17 DIC 12 | Para modificar los parámetros lipídicos (estudio LUNAR)

Eficacia de rosuvastatina en el síndrome coronario agudoLa rosuvastatina, en dosis de 40 mg diarios, resulta más ef icaz que 80 mg diarios de atorvastatinapara mejorar diversos parámetros lipídicos en pacientes con síndrome coronario agudo.

Introducción

El síndrome coronario agudo (SCA) se asocia con mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (CV) yeventos cardíacos recurrentes, de allí la importancia de identificar tratamientos que minimicen estos riesgos.El estudio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) sugirió unbeneficio relacionado con el uso de dosis altas de atorvastatina (ATV) en pacientes con SCA. Sin embargo,aún existen discusiones acerca del momento de inicio de la estatina y el grado de descenso de los nivelesde lípidos y su relación con los beneficios clínicos. Un metanálisis sobre el uso de estatinas en pacientes conSCA demostró los beneficios de su administración temprana en dosis altas en términos de disminución de laisquemia miocárdica residual y sugirió que dicho beneficio dependía de la estatina y de la dosis.

Sin embargo, hasta el momento no se efectuó una comparación sistemática entre los efectoshipolipemiantes de distintas estatinas en pacientes con SCA. El estudio Limiting Undertreatment of Lipidsin Acute Coronary Syndrome with Rosuvastatin (LUNAR) se diseñó para comparar la eficacia de la dosisdiaria de 20 mg y 40 mg de rosuvastatina (RSV20 y RSV40) con 80 mg de atorvastatina (ATV80) sobrelos niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) en pacientes con SCA.

Métodos

Se seleccionaron pacientes entre 18 y 75 años con enfermedad coronaria (EC) que habían sido internadospor SCA dentro de las 48 horas de aparición de los síntomas isquémicos. Se eligieron aquellos con SCA sinelevación del segmento ST o con elevación del segmento ST tratados con terapia de reperfusión óptima(terapia trombolítica o cateterismo efectuado dentro de las 12 horas del inicio). Los pacientes sin elevacióndel segmento ST incluyeron aquellos con infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevación del segmento ST(IAM-NST) y con angina inestable (AI) en los que se planeó un tratamiento conservador. Los pacientestambién debían tener una determinación de LDLc > 70 mg/dl y de triglicéridos (TG) < 500 mg/dl dentro delas 72 horas de inicio de los síntomas.

Los criterios de exclusión fueron haber recibido tratamiento hipolipemiante dentro de las 4 semanas previas;tratamiento con progesterona de depósito u otra terapia de reemplazo hormonal dentro de los 3 mesesprevios; IAM con onda Q, edema pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva moderada a grave,insuficiencia mitral moderada o grave (3 o 4+), defecto septal ventricular agudo, fibrilación ventricular,taquicardia ventricular sostenida, bloqueo cardíaco completo, fibrilación auricular de comienzo reciente confrecuencia ventricular elevada (> 100 latidos/minuto), ritmo de marcapasos ventricular, accidentecerebrovascular (ACV), sepsis, pericarditis aguda o cualquier indicio de embolismo sistémico o pulmonardentro de las 4 semanas previas; cirugía de revascularización miocárdica (CRM) en los 3 meses anteriores;intervención coronaria percutánea en los 6 meses previos; intervención coronaria percutánea (distinta deangioplastia primaria) o CRM planificadas durante la internación o una revascularización deficiente durantela internación; antecedentes de hipersensibilidad a inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima Areductasa, embarazo o lactancia, diabetes no controlada, hipertensión, hipotiroidismo, hipotensión sistólica,hepatopatía activa, niveles de creatinina sérica > 2 mg/dl, anemia grave (hematocrito < 28%) y niveles decreatinquinasa > 3 veces por encima del límite superior normal no relacionados con lesión miocárdica.

El estudio fue prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de tres grupos paralelos, de fase III. Se llevóIntraMed PDFmyURL.com

a cabo entre el 14 de diciembre de 2003 y el 31 de agosto de 2007 en 169 centros (166 en los EE.UU., 2en Costa Rica, 1 en Panamá). Los participantes pasaron un período de evaluación de 3 días durante loscuales se efectuaron estudios a fin de descartar contraindicaciones para estatinas. Los sujetos elegidosfueron aleatorizados para recibir RSV20, RSV40 o ATV80 durante 12 semanas. Fueron reevaluados a las2, 6 y 12 semanas. El promedio de tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el primer análisis desangre fue de 1.3 día, y el transcurrido entre la aparición de síntomas y la aleatorización, de 3.9 días.

El criterio principal de valoración fue la eficacia de RSV20 y RSV40 en comparación con la de ATV80 entérminos de descenso de los niveles de LDLc a las 6 y a las 12 semanas. Los criterios secundarios fueron laeficacia de RSV20 y RSV40 en comparación con la de ATV80 en términos del cambio porcentual deLDLc entre el inicio y las 2, 6 y 12 semanas; el cambio porcentual en el colesterol total (CT); colesterolasociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc); TG; colesterol no-HDL (no-HDLc); apolipoproteína A(Apo) A1; ApoB; LDLc/HDLc; CT/HDLc; no-HDLc/HDLc; ApoB/ApoA1; LDLc entre las semanas 6 y12, y a las 2, 6 y 12 semanas, y el cambio porcentual desde el inicio en los niveles de proteína C-reactivaultrasensible entre las 6 y 12 semanas.

Se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad mediante la incidencia y la gravedad de los eventos adversos(EA), alteraciones en el examen físico y valores alterados de laboratorio a lo largo de las 12 semanas detratamiento. Los análisis principales de eficacia se basaron en la población por intención de tratar (pacientes con unadeterminación inicial > 1 posterior, y que recibieron > una dosis del fármaco en estudio). Las diferenciasentre los tratamientos se consideraron significativas con valores de p < 0.05. La población de seguridadincluyó los pacientes que recibieron > una dosis del fármaco en evaluación.

Resultados

En el período de selección se evaluaron 1 391 pacientes; se aleatorizaron 825 pacientes, de los que 799recibieron > una dosis de la medicación del estudio y fueron evaluados para la seguridad. La población porintención de tratar incluyó 754 pacientes.

La mayoría de los participantes fueron hombres (80%), con edad < 65 años (89%). El 41% presentabaobesidad (índice de masa corporal > 30 kg/m2). La causa más frecuente de internación fue el IAM, conporcentajes de casos similares para los que cursaron con elevación del segmento ST (320/825; 39%) y losque lo hicieron sin ésta (294/825; 36%); la AI fue menos frecuente (211/825; 26%). Todos los sujetos quepresentaron IAMST habían sido tratados de manera eficaz con trombolíticos o un cateterismo primariodentro de las 12 horas de iniciados los síntomas.

Los niveles iniciales de LDLc en los tres grupos de tratamiento estuvieron entre 133 y 139 mg/dl. Loscambios en esos niveles, entre las 6 y las 12 semanas de tratamiento, fueron más notables en el grupo deRSV40 que en el de ATV80 (p = 0.02). La disminución observada con RSV20 fue similar a la obtenidacon ATV80. Las observaciones fueron similares en todas las categorías de SCA (AI, IAM-NST e IAMST).No hubo diferencias relacionadas con la obesidad.

Los niveles de LDLc alcanzaron su descenso máximo alrededor de 2 semanas después de comenzado eltratamiento en los tres grupos; los cambios observados entre las 2 y las 6 y 12 semanas fueron de menormagnitud. El descenso con RSV40 fue significativamente mayor que con ATV80 sólo a las 12 semanas (p= 0.02). El descenso con RSV20 fue similar al logrado con ATV80 a las 12 semanas, perosignificativamente menor en las semanas 2 (p < 0.01) y 6 (p = 0.04).

Los niveles iniciales promedio de HDLc fueron similares en los tres grupos de tratamiento,aproximadamente 39 mg/dl. A las 6 y 12 semanas se observaron aumentos significativamente mayores conRSV20 (p < 0.01) y con RSV40 (p < 0.001) que con ATV80.

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A las 2 semanas, los niveles de HDLc se elevaron en 3.6% con RSV20 y en 8.1% con RSV40, perodescendieron 1.3% con ATV80. En las semanas 6 y 12 se incrementaron con los tres tratamientos. Enrelación con ATV80, los aumentos de HDLc fueron significativamente mayores con RSV20 (p < 0.05) yRSV40 (p < 0.01) en las semanas 2, 6 y 12.

La RSV40 resultó significativamente más eficaz que ATV80 para mejorar los niveles de ApoA1 (p <0.001) y diversos índices lipídicos, como LDLc/HDLc, no-HDLc/HDLc, CT/HDLc y ApoB/ApoA1.RSV20 fue más eficaz que ATV80 para aumentar los niveles de ApoA1 (p < 0.01), pero menos entérminos de disminuir los de CT (p < 0.05) y TG (p < 0.01). Los cambios en el no-HDLc, la ApoB yproteína C-reactiva ultrasensible, encontrados con RSV20 y RSV40, no difirieron significativamente de losobservados con ATV80.

Se identificaron EA graves en el 14.1% de los pacientes tratados con ATV80, en el 10.5% de los querecibieron RSV20 y en el 8.7% de los asignados a RSV40; los eventos CV graves no fueron frecuentes.Ninguno de los eventos graves se consideró relacionado con la medicación en estudio. El 3.7%, 6.1% y9.3% de los sujetos tratados con RSV20, RSV40 y ATV80, respectivamente, interrumpieron el tratamientopor un EA; en la mayoría de los casos, trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo. Trespacientes fallecieron; un hombre de 66 años del grupo de RSV40 por un IAM en el día 1; otro hombre de51 años del grupo de RSV40 por paro cardíaco secundario a fibrilación ventricular en el día 3 y otro sujetode 41 años del grupo de ATV80 por una torsade de pointes en el día 2. Ninguna defunción se considerórelacionada con el fármaco del estudio.

La frecuencia global de EA fue similar en los tres grupos; 65.5% con RSV20, 63.9% con RSV40 y 65.4%con ATV80. Una minoría de los participantes refirió algún EA que se consideró relacionado con elfármaco del estudio: 9.4% con RSV20, 14.8% con RSV40 y 15.6% con ATV80. Los EA más frecuentes(> 5%) fueron mialgias, angina de pecho, dolor torácico no cardíaco y fatiga, independientemente deltratamiento recibido.

En cuanto a las alteraciones en los parámetros de laboratorio, 2 pacientes (1 del grupo de RSV20 y 1 del deATV80) presentaron elevaciones significativas de la alanina aminotransferasa (> 3 veces por encima dellímite superior normal en dos ocasiones), que obligaron a la interrupción del tratamiento. Un paciente conRSV40 presentó aumento significativo de la creatinquinasa (> 10 veces por encima del límite superiornormal) en la semana 12, sin relación con EA musculoesqueléticos.

Discusión

Si bien hay datos que corroboran la mayor eficacia de las dosis altas de estatinas, como ATV80, paralograr los objetivos de LDLc < 70 mg/dl, respecto del tratamiento tradicional (por ejemplo, 20 mg y 40 mgde simvastatina), el papel de estos fármacos en el SCA aún es debatido en determinados aspectos. Si bienparecen disminuir la isquemia recurrente y tal vez la necesidad de revascularización, no aportaríanbeneficios sobre los resultados duros (IAM y ACV) y, aunque hubo un efecto favorable sobre la mortalidaden el largo plazo (24 meses), no fue así en el corto plazo (4 meses).

En cuanto al estudio presentado, la eficacia similar de RSV20 y ATV80 para disminuir el LDLc, con unperfil de seguridad similar, sugiere que la primera podría ser una alternativa válida a ATV80 en pacientescon SCA. El hecho de que RSV40 fuese más eficaz que ATV80 sobre el LDLc y otros parámetros, comola ApoA1, LDLc/HDLc, no-HDLc/HDLc, CT/HDLc y ApoB/ApoA1, coincide con datos previosprovenientes del Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin(SATURN), referido a pacientes con EC estable. Este último señaló que, luego de 2 años de tratamientocon RSV40, se observó mayor regresión porcentual del volumen coronario total de ateromas que conATV80, especialmente en los pacientes con niveles iniciales más elevados de LDLc.

Estos resultados sugieren que RSV40 parece ser una alternativa más adecuada en pacientes de alto riesgo

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con SCA, que no lograron el objetivo de LDLc < 70 mg/dl con tratamientos previos y en aquellos conniveles iniciales lo suficientemente elevados para suponer que no se lograría con ATV80. Cabe destacarque este objetivo de LDLc < 70 mg/dl aún es discutido; tal vez las dosis menores de estatinas podrían sercapaces de reducir el riesgo. El fracaso con los tratamientos actuales para lograr disminuir la incidencia deIAM, ACV o mortalidad a corto plazo (4 meses) en los SCA obliga a considerar el uso de agentes máspotentes para reducir los niveles de LDLc. Los resultados presentados sugieren determinadas ventajas afavor de RSV40 respecto de ATV80, que deberían ser analizadas en estudios clínicos más amplios y alargo plazo.

El mayor aumento del HDLc logrado con RSV40, frente a la ATV80, evidente a las 2 semanas ymantenido a las 12 semanas, también sugiere un beneficio adicional. Diversos datos respaldaron el papeldel HDLc en el estrés oxidativo, la función endotelial, la isquemia miocárdica, la estabilidad de las placas yla regresión de la aterosclerosis. La relación entre los aumentos de la magnitud encontrada y los resultadosde largo plazo deberá ser evaluada en estudios clínicos futuros.

Algunos estudios previos señalaron una relación entre el uso de dosis altas de estatinas y la toxicidadmuscular y hepática. Otros trabajos indicaron que las dosis analizadas de RSV se asociarían con menorincidencia de EA, como se verificó en este caso, aunque debe considerarse que se trató de un diseñoabierto.

Conclusiones

La limitación debida al diseño abierto no debería sesgar los hallazgos objetivos, señalan los investigadores.La similitud en la incidencia de EA parece descartar los sesgos en la interpretación de los hallazgos.También se señala como limitación la escasa cantidad de pacientes incluidos, el corto período deseguimiento y la posible aplicación al amplio espectro de los SCA por la cantidad de pacientes que nocumplieron con los criterios de inclusión, entre otras cosas, por presentar hipercolesterolemia secundaria.Por esto último, los resultados del estudio parecen ser aplicables a pacientes con SCA más estables,candidatos a recibir dosis altas de estatinas.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica

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