estado de hipertensi6n pulmonar. Se ca-racteriza por una derivaci6n izquierda-derecha por elagujero de Botal y el conducto arterioso, cuya conse-cuencia es una hipoxemia grave. En tales casos seutiliza, a veces, el clorhidrato de tolazolina, ya quemejora la oxigenaci6n. Se trata de un bloqueadoralfa, que tiene tambien propiedades similares a la his-tamina y un efecto relajante directo sobre los museu-los lisos. Su estimulaci6n simpaticornimetica au-menta el volumen-minuto cardiaco. Estudios en elconejo anestesiado y observaciones clinicas en reciennacidos hip6xicos han mostrado que la tolazolinapuede incrementar la resistencia vascular renal" einducir, por su parte, un estado oligo-anurico. Estepreparado ha de administrarse, pues, con la mayorprudencia, para que la mejoria respiratoria no seobtenga a expensas de un grave trastomo renal.

Hipoxemia Hipovolemia

I -:

~~ F1ujo

~ sanguineorenal

Vasconstricci6n renal/// I~ Filtraci6n glomerular- ITrastorno de

la capacidadde diluci6n

Oliguria

Figura 7. Fisiopatologia de la oliguria funcional observada enrecien nacidos aquejados de deficiencia respiratoria.

2. Persistencia del conducto arteriosoEl conducto arterioso conecta la arteria pulmo-

nar y la aorta descendente. Normalmente se cierra enel plazo de las pocas horas que siguen al nacimiento.La persistencia del conducto arterioso, relativamentefrecuente en el prematuro, origina una derivaci6nizquierda-derecha, con todas sus consecuencias. Deaqui la necesidad de cerrar ese conducto, 10 cualpuede efectuarse por via quirurgica 0 medicamen-tosa. Para ello, se han utilizado con cierto exito losinhibidores de la prostaglandina-sintetasa, como laindometacina. A nivel renal, esta tiene, sin embargo,efectos adversos, como oliguria, alteraci6n de la ca-pacidad de diluci6n y disminuci6n de la filtraci6nglomerular". Aunque tales efectos son pasajeros, sedesconocen las consecuencias de este tratamiento alargo plazo.

3. Agentes de contrasteLa mayor parte de los agentes de contraste utili-

zados en radiologia son fuertemente hipert6nicos y suosmolaridad varia de 1.300 a 1.490 mosm por kg deH20. Debido a su bajo indice de filtraci6n glomerulary a su debil capacidad de concentraci6n urinaria, elrecien nacido corre un riesgo particular cuando seutiliza uno de estos productos. Se han descrito? seriascomplicaciones, como deshidrataci6n intracelular,trombosis de las venas renales, necrosis medular einsuficiencia renal aguda. Actualmente, se estanexaminando agentes de contraste isot6nicos, cuyo em-pleo deberia preferirse, a pesar de su elevado precio,al de los medios hipert6nicos. Si se utiliza un agentehiperosm6tico, deben vigilarse de cerca el estado dehidrataci6n y la funci6n renal del recien nacido.

Hextigono < Roche> 4, n? 1, 1-6 (1986) 6

4. Tratamiento de una hipertension maternaPara el tratamiento de la hipertension arterial

rebelde dependiente de la renina, se usa actual mentecaptopril, un inhibidor de la enzima de conversion dela angiotensina. Este producto es eficaz en el adulto y,segun las observaciones hechas - ciertamente no muynumerosas -, parece que es tambien muy efectivo enlos lactantes y nifios pequefios que presentan unahipertension dependiente de la renina. Se desconocesu efecto sobre el feto humano. Experiencias efectua-das en ovejas y conejas prefiadas han mostrado que elcaptopril atraviesa rapidamente la barrera placenta-ria y que ejerce un efecto deletereo sobre el feto: trasla administracion de captopril a la madre, la presionsanguinea desciende de manera espectacular en elfeto de oveja, la perfusion placentaria disminuye enlas conejas y se observa una elevada mortalidad peri-natal en am bas especies-. Un reciente ensayo dacuenta de una anuria persistente y fatal en un reciennacido humano prematuro, cuya madre habia sidotratada con captopril a partir de la 23~ semana degestacion, La desaparicion del liquido amnioticopoco despues de la administracion de captopril y la

Bibliografla

1. APERIN, A., BROBERGER, 0., HERIN, P., ZETTERSTROM, R.:Sodium Excretion in Relation to Sodium Intake and Aldo-sterone Excretion in Newborn Pre-term and Full-term In-fants. Acta Paediatr Scand 68, 813-817 (1979).

2. BROUGHTON-PIPKIN, F., TUR ER, S.R., SYMONDS, E.M.: Pos-sible Risk with Captopril in Pregnancy: Some Animal Data.Lancet 1980/1, 1256.

3. BURGENER, F., GUIGNARD, J.P., CALAME, A.: Anurie persis-tante chez un nouveau-ne: Complication du captopril? HelvPaediatr Acta (Suppl) 46, 4 (1981).

4. CATTERTON, Z., SELLERS, B., GRAY, B.: Inulin Clearance inthe Premature Infant Receiving Indomethacin. J Pediatr 96,737-739 (1980).

5. DAUBER, LM., KRAUSS, A.N., SYMCHYCH, P.S., AULD,P.A.M.: Renal Failure Following Perinatal Anoxia. J Pediatr88, 851-855 (1976).

6. EDELMANN, C.M., BARNETT, H.L., TROUPKOU, V.: RenalConcentrating Mechanisms in Newborn Infants: Effect ofDietary Protein and Water Content, Role of Urea, andResponsiveness to Antidiuretic Hormone. J Clin Invest 39,1062-1069 (1960).

7. FAWER, c.L., TORRADO, A., GUIGNARD, J.P.: Maturation ofRenal Function in Full-term and Premature Neonates. HelvPaediatr Acta 34, 11-21 (1979).

8. FELDMAN', H., AUBERT, E., GUIGNARD, J.P.: Plasma Creati-nine in the First Month of Life. Arch Dis Child 57, 123-126(1982).

9. GRUSKIN, A.B., OETTIKER, O.H., WOLFISH, N.M., GOOTMA ,N.L., BERNSTEI , J., EDELMA , C.M.: Effects of Angiogra-phy on Renal Function and Histology in Infants and Piglets.J Pediatr 76,41-48 (1970).

presencia en el recien nacido de una hipotension, deuna pronunciada vasodilatation periferica y de unaacusada disminucion de la enzima de conversionmotivan la fuerte sospecha de que existe una relacionde causa a efecto entre la administracion de captoprily dicha anuria.'.

Conclusiones

La adaptacion a la vida extrauterina representaun desafio para el rifion del recien nacido, ya que hade responder tanto a numerosos requerimientos en-dogenos como a sobrecargas exogenas a veces drama-ticas. En condiciones normales, el rifion del ninonacido a los nueve meses es capaz de cumplir adecua-damente sus funciones. El rifion del prematuro seencuentra, en cambio, en una situacion mucho masdificil todavia, puesto que debe funcionar bien antesde haber alcanzado la madurez. Para poder ofrecer alnacido antes de hora las mejores oportunidades desupervivencia hay que tener en cuenta esas particula-ridades.

10. GUIGNARD, J.P.: Adaptation neonatale et adaptation com-pensatrice de la fonction renale; en: Paediat Fortbild Prax(Basel) 46, 48-67 (1978).

11. GUIGNARD, J.P.: The Neonatal Stressed Kidney; en: PediatricNephrology. Ed. A.B. Gruskin, M.E. Norman, pp. 506-516.La Haya: Martinus Nijhoff Publication, 1981.

12. GUIGNARD, J.P.: Drugs and the Neonatal Kidney. Dev Phar-macol Ther 4, Sup!., 19-27 (1982).

13. GUIGNARD, J.P.: Renal Function in the Newborn Infant.Pediatr Clin North Am 29, 777-790 (1982).

14. GUIGNARD, J.P., TORRADO, A., DA CUNHA, 0., GAUTIER, E.:Glomerular Filtration Rate in the First Three Weeks of Life.J Pediatr 87, 268-272 (1975).

15. GUIGNARD, J.P., TORRADO, A., MAZOU I, S.M., GAUTIER,E.: Renal Function in Respiratory Distress Syndrome. JPediatr 88, 845-850 (1976).

16. GUIGNARD, J.P., W ALLIMANN, c., GAUTIER, E.: Preventionby Verapamil of the Hypoxaernia-induced Vasoconstriction.Kidney Int 20, 139 (1981).

17. LEAKE, R.D., ZAKAUDDI , S., TRYGSTAD, C.W., Fu, P., OH,W.: The Effects of Large Volume Intravenous F1uid Infusionon Neonatal Renal Function. J Pediatr 89, 968-972 (1976).

18. NAUJOKS, S., GUIGNARD, J.P.: Renal Effects of Tolazoline inRabbits. Lancet 1979/II, 1075-1076.

19. SULYOK, E., VARGA, F., GYORY, E., JOBST, K., CSABA, I.F.:Postnatal Development of Renal Sodium Handling in Pre-mature Infants. J Pediatr 95, 787-792 (1979).

20. TORRADO, A., GUIG ARD, J.P., PROD'HOM, L.S., GAUTIER,E.: Hypoxaemia and Renal Function in Newborns with Re-spiratory Distress Syndrome (RDS). Helv Paediatr Acta 29,399-405 (1974).