informe tecnico de evaluaciÓn...

COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA

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INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN EFALIZUMAB Psoriasis en placas

Febrero 2009 Servicio de Farmacia

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: efalizumab. Indicaciones clínicas solicitadas: psoriasis en placas Autores / Revisores: Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Frías. Servicio: Dermatología. Fecha recepción de la solicitud: diciembre 2008. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: efalizumab. Nombre comercial: Raptiva 100 mg/mL polvo y disolvente para solución inyectable. Laboratorio: Merck Farma y Química S.L. Grupo terapéutico: L04AA. Inmunosupresores selectivos. Vía de administración: vía subcutánea. Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario. Dispensación Hospitalaria. Vía de registro: procedimiento centralizado. Precauciones de conservación: Conservar en nevera. Proteger de la luz.

Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste por vial

(PVL + IVA) Raptiva 100 mg/mL vial + jeringa (125 mg)

4 832378 249,58 €

Características comparadas con medicamentos similares Nombre Etanercept Efalizumab Infliximab Presentación

25 mg polvo sol inyectable

100 mg polvo sol inyectable

100 mg vial

Posología

25 mg/ 2 x semana

H

0,7 mg/kg seguida de 1mg/kg semanal SC

DH

5 mg/kg en semanas 0,2 y 6 y cada 8 IV en H. de día

infusión 2h

H

Precio

PVL + IVA= 123.4 € PVL+IVA= 249.6 € PVL+IVA= 556 €

Precio semanal a PVL paciente de 70 Kg 24 semanas

247 €

5.928 €

250 €

6.000 €

1.946 € (precio de una dosis)

9.731 € (5 dosis)


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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. El efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une específicamente a la sub-unidad CD11a del LFA-1 (antígeno-1 asociado a la función linfocitaria), una proteína de superficie de los leucocitos. Por este mecanismo, el efalizumab inhibe la unión del LFA-1 al ICAM-1, lo que interfiere con la adherencia de los linfocitos T a otros tipos celulares. El LFA-1 está presente en los linfocitos T activados, y el ICAM-1 está aumentado en las células endoteliales y queratinocitos en las placas de psoriasis. Al impedir la unión LFA-1/ICAM, el efalizumab puede aliviar los signos y síntomas de la psoriasis, inhibiendo varios estadios de la cascada inmunológica. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas. EMEA y AEMPS: (20/09/2004) Tratamiento de pacientes adultos con psoriasis en placas, crónica, moderada o grave, en los que ha fracasado la respuesta, o tienen una contraindicación o intolerancia, a otros tratamientos sistémicos, que incluyen ciclosporina, metotrexato y PUVA. FDA: (27/10/2003) Tratamiento de pacientes adultos (> 18 años) con psoriasis en placa crónica moderada o grave que son candidatos a terapia sistémica o fototerapia. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis inicial es de 0,7 mg/kg de peso corporal, seguida por inyecciones semanales de 1,0 mg/kg de peso corporal (la dosis máxima por inyección no debe exceder de un total de 200 mg). La duración del tratamiento es de 12 semanas. El tratamiento puede continuar sólo en los pacientes que respondieron al mismo [PGA (valoración global por parte del médico) buena o mejor]. Interrupción: El tratamiento de los pacientes que abandonan Raptiva incluye una estrecha observación. En caso de recidiva o exacerbación de la enfermedad, el médico debe instaurar el tratamiento más apropiado para la psoriasis, según se requiera. El re-tratamiento puede asociarse a una respuesta a Raptiva inadecuada o inferior a la observada en los periodos de tratamiento previos. Niños y adolescentes (< 18 años): Raptiva no está recomendado para uso en menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Uso en el anciano (= 65 años): La posología y pauta de administración en el anciano debe ser la misma que para los adultos. Pacientes con alteraciones renales o hepáticas: No se han realizado estudios en pacientes con alteraciones renales o hepáticas. Raptiva debe utilizarse con precaución en esta población de pacientes. Forma de administración: Raptiva se administra por vía subcutánea. Debe rotarse la zona de inyección. Tras un entrenamiento adecuado en la técnica de reconstitución e


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inyección, los pacientes pueden autoinyectarse Raptiva, si el médico lo considera oportuno. Tras la reconstitución, se recomienda un uso inmediato. 4.4 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al efalizumab o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con historia de tumores malignos. Pacientes con tuberculosis activa u otras infecciones graves. Pacientes con formas específicas de psoriasis, tales como psoriasis en gotas, eritrodermia psoriásica o psoriasis pustulosa, como única forma de psoriasis o forma predominante. Pacientes con inmunodeficiencias. 4.5 Farmacocinética. Absorción: Tras la administración subcutánea de efalizumab, las concentraciones máximas en plasma se alcanzan al cabo de 1-2 días. Distribución: El estado estacionario se alcanzó a la semana 4. Biotransformación: El metabolismo del efalizumab se realiza por internalización seguida de degradación intracelular como consecuencia de la unión a los receptores CD11a de la superficie celular o mediante endocitosis. Los productos de degradación esperados son pequeños péptidos y aminoácidos individuales que se eliminan por filtración glomerular. Las enzimas del citocromo P450 y las reacciones de conjugación no intervienen en el metabolismo del efalizumab. Eliminación: La eliminación del efalizumab es saturable y no lineal (dependiente de la dosis). El aclaramiento medio en estado estacionario es de 24 ml/kg/día a dosis de 1 mg/kg/semana subcutáneo. La semivida de eliminación fue de alrededor de 5,5-10,5 días a dosis de 1 mg/kg/semana subcutáneo. Ausencia de linealidad: El efalizumab muestra una farmacocinética no lineal dependiente de la dosis, que puede explicarse por su unión específica, saturable, a los receptores de la superficie celular CD11a. Aparentemente, el aclaramiento de efalizumab mediado por receptores se saturó cuando las concentraciones plasmáticas de efalizumab fueron superiores a 1 µg/ml. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA La seguridad y eficacia de efalizumab en pacientes con psoriasis en placas moderada o grave se ha demostrado en 5 estudios randomizados, doble ciego, controlados con placebo, a la dosis recomendada (n=1742). No existen datos comparativos frente a otros tratamientos sistémicos para la psoriasis. El mayor estudio, IMP24011 (n=793), incluyó pacientes (n=526) que no estaban controlados con dos o más tratamientos sistémicos, o tenían contraindicaciones o intolerancia a los mismos.


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Kenneth B. Gordon et al. Efalizumab for Patients With Moderate to Severe Plaque Psoriasis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2003; 290(23):3073-3080. ACD2390.

Craig L. Leonardi, MD et al. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque psoriasis: Results from a randomized phase III trial. JAM ACAD DERMATOL. 2005.425:433. ACD2058.

Mark Lebwohl, M.D. A Novel Targeted T-Cell Modulator, Efalizumab, for Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2003:349;21: 2004-2013. ACD2059.

Kim A. Papp et al. Safety of efalizumab for psoriasis in adults with chronic moderate to severe plaque psoriasis: A phase IIIb, randomized, controlled trial. International Journal of Dermatology 2006, 45, 605–614. ACD2600.

L. Dubertret. Clinical experience acquired with the efalizumab (Raptiva®) (CLEAR) trial in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results from a phase III international randomized, placebo-controlled trial. British Journal of Dermatology. 2006; 155 (1): 170-181. IMP24011.

5.1 Ensayos clínicos pivotales.

Diseño: 5 estudios similares randomizados, doble ciego, controlados con placebo (n=1742). Tratamiento grupo activo: efalizumab 0.7 mg/Kg sc 1 dosis, seguido 1 mg/Kg sc semanal hasta 12 dosis. Tratamiento grupo control: placebo. Criterios de inclusión: 18-75 años; diagnosticados de psoriasis en placa crónica (>6 meses); al menos 10% de superficie afectada, un PASI>12 y que fueran candidatos o hubieran recibido previamente terapia sistémica o fototerapia. Criterios de exclusión: Pacientes con psoriasis en gotas, eritrodermia psoriásica o psoriasis pustulosa. Se permitió el uso de corticoides tópicos, pero no de otras terapias antipsoriásicas. Variable principal: En todos los estudios, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes con una mejoría = 75% en la puntuación del Índice de Gravedad y Área afectada de Psoriasis (respuesta PASI 75) respecto al valor basal, una semana después de un ciclo de tratamiento de 12 semanas. Variables secundarias: proporción de sujetos que lograron una calificación de Afectación Mínima o Nula en una evaluación global estática realizada por el médico, la Gravedad Global de las Lesiones (OLS), la proporción de pacientes con una mejoría = 50% en la puntuación PASI (respuesta PASI 50) respecto al valor basal tras 12 semanas de tratamiento, el curso de tiempo de la mejoría media en el PASI desde el valor basal, mejoría en el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI), Evaluación de los Síntomas de Psoriasis (PSA), Evaluación Global por parte del Médico (PGA) del cambio, cambio en el componente de grosor del PASI, y cambio en el área de superficie corporal afectada. Tipo de análisis: por intención de tratar.

En los cinco estudios, los pacientes asignados al grupo de efalizumab lograron respuestas significativamente mejores que los del grupo de placebo en la variable principal (respuesta PASI 75) y en todas las variables secundarias de eficacia.

Variable principal de eficacia: % pacientes con una mejoría ≥75% del PASI tras 12 semanas de tto. (PASI 75)

Estudio Efalizumab sc 1 mg/Kg/semana

Placebo

P RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

ACD2390 27% (n=369)

4% (n=187)

0.001 22% (16 a 29)

5 (4 a 7)

ACD2058 39% (n=162)

2% (n=170)

0.001 37% (28 a 46)

3 (3 a 4)

ACD2059

22% (n=232)

5% (n=122)

0.001 17% (9 a 27)

6 (4 a 12)

ACD2600

24% (n=450)

3% (n=236)

0.001 21% (15 a 27)

5 (4 a 7)

IMP24011

31% (n=529)

4% (n=264)

0.001 27% (22 a 32)

4 (4 a 5)


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Los mismos resultados se confirmaron en los pacientes que no eran tributarios de otros tratamientos sistémicos (estudio IMP24011):

Variable principal de eficacia: % pacientes con una mejoría ≥ 75% del PASI tras 12 semanas de tratamiento (PASI 75)

Estudio IMP24011 Efalizumab sc 1 mg/Kg/semana

Placebo

P RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

Todos los pacientes 31% (n=529)

4% (n=264)

0.001 27% (22 a 32)

4 (4 a 5)

Pacientes que no están controlados con dos o más tratamientos sistémicos, o tienen contraindicaciones o intolerancia a los mismos*

30%

(n=342)

3%

(n=184)

0.001

27%

(21 a 32)

4

(4 a 5)

* A juzgar por la historia de los pacientes en cuanto a tratamientos para la psoriasis. La proporción de sujetos que lograron una calificación de Afectación Mínima o Nula en una evaluación global estática realizada por el médico (OLS) y la proporción de pacientes con una mejoría = 50% en la puntuación PASI (respuesta PASI 50) respecto al valor basal tras 12 semanas de tratamiento, también fueron favorables a efalizumab:

% pacientes con Afectación Mínima o Nula en una evaluación global estática tras 12 semanas de tratamiento.

Estudio Efalizumab sc 1 mg/Kg/semana

Placebo

P RAR (IC95%)

NNT (IC95%)

ACD2390 26% (n=369)

3% (n=187)

0.001 23% (16 a 30)

5 (4 a 7)

ACD2058 32% (n=162)

3% (n=170)

0.001 29% (21 a 39)

4 (3 a 5)

ACD2059

19% (n=232)

3% (n=122)

0.001 16% (8 a 25)

7 (4 a 13)

ACD2600

20% (n=450)

4% (n=236)

0.001 16% (11 a 22)

7 (5 a 9)

IMP24011

26% (n=529)

3% (n=264)

0.001 23% (18 a 27)

4 (4 a 5)

% pacientes con una mejoría ≥ 50% del PASI tras 12 semanas de tratamiento (PASI 50) ACD2390 59%

(n=369) 14%

(n=187) 0.001 45%

(37 a 53) 3

(2 a 3) ACD2058 61%

(n=162) 15%

(n=170) 0.001 46%

(37 a 56) 3

(2 a 3) ACD2059

52% (n=232)

16% (n=122)

0.001 36% (26 a 47)

3 (3 a 4)

ACD2600

52% (n=450)

14% (n=236)

0.001 38% (31 a 45)

3 (3 a 4)

IMP24011

54% (n=529)

14% (n=264)

0.001 39% (33 a 45)

2 (2 a 3)

En el estudio ACD2058 se evaluó el tiempo hasta la recidiva (=50% de pérdida de la mejoría) para los pacientes clasificados como respondedores (=75% de mejoría en el PASI) tras 12 semanas de tratamiento. La mediana del tiempo hasta la recidiva entre los que mostraron respuesta PASI osciló entre 59 y 74 días tras la última dosis de Raptiva en el periodo de tratamiento inicial. En este mismo estudio, los pacientes tratados con efalizumab que no alcanzaron el PASI 75 fueron randomizados a recibir durante 12 semanas más efalizumab 1 o 2 mg/Kg o placebo. A la semana 24 un 20% más de pacientes alcanzaban el PASI 75, frente a solo un 7% del grupo placebo. En el estudio ACD2059, los pacientes tratados con efalizumab 1mg/Kg o con efalizumab 2 mg/Kg que alcanzaron el PASI 50 en la semana 12, fueron randomizados a recibir placebo, efalizumab 2 mg/Kg cada 2 semanas o efalizumab 2 mg/Kg semanal.


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Los que no alcanzaron el PASI 50 fueron randomizados a recibir placebo o efalizumab 4 mg/Kg semanal. Los pacientes recibieron el tratamiento desde la semana 13 a la 24 y se realizó seguimiento hasta la semana 36.

Puede observarse que el 90-95% de los pacientes que respondieron en la semana 12, y que continuaron en tratamiento, mantuvieron la respuesta hasta la semana 24 (PASI>50), frente a un 40% de los que pasaron de efalizumab a placebo.

A la semana 36, 12 semanas después de suspender el tratamiento, aproximadamente un tercio de los pacientes que habían recibido efalizumab durante 24 semanas mantenían un PASI ≥ 50. El tiempo hasta recaída (PASI < 50) entre los pacientes que habían respondido a la semana 24 (PASI≥50) fue de aproximadamente 84 días.


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Limitaciones de estos EC: La población de estos ensayos clínicos no representa a la población para la

que efalizumab está indicado, al poder incluirse pacientes en los que no habían fracasado otros tratamientos.

Un comparador adecuado hubiera sido etanercept o infliximab, en lugar de placebo, o por lo menos, algún fármaco activo frente a la psoriasis.

En los estudios ACD2059 y ACD2058, se utilizan unas pautas de continuación a 24 semanas diferentes a las iniciales, y que luego no se han reflejado en la ficha técnica del producto.

5.3. Revisiones sistemáticas. Birmhall AK et al. Safety and efficacy of alefacept, efalizumab, etanercept and infliximab in treating moderate to severe plaque psoriasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. BJD; 2008; 159: 274-285. Revisión sistemática que compara la eficacia y seguridad de los agentes biológicos utilizados en el tratamiento de psoriasis en placa (alefacept, efalizumab, etanercept e infliximab). Efalizumab:

Etanercept:

Infliximab:

Alefacept:


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Resultados de eficacia: Todos los agentes biológicos evaluados fueron eficaces. Sin embargo, el grado de respuesta PASI 75 siguió el siguiente orden decreciente:

Infliximab RR=17.40 NNT=2 Etanercept RR=11.73 NNT=3 Efalizumab RR=7.34 NNT=4 Alefacept RR=3.70 NNT=8

Resultados de seguridad: El riego de sufrir uno o más efectos adversos siguió el siguiente orden descendente:

Infliximab RR=1.18 NNH=9 Efalizumab RR=1.15 NNH=9 Alefacept RR=1.09 NNH=15 Etanercept RR=1.05 p=0.28 (ns)

El riesgo de sufrir efectos adversos graves no se incrementó de forma estadísticamente significativa respecto en ninguno de los 4 fármacos al compararlos con placebo. Sin embargo, en el caso de efalizumab, al realizar análisis de sensibilidad e incluir solo los 4 EC principales resultó un RR=1.92 y un NNH=60. Los efectos adversos graves más comunes que se registraron con efalizumab fueron hospitalización por reagudización de la psoriasis (n=17), infecciones serias (n=7) [incluyendo 2 celulitis, 1 sepsis, 2 gastroenteritis y 2 neumonías] y trombocitopenia (n=5). N Woolacott et al. Etanercept and efalizumab for the treatment of psoriasis: a systematic review. Health Technology Assessment. 2006; Vol. 10: Nº 46: 1-258. Conclusiones de los autores:

Hay evidencia procedente de 5 EC controlados con placebo de que efalizumab es eficaz en el tratamiento de psoriasis moderada a grave.

La evidencia demuestra que el nivel de eficacia registrada con efalizumab 1mg/Kg una vez a la semana es buena. Aproximadamente un cuarto de los pacientes alcanzan un PASI 75 después de 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, la evidencia relativa al potencial de efalizumab para resolver la enfermedad es poco claro.

No hay evidencia en EC randomizados de que la respuesta a efalizumab 1 mg/Kg una vez a la semana se mantenga cuando el tratamiento se prolonga más de 12 semanas. Los datos de seguimiento a largo plazo son con dosis variables y con resultados más pobres, por lo que no pueden extraerse conclusiones de eficacia a largo plazo.

No hay datos de EC controlados que informen de la duración de la remisión cuando se suspende el tratmiento. Datos no controlados de seguimiento de los EC sugieren que el tiempo hasta recaída puede ser de unos 60 días. No hay datos que indiquen la existencia o ausencia de rebote de la psoriasis después de suspender el tratamiento.

No hay evidencia relacionada con la eficacia de efalizumab una vez retratados.


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5.4. Guías de práctica clínica. NICE technology appraisal guidance. Etanercept and efalizumab for the treatment of adults with psoriasis. Julio 2006; Revisado Julio 2008. El comité opina que el tratamiento intermitente con etanercept podría ser más costo-efectivo que el tratamiento continuo con efalizumab. Sin embargo, ya que los dos fármacos tienen diferentes mecanismos de acción, es posible que los pacientes que no respondan a etanercept puedan responder a efalizumab. Dado que las otras opciones de tratamiento son limitadas, efalizumab puede ser recomendado para el grupo de pacientes que no hayan respondido a etanercept o que tengan intolerancia o contraindicaciones a este fármaco. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol. 2008; 58 (5):826-850. Los resultados de varios EC fase III demuestran que después de 12 semanas de tratamiento con efalizumab, entre un 27% y un 39% de los pacientes alcanzan un PASI-75. Después de 24 semanas de tratamiento continuo el 44% de los pacientes alcanzaron el PASI-75. Efalizumab mantuvo, y en algunos casos continuó mejorando su eficacia en la terapia a largo plazo. En un ensayo abierto no randomizado a tres años en pacientes respondedores que mantuvieron la terapia con efalizumab asociado a fototerapia y corticoides tópicos, el análisis por intención de tratar reveló que entre el 44% y el 50% de los pacientes alcanzó y mantuvo al menos el PASI-75 durante al menos 6 meses después de suspender la terapia de 36 meses. 5.5. Opiniones de fuentes independientes. Prescrire International. 2006; 15 (81): 8-11. En ausencia de EC comparativos, no existe evidencia de que efalizumab sea igual o más efectivo que otros tratamientos sistémicos o fototerapia en adultos con psoriasis en placa moderada-grave. Además, los efectos adversos que produce son preocupántes. Escuela Andaluza de Salud Pública. Ficha de Novedad Terapéutica. 2006; nº 3. Los EC muestran una eficacia de efalizumab comparable a la de etanercept, en torno al 30% de los pacientes; aunque esta mejoría no persiste – como media – dos meses después de interrumpir el tratamiento. La experiencia clínica disponible es insuficiente para establecer el papel de efalizumab en el tratamiento del grupo de pacientes con psoriasis en los que se ha autorizado su indicación. Efalizumab. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud. 2005. 29 (3): 74. En todos los estudios los resultados fueron significativamente superiores en los grupos tratados con efalizumab vs placebo tanto en la variable principal como en las secundarias. No hay estudios comparativos con fármacos que comparten esta indicación (etanercept y ciclosporina) que permitan establecer su lugar real en la terapéutica de esta patología.


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Micromedex. Healthcare series. http://www.thomsonhc.com/ Efalizumab proporciona una rápida (4 semanas) y sostenida mejoría en pacientes con psoriasis en placa moderada- grave. Recomendación IIb, Grado de Evidencia B. La eficacia y seguridad a largo plazo no han sido determinadas. Retratamientos con efalizumab parecen eficaces. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Adalimumab, alefacept, efalizumab, etanercept, and infliximab for severe psoriasis vulgaris in adults: budget impact analysis and review of comparative clinical- and cost-effectiveness. Diciembre 2007. Basandonos en la evidencia clínica disponible, y en ausencia de ensayos clínicos comparativos, no es posible sugerir que uno de los 5 fármacos sea más eficaz que el resto. Son necesarios datos de estudios a largo plazo (>24 semanas) bien diseñados y controlados para evaluar la eficacia, efectividad y seguridad de estos fármacos en psoriasis en placa. Dado el impacto presupuestario de estos tratamientos, la información comparativa del coste-efectividad puede ayudar a tomar decisiones:

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos en los EC.


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Las reacciones adversas sintomáticas más frecuentes observadas durante el tratamiento con Raptiva fueron síntomas pseudogripales agudos, leves o moderados, relacionados con la dosis. En grandes ensayos clínicos controlados con placebo, estas reacciones se observaron aproximadamente en el 41% de los pacientes tratados con Raptiva y en el 24% de los pacientes tratados con placebo a lo largo de las 12 semanas de tratamiento. Después del comienzo del tratamiento, estas reacciones fueron generalmente menos frecuentes y se produjeron con una frecuencia similar a la observada en el grupo de placebo a partir de la tercera inyección y de las subsiguientes. Se detectaron anticuerpos frente al efalizumab sólo en el 6% de los pacientes. En este pequeño número de pacientes no se observaron diferencias en la farmacocinética, farmacodinámica, acontecimientos adversos clínicamente relevantes o eficacia clínica. El análisis tras el uso a largo plazo en una cohorte de 158 pacientes con psoriasis moderada o grave que recibieron Raptiva 1 mg/kg/ semana durante 108 semanas no mostró diferencias dignas de mención en la frecuencia de acontecimientos adversos, respecto a la observada tras 12 semanas de exposición a Raptiva. Todavía no se dispone de datos de más de 12 semanas en la población diana.


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Reagudización de la psoriasis: en las primeras 12 semanas de los estudios controlados con placebo, la frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con la psoriasis fue del 3,2% en los pacientes tratados con Raptiva y del 1,4% en los pacientes tratados con placebo. Sobre un total de 3.291 pacientes en la base combinada de datos de seguridad, 39 pacientes presentaron eritrodermia o psoriasis pustulosa (1,2%). Diecisiete de estos acontecimientos ocurrieron después de interrumpir el tratamiento con Raptiva, mientras que 22 fueron durante el tratamiento. En los casos que ocurrieron durante el tratamiento, la mayoría de dichos acontecimientos (16/22) sucedieron en pacientes que no respondieron a Raptiva. Los casos que aparecieron tras la interrupción del tratamiento se observaron tanto en pacientes respondedores como en no respondedores al tratamiento con Raptiva. 6.2 Seguridad tras la comercialización.

En octubre de 2008 la FDA anunció la aparición de un caso confirmado de leucoencefalopatía multifocal progresiva en un paciente tratado con Efalizumab. A raíz de este caso hubo una modificación en la ficha técnica que alertaba del riesgo de sepsis bacteriana, meningitis víricas, infecciones fúngicas invasivas, leucoencefalopatía mutifocal progresiva y otras infecciones oportunistas.

En julio de 2005 la FDA y Genetech anunciaron la aparición de dos casos de anemia hemolítica autoinmune tras la comercialización del fármaco efalizumab, que se añadieron a los 2 casos ya registrados durante los ensayos clínicos. En los dos casos graves la hemoglobina bajó hasta 6 y 7 g/dL respectivamente.

6.3 Precauciones de empleo en casos especiales. No se observaron diferencias en seguridad ni eficacia entre los pacientes ancianos (>65 años) y los pacientes más jóvenes. Puesto que la incidencia de infecciones en la población de ancianos es más elevada en general, hay que tener precaución al tratarlos. Raptiva no se ha estudiado en pacientes con alteraciones renales o hepáticas, por lo que debe utilizarse con precaución en dichos pacientes. 6.4 Interacción con otros medicamentos. No se han realizado estudios formales de interacción con Raptiva. Los datos disponibles sobre los efectos de la vacunación en pacientes que reciben Raptiva son limitados. Los pacientes no deben recibir vacunas con organismos vivos o atenuados durante el tratamiento con Raptiva. Dado el mecanismo de acción del efalizumab, sus efectos sobre el sistema inmunológico pueden potenciarse por los inmunosupresores sistémicos utilizados comúnmente para tratar la psoriasis. Raptiva se ha utilizado en combinación con corticoides tópicos en pacientes con psoriasis sin efectos adversos y sin que se observase un efecto beneficioso significativo del tratamiento combinado respecto a la monoterapia con efalizumab.


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7. AREA ECONÓMICA

7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento

Efalizumab 100 mg Etanercept 25mg

Infliximab 100mg

Precio unitario PVL+IVA 250 € 123 € 556 € Posología 0.7 mg/Kg 1 dosis

seguido de 1mg/Kg semanal

25 mg 2 dosis semanales

5 mg/kg en semanas 0,2 y 6 y

cada 8. Coste 24 semanas 6.000 € 5.928 € 9.731 € Coste incremental

respecto a la terapia de referencia

+ 72 € (vs etanercept) - 3.731 € (vs infliximab)

-- --

7.2 Coste Eficacia Incremental. Teniendo en cuenta los resultados del metaanálisis de Birmhall y comparando indirectamente los resultados de infliximab, etanercept y efalizumab frente a placebo, se calcula el coste eficacia incremental aproximado:

Coste Eficacia Incremental Fármaco Variable

evaluada Medicamento

con que se compara

NNT

Coste incremental

(A-B)

CEI (A-B) x NNT

Efalizumab PASI 75 Placebo 4 6.000 € 24.000 € Etanercept PASI 75 Placebo 3 5.928 € 17.784 € Infliximab PASI 75 Placebo 2 9.731 € 19.462 €

Analizando los CEI indirectamente, se intuye que efalizumab es el menos eficiente de los tres fármacos estudiados. 8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1 Resumen de los aspectos más significativos.

Efalizumab ha demostrado en 5 EC randomizaods, controlados con placebo que

es más eficaz que placebo en el tratamiento de psoriasis moderada a grave.

En los EC se alcanzó el PASI-75 después de 12 semanas en aproximadamente un cuarto de los pacientes (de 22% a 39%) tratados con efalizumab 1mg/Kg/semanal.

No hay evidencia en EC randomizados de que la respuesta a efalizumab 1

mg/Kg una vez a la semana se mantenga cuando el tratamiento se prolonga más de 12 semanas. Los datos de seguimiento a largo plazo son con dosis variables y con resultados más pobres, por lo que no pueden extraerse conclusiones de eficacia a largo plazo.


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No hay datos de EC controlados que informen de la duración de la remisión cuando se suspende el tratamiento. Datos no controlados de seguimiento de los EC sugieren que el tiempo hasta recaída puede ser de unos 60 días. No hay datos que indiquen la existencia o ausencia de rebote de la psoriasis después de suspender el tratamiento.

No hay evidencia relacionada con la eficacia de efalizumab una vez retratados.

No se han realizado EC comparativos frente a ningún fármaco activo para el

tratamiento de la psoriasis,.

Efalizumab es menos seguro que etanercept en cuanto a número y gravedad de efectos adversos.

Han aparecido recientemente dos alertas de seguridad de la FDA que ha

obligado a modificar la ficha técnica.

Efalizumab es menos eficiente que etanercept o infliximab, con un coste eficacia incremental de 24.000 € por cada paciente que alcanza el PASI-75.

8.2 Situación en nuestro Centro.

Actualmente en nuestro centro, los tratamientos biológicos en curso para psoriasis en placa son:

1 paciente tratado con infliximab. 20 pacientes tratados con etanercept. 6 pacientes tratados con efalizumab.

8.3 Conclusiones.

Efalizumab es un fármaco menos eficiente que los fármacos disponibles ya en el hospital para el tratamiento de psoriasis en placa moderada-grave resistente a los tratamientos convencionales (etanercept e infliximab).

El perfil de efectos adversos es peor que etanercept en cuanto a frecuencia y

gravedad de efectos adversos.

El precio de efalizumab es similar al de etanercept.

8.4 Propuesta de inclusión. Se propone clasificar la solicitud con criterio B1: NO SE INCLUYE EN LA GFT por insuficiente evidencia de que exista una mejor relación eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el hospital.


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9.- BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha técnica Raptiva®. 2. Micromedex. Healthcare series. http://www.thomsonhc.com/ 3. FDA label. (www.fda.gov). 4. EMEA: scientific discussion. (www.emea.europa.eu/index). 5. Kenneth B. Gordon et al. Efalizumab for Patients With Moderate to Severe

Plaque Psoriasis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2003; 290(23):3073-3080. ACD2390.

6. Craig L. Leonardi, MD et al. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque psoriasis: Results from a randomized phase III trial. JAM ACAD DERMATOL. 2005.425:433. ACD2058.

7. Mark Lebwohl, M.D. A Novel Targeted T-Cell Modulator, Efalizumab, for Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2003:349;21: 2004-2013. ACD2059.

8. Kim A. Papp et al. Safety of efalizumab for psoriasis in adults with chronic moderate to severe plaque psoriasis: A phase IIIb, randomized, controlled trial. International Journal of Dermatology 2006, 45, 605–614. ACD2600.

9. L. Dubertret. Clinical experience acquired with the efalizumab (Raptiva®) (CLEAR) trial in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results from a phase III international randomized, placebo-controlled trial. British Journal of Dermatology. 2006; 155 (1): 170-181. IMP24011.

10. Birmhall AK et al. Safety and efficacy of alefacept, efalizumab, etanercept and infliximab in treating moderate to severe plaque psoriasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. BJD; 2008; 159: 274-285.

11. N Woolacott et al. Etanercept and efalizumab for the treatment of psoriasis: a systematic review. Health Technology Assessment. 2006; Vol. 10: Nº 46: 1-258.

12. NICE technology appraisal guidance. Etanercept and efalizumab for the treatment of adults with psoriasis. Julio 2006; Revisado Julio 2008.

13. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Adalimumab, alefacept, efalizumab, etanercept, and infliximab for severe psoriasis vulgaris in adults: budget impact analysis and review of comparative clinical- and cost-effectiveness. Diciembre 2007.

14. Prescrire International. 2006; 15 (81): 8-11. 15. Escuela Andaluza de Salud Pública. Ficha de Novedad Terapéutica. 2006; nº

3. 16. Efalizumab. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud. 2005. 29

(3): 74. 17. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of

psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol. 2008; 58 (5):826-850.


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ANEXO I Grados de evidencia y recomendación MICROMEDEX. RESPONSE The Thomson Efficacy, Strength of Evidence and Strength of Recommendation definitions are outlined below:

Table 1. Strength Of Recommendation Class I Recommended The given test or treatment has been proven to be useful, and should be performed or

administered. Class IIa Recommended, In Most

Cases The given test, or treatment is generally considered to be useful, and is indicated in most cases.

Class IIb Recommended, In Some Cases

The given test, or treatment may be useful, and is indicated in some, but not most, cases.

Class III Not Recommended The given test, or treatment is not useful, and should be avoided. Class Indeterminate

Evidence Inconclusive

Table 2. Strength Of Evidence Category A

Category A evidence is based on data derived from: Meta-analyses of randomized controlled trials with homogeneity with regard to the directions and degrees of results between individual studies. Multiple, well-done randomized clinical trials involving large numbers of patients.

Category B

Category B evidence is based on data derived from: Meta-analyses of randomized controlled trials with conflicting conclusions with regard to the directions and degrees of results between individual studies. Randomized controlled trials that involved small numbers of patients or had significant methodological flaws (e.g., bias, drop-out rate, flawed analysis, etc.). Nonrandomized studies (e.g., cohort studies, case-control studies, observational studies).

Category C

Category C evidence is based on data derived from: Expert opinion or consensus, case reports or case series.

No Evidence

Table 3. Efficacy Class I Effective Evidence and/or expert opinion suggests that a given drug treatment for a specific indication is effective Class IIa

Evidence Favors Efficacy

Evidence and/or expert opinion is conflicting as to whether a given drug treatment for a specific indication is effective, but the weight of evidence and/or expert opinion favors efficacy.

Class IIb

Evidence is Inconclusive

Evidence and/or expert opinion is conflicting as to whether a given drug treatment for a specific indication is effective, but the weight of evidence and/or expert opinion argues against efficacy.

Class III

Ineffective Evidence and/or expert opinion suggests that a given drug treatment for a specific indication is ineffective.

ANEXO II PASI (“Psoriasis Area and Severity Index”): Este índice puntúa las lesiones psoriásicas en cabeza, tronco, brazos y piernas en una escala de 0 a 6. El valor del índice oscila entre 0 (sin psoriasis) y 72 (psoriasis severa). PASI 75 es una reducción ≥75% en el índice PASI es decir al menos un 75% de mejoría en las áreas de psoriasis y un marcador del índice de gravedad desde la visita basal.

informe tecnico de evaluaciÓn...

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