GMP News14 May 2007

Justificación de límites para validación de limpieza en la fabricación de ingredientes activos farmacéuticos.

Discusión e implementación práctica de los requerimientos de la guía Q7A de la ICH

La ECA ofrece una plataforma de debate sobre el cumplimiento de los tópicos de GMP. El objetivo de esta plataforma es colectar los comentarios que puedan ayudar a desarrollar los documentos de debate. Cualquier persona o grupo de interés es libre de enviar propuestas adicionales o alternativas a la ECA. La academia no tiene la intención de justificar las propuestas, sino apoyar el debate sobre ellas.

1. Resumen

A diferencia de la producción farmacéutica, donde los residuos en la superficie de los equipos puede ser 100% transferidos al próximo producto, en la producción de API el riesgo de traspaso es mucho menor por razones de manufactura técnicas y químicas. Un grupo de expertos de empresas del VFA discutió el capítulo "validación de Limpieza" de la Directriz ICH Q7A "Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de ingredientes farmacéuticos activos", y recomienda límites los cuales son 10 veces superiores a los límites en la producción farmacéutica. Esto se justifica con ejemplos de un adecuado análisis de riesgo.

2. Guías regulatorias

En los últimos 10 años, se han publicado numerosas guías y artículos sobre el tema de validación de limpieza.

En 1993 la FDA publicó la “Guía de inspecciones: Validación de proceso de limpieza”. En 1996 la Convención de Inspección Farmacéutica (PIC, por sus siglas en inglés), publicó su guía (PH 1/96; versión actual: Recommendations PI 006-1 con fecha de 3 de agosto del 2003) la cual provee una cuenta detallada de los principios fundamentales de calificación y validación y, en un capítulo especial, de validación de limpieza. Hasta entonces las guías regulatorias y también la literatura técnica había sido muy fuertemente influenciada por la experiencia de la producción farmacéutica.

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En 1997, por lo tanto, un grupo de proyecto de "GMP para ingredientes farmacéuticos activos" consistiendo de expertos de las empresas miembros de VFA publicó un comentario sobre la "Validación de limpieza" del proyecto PIC PH 1 / 96, teniendo en cuenta la naturaleza especial de la fabricación del API.

La guía Q7A de la ICH “GMP for Active Pharmaceutical Ingredients” fue la primer guía reconocida a nivel mundial para GMP para API para regular, entre otras cosas, la fabricación de APIs en la producción química. Esta guía ICH fue adoptada por la comisión europea como Anexo 18 a la guía EC GMP y desde mediados del 2001 ha formado la base para las inspecciones para API.

En él se establecen requisitos concretos para la validación de los procedimientos de limpieza donde el residuos de materiales poseen el mayor riesgo para la calidad de la API.

3. Establecimiento de límites en la producción farmacéutica

Con respecto a la magnitud de los trabajos involucrados y las perspectivas de éxito de un resultado de validación de la limpieza, el establecimiento de un límite adecuado para los residuos admisibles en el equipo de producción tiene un papel importante que desempeñar.

El cálculo se realiza normalmente sobre la base del conocimiento de las dosis diarias o sobre los datos toxicológicos, junto con los factores de seguridad. Un criterio absoluto puede aplicarse como alternativa o complemento a éstas.

La guía de la FDA de 1993 requiere, de la misma manera que la guía Q7A de la ICH para ingredientes activos farmacéuticos, que los límites de residuos sean prácticos, realizables, verificables y basados sobre el conocimiento mínimo farmacológico, toxicológico actividad fisiológica del API.

Los límites definidos y la forma de calcularlos no se describieron de forma deliberada.

En la guía PIC/S PI 006-01, sin embargo, las siguientes afirmaciones son hechas con respecto a la definición de límites.

El remanente de los residuos del producto debe cumplir con los criterios definidos, por ejemplo, con el más estricto de los siguientes tres criterios:

a) No más de 0.1% (1/1000) de la dosis terapéutica normal diaria de cualquier producto debe aparecer en la dosis máxima diaria del siguiente producto.

b) No más de 10 ppm de cualquier producto debe aparecer en otro producto.

c) No debe ser visible ninguna cantidad de residuo en el equipo después de que se realicen los procedimientos de limpieza.

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En los últimos 10 años el cálculo basado en la dosis (por ejemplo 1/1000 de la dosis) ha prevalecido en la fabricación de productos farmacéuticos. Donde no se obtiene la dosis, se prescribe un valor absoluto (por ejemplo, 10 ppm).

Para residuos donde los datos de la dosis no se obtiene pero si los datos toxicológicos (por ejemplo tensoactivos), es normal realizar el cálculo basado en el valor NOEL/ADI (no effect level/aceptable daily intake (nivel sin efecto / ingesta diaria admisible) ) junto con un factor de seguridad (SF, safety factor).

4. Análisis de riesgo para el establecimiento de límites en la fabricación de APIs

Asumiendo que los criterios mencionados anteriormente (10 ppm, dosis 1/1000, NOEL/ADI con SF 100) representan el estado de la técnica para la producción farmacéutica y se consideran suficientemente seguros, entonces el cálculo de límites en la fabricación de APIs debe reflejar los diferente métodos usados en la producción farmacéutica y en la producción química de ingredientes activos farmacéuticos para permitir que se lleven a cabo análisis de riesgo comparables.

En la producción farmacéutica un residuo que permanece en la superficie del equipo después de la limpieza es, en el siguiente ciclo de producción, distribuido en una mezcla de sustancia activa y excipientes si no permanece en la superficie. En el peor caso este se transferirá al 100% en el primer lote del siguiente producto.

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En la producción química un 100% del remanente del residuo de la superficie del equipo al siguiente producto a fabricarse puede descartarse basado en la manera en que el proceso se realiza y en consideraciones técnicas. El residuo que queda en la superficie del equipo puede, durante el siguiente ciclo de producción, ser llevado a la mezcla de reacción consistente de solvente y materia prima. En muchos casos, sin embargo, cualquier residuo en solución debe ser eliminado del proceso junto con el solvente y los residuos insolubles mediante procesos de separaciones físicas (por ejemplo, filtración), por lo que no estará presente en el producto final.

El paso final en una síntesis química de múltiples pasos es la purificación selectiva del API (por ejemplo, mediante cristalización), durante la cual los contaminantes son removidos del proceso y/o los residuos insolubles son removidos mediante separaciones físicas.

De la mezcla de reacción original, permanece solo una fracción de la masa original de los agentes y solventes en el API al final del proceso químico.

También es de señalar que, durante la producción farmacéutica posterior, la API se diluye aún más a través de los excipientes que se agregan.

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Conclusión:

Suponiendo que no hay intención de imponer criterios más estrictos en la producción de la API que en la producción farmacéutica, pero que debe ser aproximadamente la misma, la conclusión lógica es que los límites de la producción química deben ser mayores que en la producción farmacéutica. Con base en este razonamiento, un factor de 10 en comparación con los límites establecidos en la producción farmacéutica es plausible y, en términos de riesgo farmacéutica, aceptable.

5. Establecimiento de límites para producción química de APIs

Sobre la base de las diversas recomendaciones para la producción farmacéutica y tras la debida consideración de las diferencias entre la producción farmacéutica y de productos químicos, los siguientes métodos de cálculo, basados científicamente, se proponen para las APIs.

Principios:

En todos los casos, el equipo de producción, donde se pueda inspeccionar, tiene que estar visiblemente limpio.

El residuo aceptable nunca debe exceder 1000 ppm, aún si se basó en datos de dosificación o toxicológicos.

Además, se recomienda el siguiente procedimiento para el establecimiento de valores límites:

Los límites en producción química puede ser 10 veces más alto que la producción farmacéutica.

5.1 Cálculos del valor límite

El cálculo del valor límite descrito enseguida también representa un orden de clasificación de aplicación.

5.1.1 Cálculos basados en los datos de dosis – 1/100 dosis

Cuando están disponibles los datos de dosis para el producto anterior y el siguiente producto, el límite basado en el criterio de dosis se establece en la centésima dosis en el siguiente producto. La dosis mínima diaria del producto anterior y la dosis máxima diaria del siguiente producto se deben usar para el cálculo. Este tipo de cálculo puede aplicarse cuando un paso de un API final sigue directamente el paso final de otro API.

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5.1.2 Cálculo basado en datos toxicológicos – Factor de seguridad de 10

Donde no se disponen todos los datos de dosis para todos los productos, pero los datos toxicológicos para el producto anterior si, el valor límite se calcula de acuerdo a la fórmula usual (Valor ADI, valor NOEL).

De la misma manera que con el criterio de dosis (reducción de una milésima a una centésima), el factor de seguridad puede también reducirse de 100 a 10.

5.1.3 Criterio absoluto – 100 ppm basado en la cantidad del siguiente producto.

Cuando no se dispone de datos de dosis ni toxicológicos para el producto anterior, el límite se establece en 100 ppm. En otras palabras, 100 ppm (relativas al tamaño de lote del siguiente producto) de un producto anterior definido puede permanecer como residuo en la superficie del equipo.

5.2 Cálculos de Valor límite para “procesos físicos” caso especial.

Los aparatos y equipos que se usan para tratamiento finales físicos tales como el secado, mezclado o molienda pueden ser operados o bien junto con el equipo previo de síntesis o generalmente ser usados por separado.

Durante el tratamiento físico final separado de los APIs, no hay una disminución de contaminantes como en el proceso químico mencionado anteriormente.

En consecuencia, se recomienda en este caso que los métodos de cálculo aplicados deben esos normalmente usados en la producción farmacéutica, por ejemplo, dosis de una milésima (1/1000), NOEL/ADI con factor de seguridad 100 y criterio de 10 ppm.

Si, sin embargo, estos equipos están conectados directamente con el equipo de síntesis química, la limpieza de validación debe tener en cuenta el equipo para la ruta de síntesis completa. En este caso no es práctico ver los procesos físicos por separado.

En consecuencia, para el equipo en su totalidad, se utiliza ya sea el criterio de una centésima (1/100), factor de seguridad de 10 para el cálculo con datos toxicológicos, o el criterio absoluto de 100 ppm.

Por la limitación o la comparabilidad de los riesgos debe tenerse en cuenta que, en el (último paso) de los procesos físicos de fabricación de la API, las piezas de los equipos que se utilizan pueden contener un máximo del 10% de los residuos permitidos para el equipo en su totalidad. Así, la manipulación de

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la API de acabado, prácticamente los valores de la producción farmacéutica son adoptados.

6. Ejemplo de una evaluación de riesgo de residuos de producto en producción farmacéutica y en producción química de API:

Ejemplo (criterio absoluto 10 ppm, simplificado)

Producción farmacéutica Producción química de API

10 gr de residuo del API previo permanece en el equipo = 10 ppm en 1000 kg del siguiente producto.

1 g de residuo del API previo permanece en el equipo = 10 ppm en 100 kg del siguiente producto (rendimiento del API)

1000 kg = 100 kg API + 900 kg de excipientes

1000 kg de la siguiente mezcla de reacción = 50 kg de la sustancia A + 50 kg de la sustancia B + 900 kg de solvente

Se obtienen 106 de tabletas de 1 g. Se obtienen 100 kg de API (de la cual se pueden producir 1000 kg de tabletas) + 900 kg de solvente.

Al final del proceso el residuo puede estar 100% contenido en el siguiente producto, en tabletas.

Al final del proceso, el residuo puede estar 100% contenido en el API

O 100% contenido en el solvente/filtro

O estadísticamente distribuido, por ejemplo, 10% en el API y 90% en el solvente/filtro.

O, o….

Para 1000 kg de tabletas como siguiente producto se permitirá un máximo de 10 g de residuo del producto anterior (API).

Para 1000 kg de tabletas al final de la cadena del proceso, un máximo de 1 g de residuo del producto anterior (API) se debe permitir en el equipo de producción química.

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Remanente de los residuos de producción química a producción farmacéutica

1 g de residuo en 100 kg del siguiente producto (=10 ppm) en producción química se distribuye de la siguiente forma:

1 g = 10 ppm en el caso de 100 kg del siguiente producto(900 kg de solvente y 100 kg de rendimiento del API)

A B C

Distribución improbable Distribución estadística Posible distribución

100 % en el API 10 % en el API90 % en el solvente

< 10 % en el API> 90 % en el solvente

1 g = 10 ppm en 100 kg API

0.1 g= 1 ppm en 100 kg API

< 0.1 g= <1 ppm in 100 kg API

Producción farmacéutica siguiente 100 kg de API + 900 kg de excipientes

1 g = 1 ppm en 1000 kg de tabletas

0.1 g = 0.1 ppm en 1000 kg de tabletas

< 0.1 g = <0.1 ppm en 1000 kg de tabletas

1 ppm en 106 de tabletas 0.1 ppm en 106 de tabletas

< 0.1 ppm en 106 de tabletas

Si el cálculo se realiza usando una distribución estadística (ejemplo B) de los residuos entre el API y solvente, entonces, de 10 ppm (1 g) de residuo en la superficie del equipo de producción, 0.1 ppm (0.1g) se encontrará en 106 de tabletas.

En el equipo de producción farmacéutica, sin embargo, se podría permitir 10 ppm = 10 g de otro API. En este ejemplo el requerimiento de 10 ppm en la producción del API, relacionado a una posible contaminación en un producto farmacéutico fabricado a partir de él, sería 100 veces más estricto que 10 ppm en la producción farmacéutica.

Esto deja claro que la elevación de los límites propuestos para la producción del API por un factor 10 en comparación con la producción farmacéutica, teniendo en cuenta la cadena de proceso y con base en un análisis de riesgo para los pacientes, es absolutamente justificada.

Este documento de debate también será presentado por uno de los autores de los documentos de debate de VFA (Peter Mungenast, Merck) en el evento siguiente:

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Cleaning Validation , 19 - 20 June 2007, Munich, Germany

Appendix 1

Members of the Cleaning Validation Expert Group

Company Name

Aventis Dr. Friedhelm Adam

Bayer Dr. André Littek

Bayer Dr. Wieland Kausler

Bayer Dr. Andreas Fromm

Boehringer Dr. Stefan Barth

Degussa Simone Roch

Merck Peter Mungenast *

Roche Dr. Erhard Reinholz

Schering Dr. Stefan Scholz

Schering Christine Kubiak

(* in charge)

Bibliographic reference:Pharm. Ind. 66, No. 9, pp. 1142-1145 (2004).

The ECA and the VFA would be happy to receive your comments regarding the discussion papers. Please send your feedback to info@gmp-compliance.org.

You can also discuss this paper during the above mentioned ECA Education Course "Cleaning Validation". If you are further interested in a discussion via Webinar, please let us know (info@gmp-compliance.org).

http://www.gmp-compliance.org/eca_news_928.html

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