insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica avanzada ......insuficiencia cardiaca y...

Insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica avanzada: Aspectos

epidemiológicos y fisiopatológicos

Javier Díez Martínez

Insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica avanzada: Aspectos epidemiológicos y fisiopatológicos Dr. Javier Díez Martínez

Conflictos de interés

Ninguno


Prevalencia de ERC en la IC

ICFE reducida

10

20

30

40

0

Paci

ente

s(%

)

MDRD

CKD-EPI

<15 15-29.9 30-44.9 45-59.9 60-89.9 ≥90

FGe (ml/min/1.73m2)

ICFE preservada

10

20

30

40

0

Paci

ente

s(%

)

<15 15-29.9 30-44.9 45-59.9 60-89.9 ≥90

FGe (ml/min/1.73m2)

MDRD

CKD-EPI

(McAlister FA et al, Circ Heart Fail 2012;5:309-314)


Riesgo de IC en la ERC

(Waheed S et al, Am J Kidney Dis 2012;60:207-216)

FGe (ml/min/1.73 m2)

Riesgo de

insuficiencia cardíaca

(cociente de riesgo)

Albuminuria grado A3



16

8

4

2

- 1

- 2

-4

15 30 45 60 75 90 105 120


Impacto de la ERC sobre la severidad de la IC

(House AA et al, Am J Kidney Dis 2018;72:284-295)

IC sin ERC

IC con ERC estadios 1-2

IC con ERC estadio 3

IC con ERC estadio 4

Meses de evolución

Pro

bab

ilid

ad

de

sup

erviv

enci

a1.0

0.8

0.6

0.4

0 6 12 18 24


Tratamiento de la IC basado en la evidencia en pacientes con ERC avanzada *

Ensayos que

excluyen a

pacientes

con ERCA

Ensayos que

incluyen a

pacientes

con ERCA21%

79%

45

50

55

60

40

Ensayos que

excluyen a

pacientes

con ERCA

(%)

ICFEr ICFEp

65

(Konstantinidis I et al, JAMA Intern Med 2016;176:121-124)


Coste de la coincidencia de IC y ERC *

Encarecimiento del tratamiento

(%)

+20

+40

+60

+80

+100

0

(Romero-González G et al, Nefrología 2020;40:223-236)(* Estadios 3-5)

ERC ERC +

IC IC

IC +

ERC


Fisiopatología de la interrelación de la IC y la ERC. Enfoque narrativo

IC

Activación SRAA

Resistencia tubular a los PNs

Hiperactividad del simpático renal

Déficit de factores cardioprotectores

Exceso de factores cardioremodeladores

Inflamación y oxidación

Hipoperfusión arterial /isquemia

Congestión/hipertensión venosa

ERC

(Schefold JC et al, Nat Rev Nephrol 2016;12:610-623.

Damman K et al, Eur Heart J 2015;34:1437-1444.

Metra M et al, Eur Heart J 2012;33:2135-2142)

(Shah SJ et al, Circulation 2016;164:73-90.

Díez J et al, Eur J Heart Fail 2017;19:167-176.

Edmonston D et al, Adv Chronic Kidney Dis 2018;25:454-467)


La ERC como una condición pro-fibrótica

______________________________________________________________________

Mecanismos Factores representativos

______________________________________________________________Neuro-hormonal Noradrenalina

Angiotensina II y aldosterona

Inflamatorio Galectina-3

Interleuquinas -1β, -18, -6

Pro-oxidante Anión superóxido

Acido úrico

Endocrino-metabólico Fosfato

Exceso de PTH

Moléculas hiperproducidas en la ERCA Cistatina C

FGF-23

AGEs

Esteroides cardiotónicos endogenos

Inhibidores NO

TMAO

Solutos urémicos retenidos en la ERCA Indoxil sulfato

p-Cresol sulfato

β2-microglobulina

______________________________________________________________________

Mecanismos pro-fibróticos operativos en la ERC

(Romero-González G et al, Nephrol Dial Trasplant 2020, doi: 10.1093/ndt/gfaa284)


Influencia de la ERC sobre la fibrosis miocárdica en la IC

Límite superior de

la normalidad

en pacientes

con IC sin ERC

Estadios de ERC

1 2 3 4 5

Cuantía de los

depósitos fibrosos(% de volumen miocárdico)

15

12

9

6

0

3

(López B et al, Kidney Int 2008;47(Suppl 111):S19-23)


Sin ERCA Con ERCA

Patr

on

es m

ole

cula

res

de

fib

rosi

s(%

de

pac

ien

tes)

100

80

60

40

0

20

P<0.05

Colágeno tipo I no muy entrecruzado (no rígido)

Colágeno tipo I muy entrecruzado (rígido)

(Adaptado de López B et al, Hypertension 2009;53:236-242.

López B et al, Hypertension 2012;60:677-683)

30%

51% 49%

70%

Influencia de la ERCA sobre la fibrosis miocárdica en la IC


Impacto de la fibrosis sobre la rigidez miocárdica en la IC con ERCA *

108642

Constante de rigidez del VI

(mm Hg/mL)

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

r = 0.495

P < 0.005

Cuantía del depósito de colágeno tipo I (%)

(López B et al, Hypertension 2009;53:236-242)(* Estadio 4)


Impacto de la fibrosis sobre la función cardiaca en la IC con ERCA *

Cuantía del depósito de colágeno tipo I (%)

18141062

Coci

ente

E:e

’ p

rom

edio

25

20

15

10

5

r = 0.692

P < 0.001

Cuantía del depósito de colágeno tipo I (%)18141062

Fra

cció

n d

e ey

ecci

ón

(%

)

100

80

60

40

20

r = -0.393

P < 0.001

(* Estadio 4)

(Querejeta R et al, Circulation 2004;110:1263-1268.

Kasner M et al, J Am Coll Cardiol 2011;57:977-985)


Fisiopatología de la interrelación de la IC y la ERC. Enfoque exploratorio

IC ERC

Mediante estudios “ómicos” identificar los mecanismos moleculares

específicos de los pacientes con IC + ERC, a partir de los cuales

desarrollar un panel de biomarcadores diagnósticos

e identificar nuevas dianas terapéuticas

Estudio “ómico” para la personalización del diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y enfermedad renal crónica

Medicina cardIoreNal pERsonalizada en NaVArra


Aproximación al diseño del estudio MINERVA. I.

* Fase descubrimiento (N=100-125). Fase validación (N=250-350)

Pacientes

con ERC *

Pacientes con

IC + ERC *

Pacientes

con IC *

Identificación de moléculas

posibles dianas

In vitro: Células cardiacas

In vivo: Pez cebra

Identificación de moléculas

posibles biomarcadores

Desarrollo bioinfórmático

Desarrollo metodológico


Resultados iniciales del estudio MINERVA. I.

Genes con modificaciones en el DNA

en la IC y en la ERC

40

Pacientes con

IC+ERC

Pacientes

con ERC

Pacientes

con IC

RiñónADHFE1

CEP164

MAML2

CorazónCCL11

HACD1

HLAA

IGHMBP2

NEIL3

SRA1

Corazón & RiñónALMS1

PECAM1

SELP El gen SELP codifica la proteína P-selectina

que funciona como una molécula de adhesión

celular en las células endoteliales activadas

y en las plaquetas activadas

El gen PECAM1 codifica la proteína de

adhesión celular endotelial y plaquetar

(PECAM) [también conocida como CD31]

que funciona como una molécula de adhesión

celular en las células endoteliales activadas,

en las plaquetas activadas y en las células

inmuno-inflamatorias


Resultados iniciales del estudio MINERVA. II.

MicroRNAs diferencialmente expresados


Pacientes con

IC+ERC

17

Pacientes

con ERC

Pacientes

con IC

miR-205-5p

miR-4433b-5p

miR-19b-3p

miR-139-3p

let-7i-3p

miR-203a

miR-93-5p

miR-197-5p

mi-107

miR-3940-3p

R-1226-3p

miR-181a-3p

miR-6786-3p

miR-326

miR-99b-3p

miR-6780a-5p

miR-744-5p

* Senescencia celular, inflamación, remodelado

miR

-181

a-3

p *

(T

MM

S)

IC ERC IC + ERC

P=0.0001

0

12

24

36

48

60

P=0.0001


Resultados iniciales del estudio MINERVA. III.

Proteínas diferencialmemnte expresadas


Pacientes con

IC+ERC

62

Pacientes

con ERC

Pacientes

con IC

0

50

100

150

200

250

300

350

400

PR

CP

CA

1

ICA

M1

CH

L1

TG

FB

I

EN

G

PL

TP

CR

2

FC

GR

3B

CD

H1

CC

L5

CC

L1

4

GN

LY

NO

TC

H1

PA

M

CS

T3

NC

AM

1

PC

OL

CE

LIL

RB

1

ME

T

LT

BP

2

IL7R

VC

AM

1

SE

LL

CA

4

PT

PR

S

TIM

P1

AN

GP

TL

3

RE

G3

A

CD

46

ITG

AM

NID

1

CF

HR

5

PL

XN

B2

ME

GF

9

AN

G

ST

6G

AL

1

RE

G1

A

FE

TU

B

CR

TA

C1

PR

SS

2

ICA

M3

SA

A4

FC

GR

2A

NR

P1

TIM

D4

TIE

1

TH

BS

4

GP

1B

A

CA

3

DE

FA

1

CD

59

OS

MR

LIL

RB

2

CC

L1

8

C1Q

TN

F1

AO

C3

IGL

C2

PL

A2G

7

TN

XB

MF

AP

5

C2

IC o ERC

IC + ERC

59 expresadas en exceso

3 expresadas en defecto

<PLTP(metabolismo)

>CD46(inmuno-

inflamación)

>GP1BA(activación

plaquetar)

<CCL5(inmuno-

inflamación)

>SAA4(inmuno-inflamación?

metabolismo?)


“Impresiones” preliminares del estudio MINERVA

- Molecularmente, la IC+ERC se comporta de forma distinta a como lo hacen la IC aislada y a la ERC aislada

- Se han identificado 119 genes/RNAms/proteínas exclusivamente alteradas en los pacientes con IC+ERC

- Las moléculas más frecuentemente alteradas en la IC+ERC tienen actividad inmuno-inflamatoria y/o fibrótica

- Se prevee una gran diversidad de fenotipos moleculares (gen/RNAm/proteína) en los pacientes con IC+ERC

- Dicha diversidad sólo pude aproximarse empleando la inteligencia artificial (“big data machine learning”)

- El fenotipado molecular resultante identificará subgrupos de pacientes con perfiles clínicos diferenciables

- Dicho fenotipado requerirá protocolizar el diagnóstico y el tratamiento de manera personalizada (“precisión”)


Consideración emergente

Plataforma de trabajo para

la formación, la asistencia y la investigación

en medicina cardiorenal

La asociación IC+ERC

constituye una necesidad médica no cubierta

que requiere iniciativas institucionales


Agradecimientos

Programa de ECV

A. González

B. López

S. Ravassa

M.U. Moreno

G. San José

J. Beaumont

M. González

S. Martínez

L. Martínez

A. Igea

J. Orbe

C. Roncal

G. Sáenz de Pipaon

L. Montori

Servicio de Cardiología

M. Basurte

AC. Abecia

V. Arrieta

I. Roy

E. Nasarre

A. Zambrana

Servicio de Nefrología

J. Manrique

MF. Slon

N. Gómez

B. Thomas

Biobanco Navarabiomed

I. Gil

M. Cañas

Departamento de Cardiología

A. Díaz

JJ. Gavira

N. Salterain

Departamento de Nefrología

N. García

J. Lavilla

P.Martín

G. Romero

Departamento de Medicina Interna

Ó. Beloqui

I. Colina

Departamento de Bioquímica Clínica

N. Varo

Departamento de Hematología

F. Prosper

Genómica Avanzada

P. San Martín

A. Vilas

Citometría

B. Paiva

Bioinformática

E. Guruceaga

V. Segura

Biobanco UNAV

MA.Fortuño

Gestión de Proyectos

JM. SáezDepartamento de Genética

JL. Vizmanos

Citometría

D. Alingnani

Departamento de Genética

R. Díez

I. Lamberto

E. Ojer

Servicio de Cardiología

A. Bayés-Genís

J. Lupón

G. Cediel

insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica avanzada ......insuficiencia cardiaca y...

Documents