inicio - federación de ataxias de españa
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La deficiencia de frataxina en células no neuronales tambien produce
ataxia cerebelosa
Villagarcia , Junio 2014
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El tejido cerebral no está hecho sólo de neuronas……
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En las ataxias el cerebelo es el area mas afectada de todo el cerebro
En la ataxia de Friedreich el problema se inicia en los ganglios dorsales y avanza de forma retrógrada hasta el cerebelo
Las enfermedades degenerativas de origen genético se caracterizan porque un organo o área concreta del cuerpo está afectada a pesar de que la alteración genética es ubicua
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0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
Fxn
mR
NA
(A.U
.)
***
Cerebellum Forebrain
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
Frataxin
β-actin
P0 P21 P120
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
Frataxin
β-actin
P0 P21 P120
Forebrain
Cerebellum
0
0,5
1
1,5
2
Fxn
Levl
els (
AU)
P0 P21 P120
P3 astrocytes Los niveles de frataxina van subiendo en el cerebelo a lo largo del desarrollo mientras que en el telencefalo van bajando
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
*
Ast
rocy
te s
urvi
val
(F
old
chan
ge)
Forebrain Cerebellum
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IGF-I
Blood-Stream
GH
Pituitary Muscle
IGF-I
Brain
IGF-I
IGF-I
Bone Liver
THE GH - IGF-I AXIS
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_ _ _ Stroke
=
Charcot-Marie-Tooth
_ _ _ _ a Spinal Cord injury
=
=
_ _ Depression
=
Amyotrophic lateral sclerosis
=
* = =
* = Multiple Sclerosis
=
_ =
Parkinson´s disease
=
_ _ Alzheimer´s Dementia
= Ataxia-Telangectasia
_ =
SCA-3 (Machado-Joseph)
=
Cerebellar ataxia (mixed)
BP-3 BP-2 BP-1 Insulin IGF-I DISEASE
a In 30% of cases
- Not determined * In relapsing-remitting stages
Circulating IGF levels are modified in human neurological diseases
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Eficacia terapéutica del IGF-I en modelos animales de ataxia
+ Modesto ++ Bueno +++ Excelente
+ Shaker + SCA-1
++ Frataxina (As)
++ Frataxina (Neu)
++ Pcd (OPCA) +++ Neurotoxina
Eficacia Modelo
+ Leaner
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Neuronas
Astrocitos
El IGF-1 aumenta los niveles de frataxina en astrocitos y cardiomiocitos y en neuronas con niveles bajos de frataxina
Frataxin βActin
- + - + IGF- I
*
0.5
1
1.5
2
Control IGF-I
Frat
axin
(
a.u.
)
Cardiomiocitos
0 0.2 0.4 0.6 0.8
1 1.2
Control IGF-I Control IGF-I Scramble FXN shRNA
Frataxin βActin
Frat
axin
(a.u
.)
** *
Scramble FXN shRNA
Control IGF-I Control IGF-I 0
0.5
1
1.5
2
Frataxin βActin
Frat
axin
(a.u
.)
*** *
*
Scramble FXN shRNA
Scramble FXN shRNA
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The FAsKO mouse: frataxin deficiency in postnatal astrocytes
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Wild type FAsKO
P0
P7
P14
P21
La ablación de Frataxina en astrocitos atrofia de forma especifica al cerebelo
*** ***
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
Cerebellum. Forebrain Heart Liver
_Fxn
mRN
A le
vels
(A.U
.)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
RO
S le
vels
(Fo
ld c
hang
e ) *
Forebrain Cerebellum
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Coordinación motora en ratones carentes de frataxina en astrocitos
***
Tota
l dis
tanc
e (c
m.)
0
100
200
300
400
500
600
Wt FAsKO
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Calb
indi
n Wt FAsKO
0
50
100
150
200
250
IGF-
I lev
els
(ng/
ml)
**
Wt FAsKO
0
0,5
1
1,5
2
2,5
mRN
A le
vesl
(A.U
.)
***
***
FAsKO Wt FAsKO Wt FAsKO Wt IGF-I IGF-IR IGFBP5
La ausencia de frataxina en astrocitos resulta en la malformacion y atrofia del cerebelo y en niveles alterados de IGF-I y sus proteinas moduladoras
Cerebelo Sangre
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120
140
160
180
200
220
240
1 2 3 4
Late
ncy
to fa
ll (s
econ
ds)
trial
Control YG8R + IGF-I
YG8R
1 month treatment with IGF-I (4-6 months old mutant mice)
Franco et al Mol Neurodeg 2012
Tratamiento con IGF-I
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The FAsKO mouse after 1 month of IGF-I treatment
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Wt
FAsKO + IGF-I
FAsKO
Tota
l dis
tanc
e (c
m)
Wt FAsKO FAsKO + IGF-I
0
100
200
300
400
500
**
Supervivencia Fasko tras IGF-I
0
20
40
60
80
100
120
1 11 21 31 41 51 61 71 81 91 Tiempo (días)
Por
cent
aje
Sup
ervi
venc
ia
FAsKOFAsKO + IGF-I
Supervivencia ratones NSE.Frda
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En resumen
Los astrocitos pueden contribuir a la atrofia cerebelosa en ataxia de Friedreich Como la carencia de frataxina parece impactar de forma muy temprana en la función del cerebelo es posible que tratamientos pre-sintómaticos de los pacientes portadores sea aconsejable
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Cajal Group Neuroprotección por IGF-I