la síntesis de glucosa a partir de precursores que no son
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La síntesis de glucosa a partir de precursores que no son carbohidratos
(lactato, aminoácidos, glicerol)
Gluconeogénesis
Hígado (80%) Riñón (20%)
La gluconeogénesis en el hígado y riñón
ayuda a mantener el nivel de glucosa en sangre de modo que el cerebro y el
musculo pueden obtener suficiente glucosa para atender las demandas
metabólicas
Tejidos que sintetizan glucosa
Tejidos que utilizan glucosa como fuente principal de energía
Necesidades diarias de glucosa del cerebro 120 gr Necesidades diarias de glucosa por el organismo completo 160 gr
20 gr de glucosa se obtiene de líquidos corporales 190 gr de glucosa se puede obtener del glucógeno (reserva de glucosa)
Las reservas directas de glucosa son suficientes para cubrir las necesidades de glucosa de aproximadamente 1 día
La gluconeogénesis es especialmente importante en períodos
de ayuno o inanición
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Glucogenesis-es.jpg
Precursores no carbohidratos:
Glicerol, Lactato,
Aminoácidos
La vía gluconeogénica
convierte el piruvato en
glucosa
Lactato formado en el músculo esquelético activo (cuando la velocidad de la glicólisis supera la velocidad del metabolismo oxidativo→ fermentación láctica) también en los glóbulos rojos (no tienen mitocondrias)
Tanto el Lactato como el Piruvato pueden difundir al exterior de estas células por medio
de transportadores específicos y llegar a la sangre Dos destinos el hígado, dónde el lactato se convierte en piruvato por la acción de la lactado deshidrogenasa el músculo cardíaco dónde entra al ciclo de Krebs→ →ATP
CICLO de CORI
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:CoriCycle-es.svg
Los aminoácidos
de las proteínas de la dieta durante el ayuno de la destrucción de proteínas en el músculo esquelético, transaminación de piruvato formando alanina en el hígado la alanina se convierte nuevamente en piruvato
CICLO de la ALANINA
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:CCahill-es.png
El glicerol de la hidrólisis de los triacilgliceroles en las células adiposas el precursor es el glicerol NO los ácidos grasos el glicerol pude entrar tanto en la vía gluconeogénica como en la glicolítica a través de la dihidroxiacetona fosfato
En los animales los ácidos grasos de cadena par NO son gluconeogénicos
No hay síntesis neta de oxalacetato que pueda contribuir A la gluconeogénesis
entran dos grupos acetilo (2C) y salen 2C
X
¿ Qué pasa con los ácidos grasos de cadena impar?
se oxidan a Propionil-CoA
Dominio público http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Glyoxylatepath.svg
entran dos grupos acetilo (2C) y sale un succinato (4C)
el succinato alimentará el ciclo de Krebs, permitiendo la síntesis neta de nuevos
oxalacetatos que entrará a la vía gluconeogénica
En las plantas los ácidos grasos son gluconeogénicos gracias al Ciclo del Glioxilato
La gluconeogénesis convierte el piruvato en glucosa En un conjunto de 11 reacciones: 7 reacciones comunes con la glucólisis (las reversibles) y 4 reacciones específicas de la gluconeogénesis.
La gluconeogénesis no es la simple inversión de la glicólisis
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gluconeogenesis-es.svg
Varias reacciones deben ser diferentes ya que el equilibrio de la glicólisis está muy desplazado hacia la formación de piruvato
Estos pazos de la glucólisis prácticamente irreversibles se evitan sustituyéndolas por otros
Glucosa-6-fosfatasa
Fructosa 1,6 bifosfatasa
La conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato comienza con la formación de oxalacetato
Piruvato carboxilasa
• Carboxilación del piruvato a expensas de ATP • En la mitocondria
Fosfoenolpiruvato carboxilasa
• Descarboxilación del oxalacetato y fosforilación a expensas del GTP • En el citoplasma
Piruvato + ATP + GTP + H2O ↔ fosfoenolpiruvato + ADP + GDP+ Pi + 2H+
El acetil CoA es un activador alostérico de la piruvato descarboxilasa. La biotina no se carboxila hasta que el acetil-CoA esté unido a la enzima.
1) Formación del intermediario carboxi-fosfato HCO3
- + ATP ↔ HOCO2-PO32- + ADP
2) Formación del intermediario carboxi-biotina-enzima Biotina-enzima + HOCO2-PO3
2- ↔ CO2-biotina-enzima + Pi
3) Transferencia del CO2 al piruvato (ΔGo’=-20 kJ/mol) CO2-biotina-enzima + piruvato ↔ biotina enzima + oxalacetato
La carboxilación del piruvato tiene lugar en tres pasos
Grupo prostético de la piruvato carboxilasa : Biotina La Biotina sirve como un transportador del CO2 activado ΔGo’=-20 kJ/mol
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mechanism_of_Pyruvate_Carboxylase,_5-15-2010,_sswilson7.png
El oxalacetato se transporta al citoplasma y se convierte en fosfoenolpiruvato
se transporta en forma de malato en la mitocondria el oxalacetato se reduce a malato por acción de una malato deshidrogenasa mitocondrial unida a NADH el malato es transportado a través de un transportador de malato localizado en la membrana interna mitocondrial en el citoplasma el malato se reoxida a oxalacetato por acción de una malato deshidrogenasa unida a NAD
La adición de un grupo fosforilo al piruvato para formar fosfoenolpiruvato :
ΔGo’= 31 kJ/mol
La formación del fosfoenolpiruvato desde el piruvato (vía gluconeogénica) ΔGo’= 0.8 kJ/mol
Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
• Descarboxilación del oxalacetato y fosforilación a expensas del GTP • En el citoplasma
El CO2 añadido al piruvato por la piruvato carboxilasa se separa en este paso
Las descarboxilaciones facilitan a menudo reacciones que de otro modo serían altamente endergónicas
La conversión de fructosa 1,6-bifosfato en fructosa 6-fosfato y ortofosfato es un paso irreversible
Fructosa 1,6 bifosfatasa
Enzima regulada alostéricamente
La fructosa 6-fosfato se convierte rápidamente en glucosa 6-fosfato
En la mayoría de los tejidos - la gluconeogénesis finaliza en este punto, no se produce glucosa libre - la glucosa 6-fosfato no puede ser transportada fuera de la célula - la glucosa 6-fosfato se usa para la síntesis de glucógeno
Glucosa-6-fosfatasa
La glucosa 6-fosfatasa es una enzima regulada La glucosa 6-fosfatasa se encuentra sólo en los tejidos responsables de mantener la homeostasis de glucosa en sangre: el hígado (principalmente) los riñones La reacción NO tiene lugar en el citoplasma, ocurre en la lumen del retículo endoplásmico
La generación de glucosa libre es un importante punto de control
Citoplasma
Lumen del RE
Glucosa 6- Fosfatasa
Glucosa 6-fosfato
glucosa
Se necesitan 5 proteínas para transformar la glucosa 6-fosfato citoplasmática en glucosa libre
Adaptado de Lubert Stryer et al. Bioquímica 7ma edición
Se necesitan 4 moléculas adicionales de alto potencial de transferencia de grupo fosforilo para convertir un proceso energéticamente desfavorable (el inverso de la glicólisis) en otro favorable (la gluconeogénesis). Claro ejemplo de reacciones acopladas (a la hidrólisis de ATP)
ΔGo’=-48 kJ/mol
Estequiometría de la Gluconeogénesis
ΔGo’=+84 kJ/mol
Inversa de la glicólisis
Si ambas vías son exergónicas →
¿Cómo hace la célula para que funcionen diferencialmente? Las cantidades de las enzimas están controladas
Las actividades de las enzimas están reguladas [ GLUCOSA]
[LACTATO] y otros precursores de la glucosa
Cuando se necesita energía (ATP) predomina la glucólisis
Cuando hay superávit de energía, predomina la gluconeogénesis → glucosa→ glucógeno En ayuno prolongado también estimula gluconeogénesis → glucosa → ATP La regulación recíproca evita ciclos futiles
Gluconeogénesis y Gicólisis se regulan de forma recíproca
La carga energética determina
si será más activa la glicólisis
o la gluconeogénesis
GLICÓLISIS GLUCONEOGÉNESIS
Fosfofructo quinasa
Piruvato quinasa
Fructosa 1,6-bisfosfatasa
Fosfoenol piruvato carboxiquinasa
Piruvato carboxilasa
+ +
+
+
+
Necesidad de energía: Señal ↑[AMP] Superávit de energía: Señal ↑[ATP] Señal ↑[citrato] (ciclo Krebs) En el hígado Señal ↑[ATP] Señal ↑[alanina] (proteínas) Señal ↑[acetil-CoA] (ciclo de Krebs) Indica que hay energía y precursores para la biosíntesis
→ la gluconeogénesis resulta favorecida cuando la célula es rica en precursores biosintéticos y ATP
Adaptado de Lubert Stryer et al. Bioquímica 7ma edición
Regulación por [Acetil-CoA]
Activador alostérico de la Piruvato Carboxilasa
Inhibidor alostérico de la Piruvato deshidrogenasa
Flujo neto de B=10
Flujo neto de B=48
CICLO DE SUSTRATO
Los ciclos de sustrato amplifican las señales metabólicas.
La existencia de los ciclos de sustrato puede explicar en parte el rápido aumento de la velocidad de la glucólisis difícilmente explicable sólo por la activación alostérica de las enzimas
El balance entre la glicólisis y la gluconeogénesis en el hígado es sensible a la concentración sanguínea de glucosa
En el hígado
Molécula señal: fructosa 2,6-bisfosfato Glucemia alta • Estimula la fosfofructoquinasa (enzima PFK de la glucólisis) • Inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa (gluconeogénesis) Glucemia baja • Fructosa 2,6-bisfosfato pierde un fosfato y da fructosa 6-fosfato, dejando de activar la PFK
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Phosphofructokinase_2.jpg
Enzima bifuncional Fosfofructoquinasa 2
Dominio quinasa Dominio fosfatasa
Dominio regulador
PFK2 FBPasa
Dominio Regulador
contiene una Serina que puede ser fosforilada
Dominio quinasa Dominio fosfatasa
GLUCOSA ABUNDANTE (glicólisis activa)
GLUCOSA ESCASA (glicólisis inactiva)
Fructosa 2,6-bisfosfato
Fructosa 6-fosfato (no hay estimulación de PFK)
Fructosa 2,6-bisfosfato (estimula PFK)
Fructosa 6-fosfato
PFK Más activa
Fosfoproteína fosfatasa
Proteína quinasa A (PKA)
Cuando escasea la glucosa sanguínea El aumento del glucagón en sangre estimula la quinasa PKA Se activa la FBPasa 2 e inhibe la PFK2 Se inhibe la glucólisis y se estimula la gluconeogénesis.
Abunda la glucosa en sangre. El aumento de la insulina en sangre Estimula la fosfoproteína fosfatasa. Se activa la PFK2 e inhibe la FBPasa Se estimula la glucólisis e inhibe la gluconeogénesis y
Control de la síntesis y degradación de la fructosa 2,6-bisfosfato
Las hormonas insulina y glucagón también regulan las cantidades de enzimas esenciales
Alteran la expresión génica, principalmente cambiando la velocidad de la transcripción
La Insulina (estimula la glucólisis) estimula la expresión de la Fosfofructoquinasa estimula la expresión de la Piruvato quinasa estimula la expresión de la Enzima bifuncional que regula el nivel de F-2,6-BP
El glucagón (estimula la gluconeogénesis) Inhibe la expresión de tres enzimas reguladas de la glicólisis Estimula la expresión de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
En los eucariotas el control transcripcional es mucho más lento que el control alostérico, tardando horas o días en vez de segundos o minutos