VIDEOCONFERENCIAII Jornada de Actualización en Toxicología - 2016

Primera Cátedra de Toxicología - FMED - UBA

Dra. Silvia CorteseDr. Horacio Trapassi

Dra. Victoria Di Nardo

Las intoxicaciones medicamentosas constituyen uno de los principales motivos de consulta en Toxicología

Puede producirse toxicidad asociada o no a sobredosis de un medicamento (efectos adversos e idiosincráticos)

Es un problema que puede presentarse en todos los grupos etáreos y por diversas causas. Ej: accidental (niños y adultos), tentativa suicida (adolescentes y adultos), errores en la prescripción, entre otras.

Paciente de 25 años que ingresa a la guardia por presentar un cuadro de coma, midriasis, rigidez, clonus e hiperreflexia a predominio en miembros inferiores.

Además se evidencian ruidos hidroaéreosaumentados y sudoración profusa.

Son signos vitales : FC 120 TA 160/90 Tº 40

FR 25.

Laboratorio: El laboratorio de ingreso mostró leucocitos de 17.200 mm3, glucemia de 121 mg/dl, uremia de 48 mg/dl, creatininemia de 0,98 mg/dl, sodio de 135 mEq/l, potasio de 3,7 mEq/l, TGO 150 U/l, TGP 200 U/l, fosfatasa alcalina de 120 U/l, CPK 3000 U/L , pH 7,38 pCO2 30 mmhg ,pO2 80 mmhgHco3 18 meq/l.

ECG: Taquicardia sinusal.

La paciente no presentaba patologías de importancia, no tenía antecedentes de intentos de suicidio y se encontraba bajo tratamiento psiquiátrico con citalopram

por padecer síndrome depresivo hace 1 mes aproximadamente.

Por relato de los acompañantes se obtuvo el dato de ingesta de un comprimido de MDMA 3 hs previas al ingreso a guardia.

El síndrome serotoninérgico es una reacción potencialmente mortal que puede ocurrir por el uso terapéutico de fármacos, por ingesta intencional, o interacciones inadvertidas entre fármacos.

El síndrome no es una reacción idiosincrática a un fármaco sino la consecuencia predecible del exceso de serotonina en el sistema nervioso central y en los receptores serotoninérgicosperiféricos.

Las manifestaciones clínicas del síndrome pueden ser apenas perceptible hasta letales .

IRSS: Sertralina, Fluoxetina, Paroxetina, Citalopram

Drogas antidepresivas: Mirtazapina,Venlafaxina, Clormipramina.

IMAO Anticonvulsivantes: Acido valproico. Analgesicos:

Meperidina, Tramadol,Fentanilo Antibioticos : Linezolide Antiemeticos: Metoclorpramina,Ondasentron Drogas de abuso: LSD,MDMA, Cocaina Suplementos dietarios: Ginseng Otras : Litio

Adaptado de Boyer E. The serotonin syndrome, N Engl J Med 2005; 352:1112-20.

Esta condición tiene una tasa de mortalidad del 10-15%.

Adaptado de Boyer E. The serotonina syndrome. N Engl J MED 2005; 352:1112-20.

En el año 2003 Dunkley y cols., propusieron nuevos criterios diagnósticos más simples de utilizar, sensibles (84 vs.75%) y específicos (97 vs. 96%).

Varón de 35 años que es encontrado en coma en la vía pública. Sin signos de foco neurológico ni meníngeo, sin alteraciones en el examen físico. TAC de cerebro normal. Laboratorio con transaminasas x 3 y acidosis respiratoria.

Entre sus pertenencias se encuentran 4 blisters vacíos de ácido valproico 500mg.

El paciente se está tratando en conjunto con Emergentólogos, ya está en ARM. Hemodinámicamente estable. Iniciaron medidas de descontaminación*…

¿Qué conducta diagnóstica tomarían a continuación?

Dosaje sérico: 475 µg/mL (normal: 50 –100)

Amonio sérico: 338 mmol/L (normal <30)

¿Qué hacemos con estos datos?

¿Existe antídoto para intoxicaciones graves por VPA?

DOSIS: 100 mg/kg (EV) en 30 minutos (máximo: 6 g). Luego 15 mg/kg c/4 hs hasta mejoría clínica.

Indicaciones: VPA sérico> 450, hepatotoxicidad, coma, hiperamoniemia

Justificación:* el exceso de valproato supera reserva endógena de

carnitina porque se forma valproilcarnitina.* La carnitina es necesaria para incorporar amonio al ciclo

de la urea (para sintetizar urea y así eliminar el amonio endógeno). Por lo tanto puede haber hiperamoniemia con o sin sobredosis de VPA

Buena absorción (VO)Pico plasmático: entre 1 a 4 horas luego de dosis terapéuticas.

Vida media (V1/2) de 7 a 15 horas

Metabolismo hepático formando metabolitosactivos.

El efecto adverso más común : Necrosis Hepáticaa) No dosis dependiente, por idiosincrasia, no

predecible: se observa en pacientes que reciben aproximadamente tres meses de monoterapia, sin signos de hipersensibilidad como fiebre, rash o eosinofilia.

b) Dosis dependiente y reversible.

En la guardia les consultan por una paciente de 68 años, con antecedente de enfermedad bipolar en tratamiento con litio, que desde hace 2 semanas presenta diarrea, deterioro del estado general y somnoliencia. Al examen físico lo único positivo es una deshidratación del 4%, confusión y ataxia.

Además les cuenta un familiar que la Sra. vive sola y maneja toda su medicación (litio, aspirinas e hidroclorotiazida)

¿Asociarían todo lo que le ocurre a la paciente con alguna de sus medicaciones? ¿Por qué?

Un hombre de 53 años de edad ingresa a la sala de emergencias por estupor, temblores, fiebre y oliguria.

El paciente sufría de trastorno bipolar en tratamiento con alprazolam, quetiapina y carbonato de litio 450 de liberación controlada.

El paciente presentaba estupor, temblor generalizado, tono muscular aumentado, hiperreflexia, clonus .

Al examen físico: hipertermia, frecuencia respiratoria de 12 respiraciones por minuto, saturación periférica oxígeno (SpO2) del 92 %, la frecuencia cardíaca de 50 latidos por minuto, y la presión arterial de 100/60 mmHg.

El electrocardiograma (ECG) mostró Bradicardia. Las pruebas de laboratorio mostraron: serie blanca 17.310 mm3, urea

110 mg / dl, creatinina 3 mg / dl, CPK 5000 U/l, litio 12 mEq / l y acidosis metabólica severa.

El paciente fue trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos donde se realizo intubación orotraqueal con conexión a ventilación mecánica, hidratación parenteral e inicio de hemodiálisis.

Al realizar hemodiálisis se evidencio un descenso paulatino del nivel de litio tardando 72 hs en normalizarse.

Vd: 0,6-0,9 l/Kg. Bd: 100%. No unión a proteínas.

Se distribuye como el agua, salvo en SNC.

Concentración plasmática máx: 1-2 Hs. En tabletas de liberación prolongada: 6-12 hs. Puede coincidir con la aparición de efectos adversos iniciales.

El comienzo de acción es lento: max entre 7-14 días.

En caso de sobredosis, las concentraciones máx se retrasan y presentan múltiples crestas, prolongando así su eliminación.

El Li+ presenta una captación preferencial en ciertos tejidos: riñón, tiroides, hueso (En menor proporción lo realiza en: hígado o músculo).

La distribición de Li+ en SNC se alcanza a las 24 hs, alcanzando un equilibrio con el plasma. (se concentra en el GR en el que ingresa por difusión pasiva y transporte activo).[ conc LCR: plasma, 40:100]

Renal: Li+compite con el Na+ y K+en el túbulo renal

Na+/ H2O

Na+/

H2O

EF LitioCl

renal Li+

Litemia

El litio es hasta el momento la terapia más eficaz en los desórdenes bipolares, con mejoría de síntomas depresivos y menor incidencia de suicidio

Interfiere con las respuestas celulares impidiendo la regeneración de PIP2 y segundos mensajeros

Sobredosis por ingestiones agudas de Li+ en pacientes no tratados:

Náuseas, vómitos diarrea; con gran pérdida de volumen lo cual empeora la situación.

Mareos, vértigos, hipotensión ortostática.

Los síntomas neurológicos son un hallazgo tardío!!.

ECG: inversión de la onda T a nivel precordial, prolongación del QTc > 440 msec, alteraciones nodales, bradicardia.

Esto podría explicarse por la modificación del ingreso de calcio a través de la Prot G. (fase 2)

Es un neurotóxico, no se correlaciona con la litemia.

La condición clínica inicial del paciente y la duración de la exposición a niveles elevados es lo PREDICTIVO.

SNC: Temblor, fasciculaciones, hiperreflexia, movimientos coreoatestosicos, clonus, disartria, nistagmus, ataxia, alteración del estado mental (confusión, estupor, coma, convulsiones).

La progresión de los síntomas no sigue ningún orden, en cualquier terapia crónica pueden aparecer 1 o + síntomas.

Severidad Estadío Litemia (mEq/l)

No tóxico 0 0.4-1.3

Toxicidad leve I 1.5-2.5

Toxicidad

moderada

II 2.5-3.5

Peligro de vida III >3.5

ABC: Recordar coingesta, vómitos y posibilidad de broncoaspiración.

EXPANSIÓN CON CRISTALOIDES: Evitar: bicarbonato de Na y diuresis forzada.

DECONTAMINACIÓN GI: No sirve carbón activado ya que es un metal .

IIT: DE ELECCIÓN EN LAS 1° 72 HS.

HEMODIÁLISIS: Indicaciones

1. Pacientes con signos y sintomas de neurotoxicidad severa.

2. Falla renal y signos o síntomas de toxicidad por Li+.

3. Pacientes con pequeña a moderados signos y síntomas de toxicidad pero quienes no pueden tolerar la reposición con Na(ICC, sepsis, pancreatitis)

4. Litemia >4.0 mEq/L con cualquier tipo de sobredosis, o litemia > 2,5 mEq/L con toxicidad crónica

Paciente de 28 años de edad que ingresa con deterioro del sensorio, tendencia a la hipotensión arterial, RHA ausentes y globo vesical (únicos datos positivos del examen físico). En el ECG se objetiva prolongación de QTc

¿A cuál/es de las siguientes medicaciones podría atribuirse el cuadro?

* Antidepresivos tricíclicos

* Carbamazepina

* Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina

* Antipsicóticos de la familia de las Fenotiacinas

Antidepresivostricíclicos

Ej: Amitriptilina

FenotiacinasEj: Clorpromacina

Carbamazepina

1. Antagonismo dopaminérgico (efecto antipsicótico y como adversos puede haber extrapiramidalismos y galactorrea)

2. Antagonismo α 1 (HipoTA)

3. Antagonismo muscarínico (Sme. Anticolinérgico)

4. Antagonismo H1 (sedación y aumento de peso)

5. Bloqueo de canales de Na+ rápidos (peligro de bloqueos en la conducción, especialmente Antidepresivos tricíclicos que prolongan el QRS)

6. Bloqueo de canales lentos de K+ (prolongación del QTc, especialmente antipsicóticos clásicos)

Inhibición Recapt. NA

y 5HT

Antag.muscarín

Antag. α1 perif

Inhib. canal Na+

Antag. GABA

Cardiotox--- ---

HipoTA Enlentece contractilid. miocardio.QRS ancho

---

Neurotox AumentanNA y 5HT: delirio, alucinacin, coma

Sme.Anticolinérg(temprano o tardío)

--- ---Proconvulsi-vante

• Es común que inicialmente el paciente esté oligosintomático con rápido agravamiento•La toxicidad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad: HipoTA refractaria retrasos en la conducción (QRS > 120mseg) y/o morfología de BCRD. • Las intoxicaciones graves usualmente se relacionan con dosis >1g (dosis terap: 2-

4mg/kg/d)

• Convulsiones y coma: principales manifestaciones de toxicidad del SNC

1. A – B – C 2. Monitoreo cardíaco, TA permanente, diuresis horaria.

Triage para detección en orina.3. Descontaminación gástrica: considerar lavado gástrico

con latencia > 1 hora (RECORDAR efecto anticolinérgico). Protección de vía aérea según sensorio.

4. Carbón activado 1g/kg5. HCO3Na: Sus indicaciones son

QRS >100 mseg R en avR > o = 3mm BRD nuevo Taquicardia con QRS ancho Hipotensión (controvertido)

Dar 1-2 mEq/kg (EV) iniciales. Repetir c/3-5´ hasta normalizar QRS o revertir HipoTA. Vigilar pH sanguíneo (no superar 7,55) y mantener 12-24 hs más previendo la redistribución de la droga desde los tejidos.

6. Si hay arritmias: luego del HCO3Na, usar Lidocaína.

7. Si persiste HipoTA luego de todo lo anterior: noradrenalina

8. Si hay convulsiones: BDZ. Si no responden llegar a fenobarbital y propofol.

9. Aumento de la eliminación: HD inefectiva por su alto VD, alta unión a proteínas y alta liposolubilidad

CARACTERÍSTICA TÍPICOS ATÍPICOS

•Subfamilia/s de uso más frecuente en la práctica

•Fármacos representativos

• Fenotiacinas: ClorpromazinaLevomepromazinaPrometazina* (en realidad se

usa como sedativo y no como antipsicótico)

• Butirofenonas:Haloperidol

• Risperidona• Clozapina• Clotiapina, Quetiapina• Olanzapina

Síntomas positivos (alucinaciones, paranoia)

Mejoran Mejoran

Síntomas negativos (abulia, aplanamiento afectivo)

Poca mejoría Mejoran

Sme. Extrapiramidal e hiper PRL asociados

Sí No (excepto Risperidona que sí

puede generarlos)

Efectos adversos similares a ATC y CMZ

Sí No (por su selectividad de antagonismo 5HT 2A)

A los efectos adversos descriptos para ATC se agregan los relacionados al antagonismo dopaminérgico de vías motoras: Distonía aguda (TTO: BDZ. Biperideno.

Difenhidramina)

Parkinsonismo (TTO: rever medicación. ¿Amantadina?)

Akatisia (TTO: BDZ y cambiar antipsicótico)

Sme neuroléptico maligno: reacción idiosincrática vista en el 2% de los pacientes. Hay

Delirio, letargia, coma

Rigidez, coreoatetosis, temblor

Hipertermia, inestabilidad hemodinámica

TTO: medios físicos, BDZ, dantrolene.

Rara vez es mortal. Siempre buscar coingestas.

A – B – C

LG si tiene menos de 1 hora de ingesta. Carbón activado 1g/kg.

Manejo de HipoTA y arritmias igual que en intoxicación por ATC

Previenen las convulsiones al elevar el umbral convulsivo, ↓ actividad de los focos epileptógenos o ambos.

Funcionan en SNC para aumentar el tono inhibitorio o disminuir el tono excitatorio

Recordar que todo anticonvulsivantepuede ser proconvulsivante en sobredosis

Acciones de anticonvulsivantes

FARMACO MEC. ACCION EFECTO

Barbitúrico ↑ingreso de Cl en receptor GABA

↑Sedación

BZD ↑ingreso de Cl en receptor

GABA

↑Sedación

CMZ Bloqueo canales de Na-

Agonismo adenosina

↓Excitación

↑Sedación

Etosuximida Desconocido Desconocido

Felbamato Bloqueo receptores NMDA-

Na- ↑GABA

↓Excitación

↓Excitación- ↑Sedación

Gabapentina ↑ Actividad GABA ↑Sedación

Lamotrigina −Glut-Aspartato, Bloqueo canales de Na- ↑ Actividad GABA

↓Excitación- ↓Excitación

↑Sedación

Fenitoína Bloqueo canales de Na- ↑

Agonismo adenosina

↓Excitación

↑Sedación

Topiramato Bloqueo canales de Na-

↑ Actividad GABA

↓Excitación

↑Sedación

Ácido Valproico Bloqueo canales de Na-

↑ Actividad GABA

↓Excitación

↑Sedación

Vigabatrina ↑ Actividad GABA ↑Sedación

FÁRMACO mg/L Μmol/L

CMZ 4-12 17-51

Etosuximida 40-100 283-708

Fenobarbital 15-40 65-172

DFH 10-20 40-79

Ácido

Valproico50-120 347-833

Estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos

• Absorción lenta y errática en estómagoLos comprimidos de CBZ pueden formar una masa compacta en estómago, demorando su absorción y la presentación de signos y síntomas de toxicidad.

• Metabolismo hepático con cinética de primer orden. El metabolito activo (carbamazepina-10-11 epoxi) contribuye a la toxicidad. Tiene circulación enterohepática

• Vida 1/2 aproximada: 18 a 54 horas con dosis única, y 16 a 20 horas en tratamientos crónicos.

Signos y síntomas.

Neurológicos. Mareos, vértigo, ataxia, excitación psicomotríz, depresión del sensorio, coma, convulsiones, disfunción cerebelosa, signos extrapiramidales.

Oculares. Visión borrosa, nistagmus, midriasis, diplopía.

Cardiovasculares. Depresión miocárdica, hipotensión, taquicardia o bradicardia, arritmias, bloqueo AV, prolongación del PR, QRS y QT.

Respiratorios. Depresión respiratoria, edema agudo de pulmón no cardiogénico. Musculares. Temblor, mioclonía, disminución de reflejos osteotendinosos profundos. Digestivos. Náuseas, vómitos, aumento de transaminasas, ictericia, íleo. Metabólicos. Hiponatremia, hipokalemia, hiperglucemia, aumento CPK, hiper o

hipotermia. Hematológicos. Leucopenia, neutropenia.

Genitourinarios. Retención urinaria.

Dermatológicos. Farmacodermias.

A – B – C

LG dentro de la primera hora de latencia. Si es CMZ recordar efecto anticolinérgico que permitiría rescate por más tiempo

En TODOS loa anticonvulsivantes se administra carbón activado seriado (1g/kg c/4hs)

Si hay convulsiones: iniciar manejo con BDZ

Si hay arritmias en intoxicación por CMZ: recordar manejo de ATC (HCO3Na, etc)

Paciente de 17 años que contexto de discusión con su novio ingiere fenobarbital 30 comprimidos de 100mg.

Ingresa a guardia luego de 6hs de latencia con deterioro del sensorio ( estupor), pupilas intermedias reactivas, TA 80/50, Fc 60 por min.

En Laboratorio se destaca acidosis metabólica.

Screning: Positivo para barbitúricos. Fenobarbital no se pudo realizar dosaje.

Se procede IOT/ARM asociada a expiación con cristaloides no se realiza medidas de descontaminación por la latencia estado hemodinamico.

Los primeros agentes se sintetizaron en 1853 y eran compuestos bromados

Primera mitad del siglo XX: gran difusión del uso de barbitúricos (BBT). Rápidamente se convirtieron en un problema (estrecho índice terapéutico, potencial adictivo, uso en intentos de suicidio, síndrome de abstinencia)

En 1960 se surge la primera benzodiacepina (BDZ) en el mercado (clordiazepóxido) y actualmente son más de 50 las disponibles.

En comparación con los BBT, las BDZ por sí solas son causantes de pocas muertes, salvo que se combinen con otros depresores respiratorios (especialmente etanol)

Acción en receptores GABA – A (apertura de canales de cloro) en membranas post sinápticas. Potencian el efecto del GABA endógeno. Los BBT en altas dosis también actúan en sitio del GABA.

Se distribuyen en todo el SNC: corteza, cerebelo, SARA.

Receptor GABA – B: es metabotrópico, asociado a proteína G y adenilato ciclasa. Está en membranas pre y post sinápticas. Su activación disminuye entrada de Ca++ pre sináptico y así menor liberación de glutamato excitatorio. Los BBT y BDZ no actúan sobre éste.

Ubicados en médula espinal.

GABA

----

-----

------

Receptor de GABA -A

Es la característica fundamental que marca la duración de acción de un BBT: el efecto fugaz de un BBT es resultado de su redistribución a tejido graso, y no por su metabolización

o Alta: Acción ultracorta. Ej: Tiopental (Anestesia)

o Media: Acción intermedia. Ej: Pentobarbital(Sedantes)

o Baja: Acción larga. Ej: Fenobarbital (Anticonvulsivantes)

Metabolismo: en sistema microsomalhepático. Producen inducción de su propio metabolismo. Lo productos finales son glucurónidos.

La inducción del metabolismo también confiere tolerancia para BDZ y etanol.

Eliminación: RENAL (parcial o totalmente metabolizados). La eliminación depende de la función renal y del pH urinario (IMPORTANTE recordar a la hora del tratamiento en sobredosis: alcalinizar orina)

Sales hidrosolubles.

Moléculas formadas por un anillo bencénico y un anillo de diazepina ( lo que le da nombre al grupo farmacológico)

Alta liposolubilidad.

Absorción: por todas las vías. Completa en intestino delgado (midazolam importante efecto de 1º paso: biodisponibilidad 36%)

* Factores que modifican la absorción:* Co-ingesta de etanol: aumenta absorción* Co-ingesta comidas, antiácidos: retrasa absorción

Unión a proteínas: 70-99%

VD: 0,3-5,5 l/kg. Rápida penetración en SNC. Redistribución a tejido adiposo y músculo.

Metabolismo: hepático. Incluye reacciones de demetilación, hidroxilación y conjugación con ácido glucurónico.

Eliminación: renal (metabolitos inactivos). No depende del pH urinario

Clordiazepóxido (3-30 hs)Diazepam (50-150

hs)Pracepam (30-120 hs) Cloracepato (50-100 hs)

Desmetilclordiacepóxido

Domexepam Desmetildiacepam (40-140 hs)

Oxacepam (4-10 hs)

Alprazolam (12-15 hs)Triazolam (3-5 hs)

Alfahidroximetabolitos

Conjugación

Loracepam (10-18 hs)Fluracepam Hidroxietilfluracepam (30-100 hs)

Desalquilfluracepam (30-100 hs)

Fluracepam Aldehido (30-100 hs)

Eliminación Urinaria

Metabolismo

Midazolam (1-5 hs)

α - hidroximidazolam

Clonazepam (30hs)

7-amino-clonazepam

CLONAZEPAM ALPRAZOLAM LORAZEPAM DIAZEPAM

0,25 mg 0,50 mg 1 mg 5 mg

0,50 mg 1 mg 2 mg 10 mg

Habla lenta y confusa

Ataxia, incoordinación motora

Hipotermia

Diversos grados de deterioro del sensorio

Depresión respiratoria (con consecuente acidosis )

Pupilas intermedias, o tendencia a la miosis o midriasis, siempre hiporreactivas

En el caso de BBT puede haber deterioro hemodinámico (hipoTA), enlentecimiento del vaciamiento gástrico/íleo y bullas cutáneas de contenido claro (especialmente en puntos de apoyo, 6% de los pacientes. No son patognomónicas)

1. Presencia de Síndrome sedativo hipnótico

2. SIEMPRE descartar otras causas de deterioro del sensorio: TEC, causas metabólicas, estructurales, intoxicación con CO, coingesta con otros fármacos, etc.

3. A TODOS realizar laboratorio general (funciones renal y hepática, glucemia, ionograma, alcoholemia*, CPK, hemograma) y EAB.

4. Rescatar antecedente de consumo, revisar pertenencias, interrogar sobre medicación de convivientes

5. BDZ: pueden detectarse en forma cualitativa y/o semicuantitativa en orina.

6. BBT: pueden detectarse en forma cualitativa en orina y es obligatorio su dosaje en plasma (RECORDAR niveles tóxicos > 40 µg/mL) para el abordaje terapéutico

A – B – C

Evaluar estado de conciencia. Necesidad de intubación OT. Expansión /inotrópicos si hay compromiso hemodinámico.

Descontaminación gástrica: lavado gástrico hasta 1 hora de latencia. Recordar que sobredosis de fenobarbital (FB) puede retrasar vaciamiento gástrico y formar concreciones. CUIDADO con esta maniobra si no hay protección de vía aérea

Carbón activado: 1 g/kg de peso siempre que la estabilidad del paciente lo permita. En el caso de FB se indica seriado: 1g/kg cada 4hs (aumenta eliminación en un 50-80%)

Eliminación: recordar que BBT y BDZ se eliminan por vía renal.

En el caso de FENOBARBITAL debe realizarse ALCALINIZACIÓN de ORINA: carga de 1-2 mEq/kg a pasar (EV) en 30´. Luego mantenimiento de 0,2-0,4 mEq/kg/hora. CONTROLAR: pH urinario (objetivo entre 7 y 8), pH sérico (no superar 7,55) y potasio sérico (no descender por debajo de 3,5 mEq/L)

HEMODIÁLISIS: en pacientes inestables hemodinámicamente y/o que no toleren sobrecarga de volumen

Sólo las BDZ cuentan con antídoto que es el FLUMAZENIL

Antagonista competitivo del recetor de BDZ

Se administra por vía parenteral. T1/2 de 53 minutos

Revierte sedación en pacientes que recibieron BDZ para procedimientos cortos

No revierte la depresión respiratoria

Pacientes de bajo riesgo Pacientes de alto riesgo

Certeza de sobredosis pura con benzodiacepinas en pacientes que no las reciben en forma habitual

Consumidores crónicos de BDZ y otros depresores del SNC

Depresión del sistema nervioso central.

Pacientes con EPM

Resto del examen neurológico normal

COMA DE ORIGEN DESCONOCIDO

Estable hemodinámicamente Sospecha de consumo de cualquier xenobiótico capaz de generar convulsiones

ECG normal.Sin antecedentes de arritmias o convulsiones.

Isquemia, hipoxia, signos de hipertensión endocraneana

La mayoría de los pacientes que atendamos se encontrarán dentro de este grupo…

En conclusión…

EL USO DE FLUMAZENIL NO DEBE CONSIDERARSE DE RUTINA

Sólo se usará para revertir efectos iatrogénicos de BDZ si el paciente es de bajo riesgo: 0.1 to 0.2 mg IV en 15 a 30 segundos y repetir hasta un máximo de 1mg.

Paciente de 25 años internado en terapia intensiva por TEC grave secundario a accidente en moto en vía publica en contexto de consumo de alcohol y cocaína.

Luego de las primeras 24 hs comienza con episodios de EPM por lo cual recibe halopidol 10 mg/d EV.

Luego de 24 hs evoluciona con mayor deterioro del sensorio, rigidez, Taquicardia, Fiebre 38º, TA 120/80. ROT de difícil evocación.

En el laboratorio se evidencia CPK en ascenso leucocitosis y acidosis metabólica.

Reacción idiosincrática

Incidencia del 0,2%

Usualmente dentro de los 30 días

Más frecuente: hombres jóvenes, c/factores precipitantes y c/haloperidol

20% de mortalidad

•Habitualmente asociado con neurolépticos “típicos” de alta potencia (haloperidol, flufenazina).

•Se ha descripto tambien con neurolépticos de baja potencia (clorpromazina).

•Suspensión antiparkinsonianos

•Los nuevos neurolépticos “atípicos” (clozapina, risperidona, olanzapina).

•Puede verse con antieméticos (metoclopramida, prometazina).

•La causa es desconocida

•El bloqueo de receptores dopaminérgicoshipotalámicos es central a todas las teorías de patogénesis. Este bloqueo causa disautonomía y fiebre.

•La interacción con la vía dopaminérgicanigroestriatal llevaría a las manifestaciones extrapiramidales.

• Asociaciones familiares sugieren una predisposición genética.

• Otros factores de riesgo incluyen las asociaciones:

-Litio.

-Otros psicotrópicos.

-Formulaciones de depósito.

-Deshidratación.

-Abuso de drogas ilícitas.

-Enfermedad crítica asociada.

• También descripto en pacientes tratados por enfermedad de Parkinson con la

supresión de agonistas dopaminérgicos.

Generado por el bloqueo de receptores DA en el cuerpo estriado

Rigidez y bradiquinecia

+

Fluctuaciones del nivel de conciencia

+

Disfunción autonómica

+

Hipertermia

• Los síntomas habitualmente se desarrollan en las primeras dos semanas de tratamiento.

• Puede presentarse en horas con la primera dosis.

• En general asociado con aumento de dosis o cambio de droga.

• La administración parenteral se reconoce como factor de riesgo.

•Todas las manifestaciones de la tétrada se presentan en

97 a 100% de los casos.

•Trastornos del sensorio es la manifestación inicial en

82% de los casos (delirio hiperactivo con confusión).

•La rigidez muscular es extrema incluyendo trismus.

•La hipertermia habitualmente es mayor a 38º pero hasta en un 40 % de los pacientes supera los 40º.

La disautonomía consiste en:

1-Taquicardia (88%).

2-Hipertensión y/o labilidad (61-77%).

3-Taquipnea (73%).

4-Arritmias y diaforesis (poco frecuentes).

•Creatinfosfokinasa: en general >1000 UI/L y puede llegar a100.000 UI/L. No específica pero correlaciona con severidad y pronóstico.

Leucocitosis con desviación a izquierda.

Elevación inespecífica de LDH, FAL y transaminasas.

Trastornos electrolíticos.

Acidosis metabólica.

Elevaciones de urea y creatinina.

MEDIDAS GENERALES

1-Suspensión del agente causal.

2-Suspensión de otros psicotrópicos contribuyentes (litio,

serotoninérgicos, etc).

3-Tratamiento de soporte general:

Control hemodinámico. Control de agitación.Control de la temperatura.

MEDIDAS ESPECIFICAS

1-Dantrolene

Dosis: 1mg/kg Ev y luego 50 a 100 mg c/6h.

Recomendado en especial con hipertermia severa y rigidezmuscular grave.

Tiene riesgo de hepatotoxicidad.

Se mantiene por 10 días con descenso lento ulterior.

En revisión su eficacia.

Reulbach U, Dutsch C, Biermann T, etal. Managing aneffective treatment for neuroleptic malignantsyndrome. Crit Care 2007; 11:R4.

2- Bromocriptina

Agonista dopaminérgico.

Dosis de 2,5 mg por SNG cada 6 a 8 hs titulándose hasta un máximo de 40 mg/día.

Se mantiene por 10 días con descenso lento ulterior.

3- Amantadina

Se han usado con resultados anecdóticos:

-Levodopa.

-Apomorfina.

-Carbamazepina.

-Benzodiacepinas (clonazepam o

lorazepam).

Discontinuar neuroléptico Control hemodinámico Control de agitación Control de la temperatura

LORAZEPAM Dantrolene 1mg/kg Ev y luego50 a 100c/6h Bromocriptina 2,5 a 15 mg vo C/8h(Disminuyen la mortalidad a 11 y 8%

respectivamente)

Dro-

gas

Laten

cia

Signo

vita-

les

Pupi-

las

Piel y

muco

sas

RHA Tono

musc

Reflej

os

Esta-

do

men-

tal

Sme

serotoni

nergi-co

Pro

SE

<12h HTA,>

FC,>T

(>41)

Midria

sis

Sudor

y

sialorr

ea

>> > en

MI

Hiper

clonus

Agita-

ción,

Coma

Sme

anticoli

nérgico

anticol

inérgi

cos

<12h HTA,>

FC,>T

(>38)

Midria

sis

Secas

,

calient

es,roj

as

<< o

ausen

tes

Norm

al

Norm

al

Agita-

ción,

delirio

SNM Anta-

gonis-

tas

DA

1 a 3

dias

HTA,>

FC,>T

(>41)

Norm

al

Sialorr

ea y

sudor

Norm

al o <

>> en

todos

Bradi Estupr

mutis-

mo,

coma

Hiper-

termia

malig-

na

Anes-

tésicoi

nhalat

orios

30min

a 24h

HTA,>

FC,>T

(>42)

Norm

al

Norm

al o

sudor

< >>

simil

rigor

mortis

Hipo Agita-

ción