Molina, "ciudad de la ciencia y

de la innovación"

La Trombosis: una plaga* del siglo XXI

Prof. Vicente Vicente GarcíaSº de Hematología y Oncología Médica

Hospital Universitario Morales MeseguerMurcia

* Plaga: “Enfermedad o desgracia que afecta a gran parte de una población y que causa un daño grave”

Causas de Muerte

en el Mundo

52%

5%

12%

14%

19%

24%

0 10 20 30 40 50 60

Atherothrombosis*

Cancer

Infectious Disease

Pulmonary disease

Violent death

AIDS

The World Health Report 2001. Ginebra: OMS; 2001.

Mortalidad (%)

SIDA

Violencia

Enf. Pulmonar

Enf. Infecciosas

Cancer

Enf. Vascular

¿ Que vamos a ver ?

• Relevancia de la trombosis en salud pública

• Manifestaciones clínicas de la Enfermedad Tromboembólica

• ¿Porqué sucede la trombosis? Mecanismos de formación del trombo

• Factores predisponentes a la trombosis

• Terapia antitrombótica

PAISESDesarrollados No Desarrollados

1990 5 mill. 9 mill.2020 6 mill. 19 mill.

Incremento (%)25% 200%

Muerte por Causa Vascular en el Mundo

Principales Manifestaciones de la

Enfermedad Vascular

Embolismo Pulmonar

EnfermedadCerebrovascular

Infarto de Miocardio

Trombosis Venosa Profunda

Enfermedad Arterial Periférica

ETV 65.000 casos

- EP ( 50%)

IM 70.000 casos

ACV 85.000 casos

Otras localizaciones (?)

¿ Es igual la Trombosis

arterial que la venosa ?

¿ Se tratan igual ?

SISTEMA HEMOSTATICO

Tríada

de Wirchow

- 1850 -

Pared Vascular

Flujo Sanguíneo

(éstasis)

Proteínas de la sangre

Triada de Virchow 1850

A. Endotelio venoso

B. Endotelio arterial

Furie B and Furie B. N Engl J Med 2008;359:938-949

Response to Vascular InjuryMecanismos de activación plaquetaria

Subendotelioes

Protrombótico

Rutas de activación plaquetaria

Colágeno expuesto

Endotelio

FvW

GpIIb/IIIa

AdhesionAdhesión

GpIIb/IIIa Agregación

TXA2

ADPTROMBINA

Activación PlaquetariaA B

AB C

Coágulo de plaquetas-Fibrina

Trombosis

Arterial

Infarto Agudo de Miocardio

Accidente Cerebrovascular

(Ictus)

Formación del trombos en territorios arteriales

Vaso ateromatoso

Placa

lipídicaAdhesión, activación

y agregaciónplaquetarias

Rotura de la placa

Formación del trombo

Oclusióntrombótica

IAM

ACV

Muerte

vascular

Infarto de Miocardio

Accidente cerebro vascular

Isquemia arterial periférica

FACTORES DE RIESGO

TROMBOSIS ARTERIAL

* Tabaco* Colesterol* Obesidad* Diabetes

* DislipemiaEtc

PROFILAXIS FARMACOLÓGICA

Antiagregantes Plaquetarios

GPIb/IX/V

αIIb

β3

GPVI

+

Colágeno

G a q

G a 1 2

G a i

PAR - 1

Trombina

G a q

G a 1 2

PAR - 4G a q

P 2Y1

G a i

P 2Y1 2

G a z

a 2 A

G a qG a 1 2

T P

ADP

Epinefrina

T XA 2

Fibrinógeno

FvW

-

Señal

Fuera-dentrog

FvW Trombina

a2b1

Señal dentro-fuera

Receptores Plaquetarios - diana de antiagregantes -

ASPIRINA

Tienopiridinas

Inhibe liberación de TXA2

FACTORES DE RIESGO

TROMBOSIS VENOSA

* Cirugía* Fracturas

* Inmovilización* Anticonceptivos orales

* Cáncer* Embarazo y puerperio

Etc

INCIDENCIA DE TROMBOSIS VENOSA SINTOMATICA

1,5 por 1000 personas/año

Embolismo Pulmonar, cerca del 50% de los pacientes

La incidencia aumenta críticamente a partir de los 60 años.

Mortalidad de la Embolia pulmonar en pacientes hospitalizados11%

TRATAMIENTO TVP

ANTICOAGULACIÓN

LA ARRITMIA - FIBRILACION AURICULAR - SE ASOCIA A UN INCREMENTO EN EL RIESGO DE ICTUS (EMBOLIA)

• La fibrilación auricular (FA) es un potente factor de

riesgo para el ictus y el embolismo sistémico, incrementando el riesgo entre 5 y 6 veces

• Los ictus relacionados con la FA suelen ser más graves, con mayor mortalidad y discapacidad

• La anticoagulación oral es efectiva para la

prevención del ictus en estos pacientes

• Es muy importante sentar la indicación de tromboprofilaxis y cual es la más adecuada para cadapaciente

Hart, Ann Intern Med 2007

HNF

ACO

HBPM

Anti-IIa

ACODs

EVOLUCIÓN DE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE

En terapia 1,5%

EstandarizaciónINR

Parenterales

Orales

Antivitaminas K: Mecanismo de acciónVitamina K

Síntesis de factores de coagulación no funcionantes

VII

IX

X

II

Disponibilidad de Vit K reducida

Anticoagulantes

orales

Ciclo de la vitamina K

Fármacos Antivitaminas K

Comunicación médico/pacienteEdad y peso

Interacciones farmacológicas y Productos de herboristeria

Dieta

Disfunción hepática Estados hipermetabólicos

Genes

FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE EL EFECTO DE ANTICOAGULANTES ORALES

Estrecha ventana terapéutica

Incremento del riesgohemorrágico

Reducción de eventos trombóticos

Tratamiento anticoagulante

Rango terapéutico de la anticoagulaciónValor del INR en el momento del ictus o hemorragia

intracraneal en pacientes con FA

Hylek, NEJM 2005

Ictus isquémico

Hemorragia intracraneal

International Normalized Ratio

20

15

10

5

1

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0

Rango terapéutico

de INR

Riesgo de ictusINROdds ratio (IC 95%)

1.7 2.0 (1.6–2.4)

1.5 3.3 (2.4–4.6)

1.3 6.0 (3.6–9.8)

Antivitaminas K- Fortalezas y debilidades -

Fármacos de gran utilidad terapéutica

Muy malas características farmacológicas

* Respuesta no predecible( Interacción con fármacos, alimentos, inicio lento, etc)

* Mecanismo de acción( Sobre proteínas procoagulantes- FII, VII, IX y X – y anticoagulantes – PC y PS -)

* Necesidad de estricto control biológico periódico Estrecha ventana terapéutica

* Vida media largaDificultad para revertir

Nuevos anticoagulantes orales- ¿ que les pediríamos ? -

* Mejorar el perfil de eficacia y seguridad

* Mejora de las características farmacológicas- Efecto anticoagulante y farmacodinámico predecible y mantenido -

* No control biológico

* Fácil control de complicaciones hemorrágicas

* Tratamiento coste efectivo

Ventana Terapéutica ampliaInicio de anticoagulación inmediato

No interacción con fármacos y alimentosNo regulación genética

Warfarina Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Diana VKORC1 Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa

Profármaco No Si No No No

Biodisponibilidad >95% 6% >80% >50% 50%

T (max) 72-96 h 2 h 2.5-4 h 3 h 1-2 h

Vida media 40 h 12-14 h7-13 h (sanos),

9-13 h (ancianos)8-13 h 8-11 h

Monitorización INR No

Administración VO c/24 h VO, c/12-24 h VO, c/12-24 h VO, c/12 h VO, c/24 h

AclaramientoRenal

NO 80% 68%(la mitad como droga inactiva)

25% 40%

Interacciones CYP 2C9, 3A4, 1A2Inhibidores de P-

gpInhibidores de CYP3A4

Inhibidores de P-gp

ANTICOAGULANTES ORALES

CARACTERÍSTICAS

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

EFICACIA SEGURIDAD

De CaterinaR et al, Circulation 2012;59:1413-1425

Síndrome HemorrágicoSíndrome Trombótico

PINTURAS DE ALTAMIRA(15.000--20.000 a.C.)

Biblioteca Nacional de ParísMilagro de San Luis IX

( siglo XII)

Nutrición

Sociedad (bélica y rural) (estrés y ciudad)

Hábitos (ejercicio físico) (sedentaria)

Expectativas de vida (corta <50 años) (> 80 años)

HEMORRAGIA TROMBOSIS

Polimorfismos protrombóticos

- La paradoja evolutiva -

Molina, "ciudad de la ciencia y

de la innovación"

La Trombosis: una plaga del siglo XXI

Prof. Vicente Vicente GarcíaSº de Hematología y Oncología Médica

Hospital Universitario Morales MeseguerMurcia

TROMBOFILIA HEREDITARIA

- Pacientes no seleccionados-

España/Italia

Murciaa Valenciab Palermoc

CASOS 254 229 1.238

AT (%) 0.5 0.5 0.6

PC (%) 1.5 1.7 1.5

PS(%) 1.5 1 1.5

FV Leiden (%) 17.6 12.2 17.2

FII 20210 A(%) 8.3 7.5 10

TOTAL (%) 29.4 22.7 30.8

a) Tabernero et al, Am.J. Hematol, 1991; González-Conejero et al, Blood 2001.

b) Aznar et al, Haematologica, 2000.c) Margaglione et al, Haematologica, 2001.

Biosíntesis de TxA2

Glicerofosfolípidos

AA

PGH2

TxA2

Glicerofosfolípidos

AA

PGH2

TxA2

Constitutiva: Plaquetas Inducible: Monocitos, etc

PLA2c/PLA2s PLA2c

COX-1

Sintetasas

COX-2

Sintetasas

TxB2

11-dehidro-TxB2 2,3-dinor-TxB2

Hidrólisis no enzimática

ß-oxidación11-dehidro-deshidrogenasa

Mortalidad de la Embolia pulmonar en

pacientes hospitalizados

11%

Diferencias “conceptuales” entre anticoagulantes orales Clásicos y Nuevos

ACOs Clásicos ACODs Nuevos

Diana Múltiple (II,VI,IX,X, PC y PS)

Única (IIa o Xa)

Mecanismo de Acción Indirecto (Gammacarboxilación) Directo(Inhibición directa)

Rapidez de acción NO Si (2h-4h)

Respuesta No predecible(Genética, alimentación, fármacos, etc)

Predecible - estable

Dosis Variable Fija (cada 12h o 24h)

Control biológico Obligatorio No

Experiencia Clínica Larga Corta

Uso en Insuficiencia Renal Si Limitaciones

Polimorfismos Genéticos (SNIPs, Single

Nucleotide Polimorphisms)

¨Funcionales¨ ¨Anónimos¨

Con Sin

¨Repercusión en la codificación proteica o

expresión génica¨

GAC AGG CGA GGA ATA . . .

D R R G I

GAC AGG CAA GGA ATA . .

D R Q G I.

GAC AGG CAA GGA ATA . . .

D R Q G I

GAC AGG CAA GAA ATA . . .

D R Q G I