Molina, "ciudad de  la ciencia y de la

innovación"

La Trombosis: una plaga del siglo XXI

Prof. Vicente Vicente GarcíaSº de Hematología y Oncología Médica

Hospital Universitario Morales MeseguerMurcia

¿ Que vamos a ver ?

• ¿Es la Trombosis una Plaga del Siglo XXI? ¿Es relevante en salud pública?

• Manifestaciones clínicas de la Enfermedad Tromboembólica

• ¿Porqué sucede la trombosis? Mecanismos de coagulación de la sangre

• Factores predisponentes a la trombosis

• Terapia antitrombótica

Causas de Muerte en el Mundo

The World Health Report 2001. Ginebra: OMS; 2001.

Mortalidad (%)

SIDA

Violencia

Enf. Pulmonar

Enf. Infecciosas

Cancer

Enf. Vascular

PAISES Desarrollados No Desarrollados 1990 5 mill. 9 mill.2020 6 mill. 19 mill. Incremento (%) 25% 200%

Muerte por Causa Vascular en el Mundo

Principales Manifestaciones de la Enfermedad Vascular

Embolismo Pulmonar

EnfermedadCerebrovascular

Infarto de Miocardio

Trombosis Venosa Profunda

Enfermedad Arterial Periférica

ETV 65.000 casos - EP ( 50%)

IM 70.000 casos

ACV 85.000 casos

Otras localizaciones (?)

SISTEMA HEMOSTATICO

Tríada de Wirchow

- 1850 -

Pared Vascular

Flujo Sanguíneo(éstasis)

Proteínas de la sangre

Triada de Virchow 1850

¿ Es igual la Trombosis arterial que la venosa ?

¿ Se tratan igual ?

A. Endotelio venosoB. Endotelio arterial

Furie B and Furie B. N Engl J Med 2008;359:938-949

Response to Vascular InjuryMecanismos de activación plaquetaria

Subendotelio es

Protrombótico

Rutas de activación plaquetaria

Colágeno expuesto

Endotelio

FvW

GpIIb/IIIa

AdhesionAdhesión

GpIIb/IIIa Agregación

TXA2

ADPTROMBINA

Activación PlaquetariaA B

AB C

Coágulo de plaquetas-Fibrina

Trombosis

Arterial

Formación del trombos en territorios arteriales

Vaso ateromatoso

Placalipídica

Adhesión, activación y agregación plaquetarias

Rotura de la placa

Formación del trombo

Oclusión trombótica

IAM

ACV

Muerte

vascular

Infarto de Miocardio

Accidente cerebro vascular

Isquemia arterial periférica

FACTORES DE RIESGO

TROMBOSIS ARTERIAL

* Tabaco* Colesterol* Obesidad* Diabetes

* DislipemiaEtc

PROFILAXIS FARMACOLÓGICA

Antiagregantes Plaquetarios

GPIb/IX/V

αIIb

β3

GPVI

+

Colágeno

G a q

G a 1 2

G a i

PAR - 1

Trombina

G a q

G a 1 2 PAR - 4

G a q

P 2Y 1

G a i

P 2Y 1 2

G a z

a 2 A

G a q G a 1 2

T P

ADP

Epinefrina

T xA2

Fibrinógeno

FvW

-

Señal

Fuera-dentro

g

FvW Trombina

a2b1

Señal dentro-fuera

Receptores Plaquetarios - diana de antiagregantes -

ASPIRINA

Tienopiridinas

FACTORES DE RIESGO

TROMBOSIS VENOSA

* Cirugía* Fracturas

* Inmovilización* Anticonceptivos orales

* Cáncer* Embarazo y puerperio

Etc

INCIDENCIA DE TROMBOSIS VENOSA SINTOMATICA• 1,5 por 1000 personas/año• Embolismo Pulmonar, cerca del 50% de los pacientes• La incidencia aumenta críticamente a partir de los 60 años.

Mortalidad de la Embolia pulmonar en pacientes hospitalizados11%

TRATAMIENTO TVP

ANTICOAGULACIÓN

LA ARRITMIA - FIBRILACION AURICULAR - SE ASOCIA A UN INCREMENTO EN EL RIESGO DE ICTUS (EMBOLIA)

• La fibrilación auricular (FA) es un potente factor de riesgo para el ictus y el embolismo sistémico, incrementando el riesgo entre 5 y 6 veces

• Los ictus relacionados con la FA suelen ser más graves, con mayor mortalidad y discapacidad

• La anticoagulación oral es efectiva para la prevención del ictus en estos pacientes

• Es muy importante sentar la indicación de tromboprofilaxis y cual es la más adecuada para cada paciente

Hart, Ann Intern Med 2007

1940´ 1950´ 1980´ 2000´ 2010

HNF

ACO

HBPM

Anti-IIa

NACOs

EVOLUCIÓN DE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE

En terapia 1,5%

EstandarizaciónINR

Parenterales

Orales

Antivitaminas K: Mecanismo de acciónVitamina K

Síntesis de factores de coagulación no funcionantes

Síntesis de factores de coagulación no funcionantes

VII

IX

X

II

Disponibilidad de Vit K reducidaDisponibilidad de Vit K reducida

Anticoagulantes orales

Ciclo de la vitamina K

Rango terapéutico de la anticoagulaciónValor del INR en el momento del ictus o hemorragia

intracraneal en pacientes con FA

Hylek, NEJM 2005

Ictus isquémico

Hemorragia intracraneal

International Normalized Ratio

20

15

10

5

1

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0

Rango terapéutico

de INR

Riesgo de ictusINROdds ratio (IC 95%)

1.7 2.0 (1.6–2.4)

1.5 3.3 (2.4–4.6)

1.3 6.0 (3.6–9.8)

Fármacos Antivitaminas K

Comunicación médico/pacienteEdad y peso

Interacciones farmacológicas y Productos de herboristeria

Dieta

Disfunción hepática Estados hipermetabólicos

Genes

FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE EL EFECTO DE ANTICOAGULANTES ORALES

Estrecha ventana terapéutica

Incremento del riesgohemorrágico

Reducción de eventos trombóticos

Tratamiento anticoagulante

Antivitaminas K- Fortalezas y debilidades -

Fármacos de gran utilidad terapética

Muy malas características farmacológicas

* Respuesta no predecible( Interacción con fármacos, alimentos, inicio lento, etc)

* Mecanismo de acción( Sobre proteinas procoagulantes- FII, VII, IX y X – y anticoagulantes – PC y PS -)

* Necesidad de estricto control biológico periódico Estrecha ventana terapéutica

* Vida media largaDificultad para revertir

Nuevos anticoagulantes orales- ¿ que les pediríamos ? -

* Mejorar el perfil de eficacia y seguridad

* Mejora de las características farmacológicas - Efecto anticoagulante y farmacodinámico predecible y mantenido -

* No control biológico

* Fácil control de complicaciones hemorrágicas

* Tratamiento coste efectivo

Ventana Terapéutica ampliaInicio de anticoagulación inmediato

No interacción con fármacos y alimentosNo regulación genética

Warfarina Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Diana VKORC1 Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa

Profármaco No Si No No No

Biodisponibilidad >95% 6% >80% >50% 50%

T (max) 72-96 h 2 h 2.5-4 h 3 h 1-2 h

Vida media 40 h 12-14 h7-13 h (sanos),

9-13 h (ancianos) 8-13 h 8-11 h

Monitorización INR No

Administración VO c/24 h VO, c/12-24 h VO, c/12-24 h VO, c/12 h VO, c/24 h

AclaramientoRenal

NO 80% 68% (la mitad como droga inactiva)

25%

40%

Interacciones CYP 2C9, 3A4, 1A2Inhibidores de P-

gpInhibidores de CYP3A4

Inhibidores de P-gp

ANTICOAGULANTES ORALESCARACTERÍSTICAS

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

EFICACIA SEGURIDAD

De CaterinaR et al, Circulation 2012;59:1413-1425

NutriciónSociedad (bélica y rural) (estrés y ciudad)Hábitos (ejercicio físico) (sedentaria)Expectativas de vida (corta <50 años) (> 80 años) HEMORRAGIA TROMBOSIS

Polimorfismos protrombóticos

- La paradoja evolutiva -

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La Trombosis: una plaga del siglo XXI

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