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Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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INFORME

Nº: 23

Principio activo: Tacrolimus

Especialidades: Protopic

Fecha de la última revisión: Junio del 2003

Revisores: Horga JF, Más P, Peiró AM, Zapater P.

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Protopic

ELABORADO POR:

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS


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FICHA Nº: 23 Tacrolimus (DERMO) (DCI); Protopic

Ultima Actualización: Julio de 2003

EFICACIA

En adultos, el tacrolimus tópico 0,03% y 0,1% ha resultado mas eficaz en el tratamiento de la dermatitis atópica que el vehículo sólo y la dosis de 0,1% se ha mostrado igual de eficaz que hidrocortisona tópica (eficacia medida mediante escalas a partir de la mejoría de signos: eritema, edema, escoriación, exudado, descamación y liquenificación y la reducción del porcentaje de área corporal afectada y del prurito). En niños, el tacrolimus tópico 0,03% y 0,1% también ha resultado mas eficaz que el vehículo sólo y la dosis de 0,1% ha sido superior en eficacia a hidrocortisona tópica. Existen datos sugestivos de eficacia a largo plazo (tratamientos de hasta un año) en ambas poblaciones.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

En los ensayos clínicos el evento adverso que se presentó con mas frecuencia fue la sensación de quemazón de piel y el prurito en la zona de aplicación hacia los días 1-4 de tratamiento (56,5% de adultos y 19,9% de niños). También se han observado foliculitis (4-8%), cefaleas (1-5%), cuadros de irritación facial tras consumo de alcohol (0,5-1,3%), un aumento en el número de casos de infecciones por el herpes simple y de casos de linfadenopatía asociados a infecciones cutáneas, respiratorias o dentarias. Se desconocen los efectos sobre la función del sistema inmune.

COSTE / EFICACIA

Un análisis de modelización de coste efectividad de los corticoides tópicos de alta potencia y tacrolimus tópico en la dermatitis atópica moderada-severa que resultó sensible a la duración del tratamiento con los corticoides mostró que tacrolimus fue mas coste-efectivo a las 2 semanas. Sin embargo, a las 4 semanas la relación coste-efectividad era similar para ambos tratamientos

INDICACIONES AUTORIZADAS

Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias convencionales. Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en niños de 2 años de edad y mayores que fracasaron en la obtención de una respuesta adecuada a las terapias convencionales (sólo la presentación 0,03%).

APORTACIONES PRINCIPALES

Nuevo y prometedor tratamiento de la dermatitis atópica que podrá considerarse un avance terapéutico cuando demuestre en estudios comparativos su superioridad sobre otras formas de tratamiento tópico y se tenga una certeza razonable de ausencia de efectos deletéreos sobre el sistema inmune. No se ha comparado las eficacias relativas de tacrolimus y pimecrolimus administrados tópicamente.


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Mecanismo de Acción y Farmacocinética Tacrolimus forma un complejo con una inmunofilina específica (FKBP) capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina inhibiendo así la transcripción de diferentes genes. Se han postulado otros mecanismos por los que podría actuar en el tratamiento de la dermatitis atópica además de éste (Leung y cols. J Am Acad Dermatol. 2001; 44: S1-S12). In vitro, el grado de penetración a través de la epidermis intacta es reducido, aumentando con concentraciones crecientes. La penetración se incrementa en 6-7 veces en ausencia de estrato córneo. Tacrolimus no es metabolizado por la piel humana a ninguno de los principales metabolitos conocidos (Undre NA. Actas Dermosifiliogr 2002; 93: 9-14). Un 1,3% de pacientes con dermatitis atópica mostraron concentraciones plasmáticas de tacrolimus superiores a 5 ng/ml en algun momento (Undre NA. Actas Dermosifiliogr 2002; 93: 9-14). El tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza ampliamente en el hígado por el citocromo CYP3A4. con una eliminación total media del organismo de 2,25 l/h (EMEA 2002. PROTOPIC. CPMP/3447/01).

Eficacia En adultos, el tacrolimus tópico 0,03% y 0,1% ha resultado mas eficaz en el tratamiento de la dermatitis atópica que el vehículo sólo, con una reducción media en la puntuación de las escalas usadas del 53-72% con tacrolimus 0,03%, 63-83% con 0,1% y del 22-25% con el vehículo. La dosis de 0,1% se ha mostrado igual de eficaz que hidrocortisona tópica (63,5 frente al 63,9%) (Ruzicka y cols. N Engl J Med. 1997; 337: 816-21; Hanifin y cols. J Am Acad Dermatol. 2001; 44: S28-38; Reitamo y cols. J Allergy Clin Immunol. 2002; 109: 547-55). La eficacia en estos estudios se mide mediante escalas construídas a partir de la mejoría de signos: eritema, edema, escoriación, exudado, descamación y liquenificación y de la reducción del porcentaje de área corporal afectada y del prurito. En niños, el tacrolimus tópico 0,03% y 0,1% también ha resultado mas eficaz que el vehículo sólo, con una reducción media en la puntuación de las escalas usadas del 55-72% con tacrolimus 0,03%, 60-77% con 0,1% y del -26% con el vehículo. La dosis de 0,1% ha sido superior en eficacia a hidrocortisona tópica (60 frente al 36%) (Boguniewicz y cols. J Allergy Clin Immunol. 1998; 102: 637-44; Paller y cols. J Am Acad Dermatol. 2001; 44: S47-57; Reitamo y cols. J Allergy Clin Immunol. 2002; 109: 539-46). Existen datos de estudios no controlados sugestivos de eficacia a largo plazo (un año) en ambas poblaciones (Reitamo y cols. Arch Dermatol. 2000; 136: 999-1006; Kang y cols. J Am Acad Dermatol. 2001; 44: S58-64).

Seguridad En los ensayos clínicos el evento adverso que se presentó con mas frecuencia fue la sensación de quemazón de piel y el prurito en la zona de aplicación hacia los días 1-4 de tratamiento (56,5% de adultos y

19,9% de niños). También se han observado foliculitis (4-8%), cefaleas (1-5%), cuadros de irritación facial tras consumo de alcohol (0,5-1,3%), un aumento en el número de casos de infecciones por el herpes simple y de casos de linfadenopatía asociados a infecciones cutáneas, respiratorias o dentarias. No se conocen los efectos sobre la función del sistema inmune. (EMEA 2002. PROTOPIC. CPMP/3447/01).

Pauta terapéutica e indicaciones Protopic 0,03% pomada está indicada para el tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias convencionales y el tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en niños de 2 años de edad y mayores que fracasaron en la obtención de una respuesta adecuada a las terapias convencionales. La presentación de pomada al 0,1% sólo está autorizada para su uso en adultos.

Protopic sólo debe ser prescrito por dermatólogos y médicos con una amplia experiencia en el tratamiento de la dermatitis atópica con terapia inmunomoduladora. Protopic pomada debe aplicarse como una capa fina en las zonas de la piel afectadas, en cualquier parte del cuerpo, salvo en las mucosas. No aplicar emolientes 2 h antes y después de Protopic. No debe aplicarse bajo oclusión. Se recomienda no vacunar durante el tratamiento con tacrolimus. En niños (entre 2 y 16 años) se debe iniciar el tratamiento dos veces al día durante un máximo de tres semanas para luego reducir la frecuencia de la aplicación a una vez al día hasta la desaparición de la lesión. No debe usarse en menores de 2 años. En adultos (16 años de edad y mayores) se debe iniciar el tratamiento con Protopic 0,1% dos veces al día durante un máximo de tres semanas. Posteriormente se debe reducir la concentración a Protopic 0,03% dos veces al día. Se debe intentar reducir la frecuencia de aplicación si la situación clínica lo permite. El tratamiento debe continuar hasta la desaparición de la lesión.

Coste del tratamiento El coste de 30 gramos de tacrolimus 0,03% es de 39,72 euros, el de 30 gramos de la concentración 0,1% de 44,58 euros y el de 30 gramos de pimecrolimus 1% es de 42,12 euros.

Lugar en la terapéutica Tacrolimus tópico es una nueva opción terapéutica eficaz en el tratamiento de la dermatitis atópica, aunque precisa demostrar en estudios comparativos su superioridad sobre otras formas de tratamiento tópico y descartar la posibilidad de efectos adversos sobre el sistema inmune para considerarle un verdadero avance terapéutico. No se ha comparado las eficacias relativas de tacrolimus y pimecrolimus administrados tópicamente.


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Informe Nº: 23

Fármaco: Tacrolimus (DERMO)

Denominación química: [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*

,26aR*]]-5,6,8,11,1,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26a,26a-Hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3-[2-(4-

hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilenetil]-14,16-dimetoxi-4,10,12,18-tetrametil-8-(2-prepenil)-15,19-

epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4] oxaazaciclotricosina-1,7,20,21(4H,23H)-tetrona.

Composición cuantitativa: H 8.65% C 65.73% N 1.74% O 23.88%

Fórmula empírica: C44H69NO12

Peso molecular: 804,03

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

Especialidades que contienen TACROLIMUS (DERMO) en España:

Clase Código Nombre ESPEC. 857037 PROTOPIC 0.03% POMADA 30 G

ESPEC. 857052 PROTOPIC 0.03% POMADA 60 G



Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

Indicaciones autorizadas en España: Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias convencionales. Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en niños (2 años de edad y mayores) que fracasaron en la obtención de una respuesta adecuada a las terapias convencionales. La presentación de pomada al 0,1% sólo está autorizada para su uso en adultos (EMEA, 2002). Grupo Terapéutico: D11AX: Otros preparados dermatológicos. Dispensación: Receta médica / Diagnóstico Hospitalario

INFORME Y EVALUACIÓN


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Coste de las especialidades de TACROLIMUS (DERMO) en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta PROTOPIC 0.03% POMADA 30 G 693: FUJISAWA 39,72 EUR 06/06/2002

PROTOPIC 0.03% POMADA 60 G 693: FUJISAWA 76,33 EUR 06/06/2002



http://www.portalfarma.com/home.nsf


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INDICE

INDICE ..................................................................................................................................... 6

A) INTRODUCCIÓN................................................................................................................. 7

B) FARMACOCINÉTICA DE TACROLIMUS EN POMADA................................................. 13

B.1.- CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS ..........................................................................................13 B.2.- FARMACOCINÉTICA DÉRMICA – MODELOS IN VITRO:..................................................................13 B.3.- FARMACOCINÉTICA DÉRMICA – INDIVIDUOS ADULTOS SANOS: .................................................14 B.4.- FARMACOCINÉTICA DÉRMICA – PACIENTES CON DERMATITIS ATÓPICA:....................................14

C) EFICACIA DE TACROLIMUS EN POMADA ................................................................... 16

C.1. Estudios en Pacientes adultos con dermatitis atópica........................................... 16 Pacientes .................................................................................................................................................. 17 Magnitud del efecto ................................................................................................................................. 17

C.2. Estudios en niños con dermatitis atópica............................................................... 18 Pacientes .................................................................................................................................................. 19 Magnitud del efecto ................................................................................................................................. 19

C.3. Efectos de tacrolimus tópico sobre la calidad de vida ........................................... 21 C.4. Eficacia de tacrolimus en otras enfermedades dermatológicas............................. 21

Líquen plano oral crónico erosivo: .......................................................................................................... 21 Pioderma gangrenoso:.............................................................................................................................. 22 Alopecia areata: ....................................................................................................................................... 23 Enfermedad injerto contra huesped cutánea crónica: ............................................................................... 23 Psoriasis: .................................................................................................................................................. 23 Dermatitis actínica crónica: ..................................................................................................................... 24 Vitíligo:.................................................................................................................................................... 24 Enfermedad de Crohn: ............................................................................................................................. 25

D) SEGURIDAD ..................................................................................................................... 25

D.1. Toxicidad preclínica. Teratogénicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad y

alteraciones de la fertilidad ......................................................................................... 25 D.2. Eventos adversos................................................................................................... 27 D.3.- Contraindicaciones y precauciones ...................................................................... 30 D.4.- Interacciones......................................................................................................... 32

E) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES..................................................................... 33

F) FARMACOECONOMÍA..................................................................................................... 35

G) CONCLUSIONES ............................................................................................................. 36

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................................... 37


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A) Introducción

La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria recurrente de la piel

muy pruriginosa que habitualmente se desarrolla durante la primera infancia de

niños con una historia personal de alergias respiratorias y/o una historia familiar de

atopia. (Leung y Soter, 2001). Se ha estimado una prevalencia de esta enfermedad

en niños del 10-20% y en adultos del 1-3% (Schultz-Larsen y Hanifin, 2002). Al

menos se han identificado dos tipos distintos de dermatitis atópica: un tipo

extrínseco asociado a una sensibilización mediada por IgE que afectaría al 70-80%

de los pacientes y un tipo intrínseco sin sensibilización mediada por

inmunoglobulina E (IgE) que afectaría al 20-30% restante (Leung y Bieber, 2003).

Las lesiones cutáneas de la dermatitis atópica pueden ser agudas o crónicas

y ambos tipos de lesiones pueden coexistir en pacientes con una enfermedad de

larga evolución. Las lesiones agudas suelen consistir en un intenso prurito, pápulas

eritematosas y vesículas, mientras que las lesiones crónicas se caracterizan por un

proceso de liquenificación marcada, excoriación y pápulas fibróticas. La distribución

y el tipo de reacción que aparece en cada paciente dependen del grado de

cronicidad de la enfermedad y de la edad. En los niños, las lesiones suelen ser más

agudas y localizarse en cabeza y cara y en las superficies extensoras de las

extremidades, mientras que en pacientes mayores con enfermedades de

prolongada evolución la piel llega a estar liquenificada y la dermatitis se localiza en

las flexuras antecubital y poplítea de las extremidades (Leung, 1998; Leung y Soter,

2001). En la tabla 1 se indican los signos y síntomas observados con mayor

frecuencia en los pacientes con dermatitis atópica.


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Tabla 1: Signos y síntomas observados con mayor frecuencia en los pacientes con dermatitis atópica.

SIGNOS Y SÍNTOMAS PRESENTES SIEMPRE EN LA DERMATITIS ATÓPICA

Prurito Eccema facial y en zonas extensoras en niños y flexural en adultos

Curso crónico o recidivante (> 6 semanas)

SIGNOS Y SÍNTOMAS PRESENTES CON FRECUENCIA EN LA DERMATITIS ATÓPICA

Historia personal o familiar de atopia Xerosis

Infecciones cutáneas Dermatitis inespecíficas de pies y manos Concentraciones séricas de IgE elevadas

Test cutáneos alérgicos positivos (respuestas tipo 1) Edad temprana de inicio

Se considera que la fisiopatología de la dermatitis atópica es multifactorial

estando implicados aspectos genéticos, medioambientales, farmacológicos e

inmunológicos (Leung, 2000). La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica

presentan eosinofilia en sangre periférica y concentraciones séricas de IgE

elevadas. Casi un 80% de los niños con dermatitis atópica desarrolla en el tiempo

rinitis alérgica o asma, lo que sugiere un proceso de sensibilización alérgica cutánea

que acaba predisponiendo a enfermedades respiratorias (Beck y Leung, 2000). En

la dermatitis atópica se han descrito toda una serie de alteraciones del sistema

inmune que se resumen en la Tabla 2.


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Tabla 2: Alteraciones del sistema inmune observadas en la dermatitis atópica (Boguniewicz y Leung, 2001).

Mayor producción de las citoquinas: IL-4, IL-5 e IL-13 por las células T helper tipo 2 (Th2) Aumento de la expresión de CD86 en la superficie de las células B Aumento de la expresión de CD23 en la superficie de células mononucleares Aumento de los niveles séricos de IgE Disminución del número de células T helper tipo 1 (Th1) Aumento de las cifras de eosinófilos circulantes Aumento de los niveles séricos de la proteína catiónica de los eosinófilos y de la proteína básica principal de los eosinófilos Activación persistente de los monocitos con aumento de la secreción de GM-CSF, PgE2 e IL-10

Se ha postulado la existencia de un patrón bifásico de la expresión de las

citoquinas en la dermatitis atópica de manera que una primera fase de inflamación

aguda de la piel se asociaría a una expresión predominante de interleukinas (IL): IL-

4 e IL-13, mientras que la fase de inflamación crónica estaría relacionada con un

aumento en la expresión de IL-5 e interferón gamma (Leung and Soter, 2001).

También el proceso de diferenciación de las células T helper en T helper 1 (Th1) o T

helper 2 (Th2) desempeña un papel importante en la dermatitis atópica. La iniciación

del proceso estaría dirigida por una activación inducida por alérgenos de las células

Th2, mientras que la respuesta crónica inflamatoria estaría dominada por una

respuesta del tipo Th1 tras la infiltración de las zonas afectadas de la piel por

macrófagos y eosinófilos productores de IL-12.

La IgE contribuye al infiltrado celular inflamatorio en la dermatitis atópica por

varios mecanismos: presentación de alergenos por células de Langerhans

portadoras de IgE, activación por alérgenos de macrófagos portadores de IgE y

autoreactividad de IgE a proteínas humanas. Se considera que el infiltrado de

células mononucleares en la lesión cutánea de la dermatitis atópica refleja

realmente una combinación de dos tipos de respuestas: degranulación de


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mastocitos/basófilos dependiente de IgE y respuestas mediadas por Th2 durante las

exposiciones agudas a alergenos y otros antígenos.

Tacrolimus (FK506), cuya estructura puede observarse en la Figura 1, es un

macrólido derivado del hongo Streptomyces tsukubaensis. El nombre de tacrolimus

procede de las palabras: Tsukuba (corresponde a la montaña de Japón en cuyo

suelo se aisló por primera vez), mACROLide e IMMUnoSuppressant.

Tacrolimus, al igual que ocurre con la ciclosporina, forma un complejo con

una inmunofilina específica (FKBP) capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la

calcineurina inhibiendo así la transcripción de diferentes genes. En la dermatitis

atópica y otras enfermedades alérgicas de la piel este mecanismo de acción implica

varios efectos:

1) Efecto sobre la activación de linfocitos T y la expresión de citoquinas.

Tacrolimus ejerce un potente efecto inhibidor de la transcripción de genes

que codifican citoquinas a través de la formación de complejos con unas

proteínas citoplasmáticas denominadas inmunofilinas (en el caso de

tacrolimus FKBP; ver Figura 2). Estos complejos se unen a otra proteína

llamada calcineurina (proteína dependiente de calcio o CaN en Figura 2) e

inhibe su actividad. Como consecuencia el factor nuclear de las células T

Figura 1: Estructura de Tacrolimus


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(NFATc) no se desfosforila (proceso mediante el cual se sustrae un ión

fósforo) impidiendo la activación de los linfocitos T y la transcripción de

diversas citoquinas: IL2, IL3, IL4, IL5, Factor estimulante del crecimiento de

colonias granulocitos-macrófagos (GM-CSF), Factor de Necrosis Tumoral

(TNF) e Interferón. También podría ejercer su acción inmunomoduladora

mediante un mecanismo alternativo que consiste en un aumento de la

expresión del gen que codifica el factor de crecimiento tumoral TGF-β1

(Leung and Soter, 2001).

2) Efecto sobre las células presentadoras de antígenos. Aunque el efecto

fundamental de tacrolimus es sobre los linfocitos T también se ha visto que

disminuye la expresión del receptor de alta afinidad para la inmunoglobulina

E que se encuentra expresado en grandes cantidades en las células

presentadoras de antígenos de los pacientes con dermatitis atópica

(Wollenberg y cols, 2001).

3) Efecto sobre mastocitos y basófilos. En varios estudios se ha observado

que Tacrolimus inhibe la liberación de histamina por mastocitos y basófilos

(Sengoku y cols, 2000).


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Figura 2: Mecanismo de acción de Tacrolimus. FKBP = inmunofilina; CaN =

calcineurina; NF-Atc = Factor Nuclear de las células T; P = fósforo.

Tanto tacrolimus como ciclosporina se utilizan en la profilaxis y tratamiento

del rechazo del aloinjerto. La ciclosporina oral también se utiliza en el tratamiento de

la dermatitis atópica recalcitrante severa; sin embargo, no se ha observado eficacia

con su aplicación tópica, probablemente debido a una penetración inadecuada

(Undre, 2002). Tanto la ciclosporina (1202 daltons) como tacrolimus (822 daltons)

son moléculas grandes comparadas con los corticoides (400-500 daltons) y otros

fármacos tópicos. A pesar de que tacrolimus tiene una actividad similar a

ciclosporina, su menor peso molecular y su mayor potencia (10 a 100 veces mayor

que ciclosporina para inhibir la activación de las células T) lo convierten en un

fármaco prometedor para aplicación tópica con lo que en el caso de la dermatitis

atópica alcanzaría directamente el área afectada y minimizaría el grado de

Ca2+

Ca2+

R

Señal

CaN+

NF-ATc P

Desfosforilación

NF-ATc P

NF-ATn

+

Gen IL-2

Nucleo

citoplasma

Linfocito T

Tacrolimus

FKBP

-

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

RR

Señal

CaN+

NF-ATc PNF-ATc P

Desfosforilación

NF-ATc P

NF-ATn

+

Gen IL-2

Nucleo

citoplasma

Linfocito T

Tacrolimus

FKBP

-


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exposición sistémica (Undre, 2002). Esta es la razón del desarrollo de Protopic,

una pomada de tacrolimus.

B) Farmacocinética de tacrolimus en pomada

B.1.- Características fisicoquímicas

Tacrolimus es un macrólido lactona con un peso molecular de 822 daltons,

prácticamente insoluble en agua y muy lipofílico.

B.2.- Farmacocinética dérmica – modelos in vitro:

Se ha evaluado in vitro la tasa y el grado de absorción percutánea de

tacrolimus a través de preparaciones aisladas de piel humana de cadáver utilizando

celdas de difusión de Franz. En estos estudios se determinaron los parámetros de

absorción después de una aplicación única de tacrolimus al 0,03, 0,1 y 0,3% en

epidermis humana intacta extirpada, en cortes de piel intacta y en cortes de piel

desprovista de estrato córneo. La tasa de penetración a través de la epidermis

intacta fue baja y aumentó con concentraciones crecientes de pomada. Con la

mayor concentración evaluada (0,3%) se produjo una penetración acumulada media

de tacrolimus en epidermis intacta menor del 3% del total de la dosis administrada

durante 24 horas. Este porcentaje se incrementó en 6-7 veces en los cortes

carentes de estrato córneo (Undre, 2002).

También se ha investigado in vitro el potencial de la piel humana de

metabolizar al tacrolimus. Para ello, homogenizados de piel humana de preparación

fresca se incubaron con 14C-tacrolimus en presencia de NADPH por un tiempo de

hasta 60 minutos. Al terminar estos incubados se extraen con acetato de etilo, el

tacrolimus y sus metabolitos (MI y MII) se separan mediante cromatografía

midiéndose la radiactividad total y de cada uno de los componentes. En estos

experimentos no se detectó la presencia de metabolitos lo que sugiere que

tacrolimus no es metabolizado por la piel humana a ninguno de los principales

metabolitos conocidos (Undre, 2002).


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B.3.- Farmacocinética dérmica – individuos adultos sanos:

En individuos adultos sanos se ha observado una penetración sistémica de

tacrolimus muy baja tras la aplicación de pomadas al 0,03, 0,1 y 0,3% en un área de

superficie corporal de 1000 cm2 una vez al día durante 14 días. Tacrolimus sólo

estaba presente en sangre con niveles detectables esporádicamente en unos pocos

pacientes. El valor de concentración plasmática de tacrolimus más alto observado

(Cmax) en cualquier momento fue de 0,127 ng/ml, cuando los valores de Cmax de

tacrolimus observados en adultos sanos tras la administración oral del fármaco son

de 38 ng/ml (Undre, 2002).

B.4.- Farmacocinética dérmica – pacientes con dermatitis atópica:

Se han realizado evaluaciones de las concentraciones de tacrolimus en

sangre en un total de 2015 pacientes adultos y pediátricos con dermatitis atópica

tratados tópicamente con tacrolimus 0,03 y 0,3%. Las áreas de tratamiento

incluyeron hasta 100% del área total de la superficie corporal durante 1 semana

(N=40), 3 semanas (N=659), 12 semanas (N=443) y 12 meses (N=873). En la tabla

3 se muestran las concentraciones plasmáticas máximas de tacrolimus y el

porcentaje de los pacientes tratados que alcanzó cada una de ellas. Sólo un 1,3%

de los pacientes mostraron una concentración superior a 5 ng/ml en algún momento

del estudio (Undre, 2002). Los únicos casos de exposición sistémica con significado

clínico potencial ocurrieron en dos pacientes japoneses que experimentaron un nivel

transitorio de 20 ng/ml después de una aplicación en todo el cuerpo de tacrolimus al

0,1% (Kawashima y cols, 1996).


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TABLA 3: Concentraciones plasmáticas máximas de tacrolimus y porcentaje de los pacientes tratados que alcanzó cada una de ellas (Undre, 2002):

Concentración plasmática máxima de tacrolimus alcanzada

(ng/ml)

Porcentaje de pacientes tratados que alcanzó la

concentración

< 0,5 60,5

0,5 – 1 20,6

1 – 2 10,9

2 – 5 6,7

> 5 1,3

≥ 20 0,1

Como la exposición general es escasa con la pomada de tacrolimus, se

considera que la alta unión de tacrolimus (> 98,8%) a las proteínas plasmáticas

carece de importancia clínica (EMEA, 2002). El tacrolimus disponible

sistémicamente se metaboliza ampliamente en el hígado por el citocromo CYP3A4.

Cuando se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que tacrolimus posee

un aclaramiento reducido. La eliminación total media del organismo es de 2,25 l/h.

El aclaramiento hepático de tacrolimus disponible sistémicamente podría reducirse

en individuos con insuficiencia hepática grave, o en individuos que están siendo

tratados simultáneamente con fármacos que son potentes inhibidores de CYP3A4

(EMEA, 2002). Tras la administración tópica repetida de la pomada se estimó que la

vida media de tacrolimus era de 75 horas en adultos y 65 horas en niños (EMEA,

2002).


16

C) Eficacia de tacrolimus en pomada

C.1. Estudios en Pacientes adultos con dermatitis atópica

Se han publicado los resultados de un total de 4 ensayos clínicos controlados

que han evaluado la eficacia y seguridad de tacrolimus en pomada a corto y largo

plazo en pacientes adultos. En la tabla 4 se resumen las principales características

de estos estudios.

TABLA 4: Características de los estudios con tacrolimus en pomada administrada dos veces al día a pacientes adultos con dermatitis atópica: Referencia Diseño N Tratamientos Duración

(semanas) Variable principal

Ruzicka y cols, 1997

M, A, DC 54 54 54 51

vehículo T 0,03% T 0,1% T 0,3%

3 3 3 3

Eritema, edema y prurito *

Hannifin y cols, 2001

M, A, DC 102 103 99

vehículo T 0,03% T 0,1%

12 12 12

EASI Prurito

Hannifin y cols, 2001

M, A, DC 110 108 110


12 12 12

EASI Prurito

Reitamo y cols, 2002a

M, A, DC 186 193 191

HcBt 0,1% T 0,03% T 0,1%

3 3 3

mEASI

N = número de pacientes. M = multicéntrico, A = aleatorizado, DC = doble ciego. T = tacrolimus. HcBt = Hidrocortisona butirato. * evaluación por el investigador de una escala de 0 a 3 de la severidad del eritema y edema y por el paciente del prurito en una escala analógica visual vertical de 10 cm con el prurito más severo en el límite inferior y la ausencia de prurito en la parte superior (la puntuación en la escala es convertida en una puntuación de 0 a 3 para el análisis). mEASI = EASI modificado. El EASI es una escala compuesta calculada a partir de las puntuaciones (0=ausente, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = severa) de 6 signos individuales de dermatitis atópica (eritema, edema, escoriación, exudado, descamación y liquenificación) combinado con el porcentaje de superficie corporal total afectada en cada una de las 4 regiones corporales (cabeza y cuello, tronco, extremidades superiores y extremidades inferiores), con una puntuación máxima de 72. En el mEASI se añade la evaluación del prurito evaluado por el paciente sobre una escala analógica visual de 10 cm.


17

Pacientes

En total, en los 4 estudios, se trataron 1415 pacientes, de los cuales 963

recibieron tacrolimus durante 3 - 12 semanas. En el estudio de Ruzicka se incluyó a

pacientes con edades comprendidas entre los 13 y los 60 años, en los de Hannifin

entre 15 y 79 años y en el de Reitamo entre los 16 y los 70. Las edades medias en

los 4 estudios oscilaron entre 30 y 38 años. En los 4 estudios se incluyeron

pacientes de ambos sexos con dermatitis atópica moderada-severa de acuerdo a

los criterios de Rajka y Langeland (1989) y debían tener afecta como mínimo un 5%

de la superficie corporal total.

Magnitud del efecto

En el estudio de Ruzicka y cols (1997) se observó una mejoría con tacrolimus

en la puntuación de la escala usada por estos autores cuando se comparó la

puntuación basal de los pacientes y la obtenida a las 3 semanas. Esta diferencia fue

significativa tanto para los valores absolutos como los cambios porcentuales.

Concretamente, la puntuación disminuyó un 66,7% en tronco y extremidades y un

71,4% en cara y cuello en los pacientes tratados con tacrolimus 0,03% frente a una

reducción del 22,5% y 25% en los tratados con vehículo. Con las dosis de 0,1 y

0,3% las reducciones logradas en cada una de las superficies estudiadas fueron

83,3-83,3% y 75-83,3%, respectivamente. El análisis de varianza de estos datos

confirmó el efecto del tratamiento (p<0.001) y demostró la existencia de diferencias

significativas entre cada una de las dosis estudiadas y el vehículo (p<0.001), sin que

estos resultados estuvieran influenciados por la condición basal de los pacientes

incluidos en cada grupo o por el centro de estudio. En los dos estudios publicados

por Hanifin y cols (2001), que fueron idénticos en diseño por lo que es posible

agrupar los resultados de eficacia, se observó a las 12 semanas una mejoría

respecto a la situación basal del 90% o mayor en la puntuación del EASI y en la

valoración por el paciente del prurito en el 6,6% de los pacientes tratados con el

vehículo, en el 27,5% de los tratados con tacrolimus 0,03% (p<0,01 frente al

vehículo) y en el 36,8% de los tratados con tacrolimus 0,1% (p<0,01 frente al

vehículo). Una mejoría respecto a la situación basal del 50% o mayor se observó en


18

el 19,8% de los pacientes tratados con el vehículo, en el 61,6% de los tratados con

tacrolimus 0,03% y en el 72,7% de los tratados con tacrolimus 0,1%.

En el estudio de Reitamo y cols (2002a), el único comparativo con otro

fármaco activo, se observó durante las 3 semanas de tratamiento se observó una

mejoría (reducción en la puntuación mEASI) del 53% en los pacientes tratados con

tacrolimus 0,03%, del 63,5% en los tratados con tacrolimus 0,1% y del 63,9% en los

tratados con butirato de hidrocortisona. No hubo diferencias significativas entre

tacrolimus 0,1% e hidrocortisona, pero el efecto de tacrolimus 0,03% sí resultó

significativamente menor que el de los otros grupos. Los resultados de eficacia

fueron similares cuando se diferenció el efecto en cara y cuello del observado en las

otras zonas del cuerpo estudiadas.

En conclusión, tacrolimus tópico 0,03% y 0,1% ha resultado más eficaz en el

tratamiento a corto plazo de la dermatitis atópica del adulto que el vehículo sólo y la

dosis de 0,1% se ha mostrado igual de eficaz que hidrocortisona tópica.

La eficacia de tacrolimus 0,1% aplicado dos veces al día a largo plazo se

evaluó en un estudio abierto, no comparativo en el que se incluyó a 316 pacientes

mayores de 18 años con dermatitis atópica moderada-severa. A un total de 200

pacientes se les siguió durante 6 meses y a los restantes 116 durante 12 meses. El

valor del mEASI (media ± DS) fue de 23,7±12,6 en el día 1, 13,5±11,3 al final de la

primera semana, 6,1±9,2 al final del mes 6 y 6,1±8,1 al final del mes 12 (Reitamo y

cols, 2000).

C.2. Estudios en niños con dermatitis atópica

Se han publicado los resultados de un total de 3 ensayos clínicos controlados

que han evaluado la eficacia y seguridad de tacrolimus en pomada a corto y largo

plazo en niños. En la tabla 5 se resumen las principales características de estos

estudios.


19

TABLA 5: Características de los estudios con tacrolimus en pomada administrada dos veces al día a niños con dermatitis atópica: Referencia Diseño N Tratamientos Duración

(semanas) Variable principal

Boguniewicz y cols, 1998

M, A, DC 44 43 49 44

vehículo T 0,03% T 0,1% T 0,3%

3 3 3 3

EGM mEASI

Paller y cols, 2001

M, A, DC 116 117 118


12 12 12

EGM EASI

Reitamo y cols, 2002b

M, A, DC 185 189 186

HcAt 1% T 0,03% T 0,1%

3 3 3

mEASI

N = número de pacientes. M = multicéntrico, A = aleatorizado, DC = doble ciego. T = tacrolimus. HcAt = Hidrocortisona acetato. EGM = Evaluación Global por el médico de la respuesta clínica: escala en la que el médico clasifica la respuesta clínica del paciente en eliminada (100% mejoría), excelente (90-99% de mejoría), marcada (75-89% de mejoría) o moderada (50-74%).

Pacientes

En total, en los 3 estudios, se trataron 1091 pacientes, de los cuales 746

recibieron tacrolimus durante 3 - 12 semanas. En el estudio de Boguniewicz se

incluyó a niños con edades comprendidas entre los 7 y los 16 años, en los de Paller

y Reitamo entre 2 y 15 años. Las edades medias en los 3 estudios oscilaron entre 7

y 10 años. En los 3 estudios se incluyeron niños de ambos sexos con dermatitis

atópica moderada-severa de acuerdo a los criterios de Rajka y Langeland (1989) y

debían tener afecta como mínimo un 5% de la superficie corporal total en los

estudios de Boguniewicz y Reitamo y del 10% en el estudio de Paller.

Magnitud del efecto

En el estudio de Boguniewicz y cols (1998) se observó que el porcentaje

medio de mejoría en el mEASI fue significativamente mejor en cada uno de los tres

grupos tratados con tacrolimus (0,03%, 72%; 0,1%, 77%; 0,3%, 81%) que en el


20

grupo que recibió únicamente el vehículo (26%; p<0,01). Igualmente, la mediana del

porcentaje de reducción del prurito fue significativamente mayor en los pacientes

tratados con tacrolimus (74 – 89%) que con el vehículo (51%; p=0,03). La

Evaluación Global por el Médico (EGM) de la respuesta clínica indicaba una mejoría

excelente del proceso en el 69% de los pacientes tratados con tacrolimus 0,03%, en

el 67% en los tratados con tacrolimus 0,1% y en el 70% de los tratados con

tacrolimus 0,3% frente al 38% de los niños tratados con el vehículo.

En el estudio de Paller y cols (2001) la EGM de la respuesta clínica mostró un

número significativamente mayor de pacientes tratados con tacrolimus con una

mejoría superior al 90%. Al final de las 12 semanas se consideró por los médicos

que se había logrado un tratamiento exitoso en el 36% de los pacientes tratados con

tacrolimus 0,03%, en el 41% de los tratados con tacrolimus 0,1% frente al 7% de los

niños tratados con el vehículo. Igualmente, se observó una mayor reducción en la

puntuación de la escala EASI en los grupos tratados con tacrolimus (0,03%, -14

puntos; 0,1%, -15 puntos) que en el grupo que recibió únicamente el vehículo (-2,5

puntos; p<0,01).

En el estudio de Reitamo y cols (2001) el valor del mEASI a las 3 semanas se

redujo, comparado con los valores basales, un 55,2%, 60,2%, y 36% en los

pacientes tratados con tacrolimus 0,03%, tacrolimus 0,1% e hidrocortisona acetato

1%, respectivamente. Las diferencias observadas entre las tres formulaciones

evaluadas fueron significativas lo que permitió concluir a los autores del trabajo que

tacrolimus 0,03% y 0,1% fueron significativamente más efectivos que acetato de

hidrocortisona 1% y que tacrolimus 0,1% era más efectivo que tacrolimus 0,03% en

el tratamiento de la dermatitis atópica moderada-severa en niños.

Kang y colaboradores (2001) han publicado los resultados de un estudio que

ha analizado la eficacia a largo plazo de tacrolimus 0,1% aplicado dos veces. Este

estudio fue abierto, no comparativo e incluyó a 255 niños de entre 2 y 15 años de

edad con dermatitis atópica moderada-severa. Los valores medios del EASI y del

prurito disminuyeron de forma marcada en las dos primeras semanas (de 20 a 13 y

de 6 a 3,5, respectivamente) permaneciendo en estos valores hasta el final del

estudio (mes 12).


21

C.3. Efectos de tacrolimus tópico sobre la calidad de vida

La calidad de vida se ha medido en algunos de los ensayos clínicos

realizados en niños y adultos con dermatitis atópica. Drake y colaboradores

publicaron los resultados de estos análisis en el año 2001 (Drake y cols, 2001). En

estos estudios se habían usado el Índice de Calidad de Vida en Dermatología para

medir la calidad de vida en adultos (mayores de 16 años), el Índice de Calidad de

Vida en Dermatología modificado para niños entre 5 y 15 años de edad y una escala

específica para niños entre 2 y 4 años de edad. En total se incluyeron 985 pacientes

en ensayos clínicos, aleatorizados y doble ciego de 12 semanas de duración, de los

cuales el 91,5% tenían disponibles datos de calidad de vida. En todos los grupos de

edad, las dos concentraciones estudiadas de tacrolimus, 0,1 y 0,03%, mejoraron

significativamente todas las categorías de calidad de vida estudiadas cuando se

comparaban con la administración del vehículo. La mejoría con la concentración de

0,1% fue significativamente mayor a la lograda con 0,03% en adultos, pero no en

niños. No se han publicado datos comparativos de modificaciones en la calidad de

vida con tacrolimus y con otros tratamientos eficaces en la dermatitis atópica.

C.4. Eficacia de tacrolimus en otras enfermedades dermatológicas

Tacrolimus tópico se ha evaluado en otras enfermedades dermatológicas

distintas de la dermatitis atópica, única indicación aprobada en ficha técnica en

nuestro país hasta el momento. A continuación se describen brevemente estos

trabajos y sus resultados:

Líquen plano oral crónico erosivo:

El líquen plano oral crónico erosivo es una forma grave de líquen de la

mucosa oral con frecuencia resistente a tratamientos tópicos y sistémicos. Hasta el

momento se han publicado varios trabajos abiertos y no comparativos o series de

casos de pacientes con esta enfermedad tratados con tacrolimus tópico 0,1%. Estas

publicaciones se reseñan en la tabla 6:


22

TABLA 6: Estudios con tacrolimus 0,1% (3-4 enjuagues diarios) en el tratamiento del Líquen plano oral crónico.

Referencia N Duración del tratamiento

N con mejoría al final del tto

N con recaída tras suspender el tto

(meses)

Olivier y cols, 2002 8 6 m 7 6 (3 m) 8 (6 m)

Morrison y cols, 2002 6 3 m 6 No estudiado

Rozycki y cols, 2002 (estudio retrospectivo. Se describen datos de varias dosis de tacrolimus)

13 1 s – 4 m 11 4

Kaliakatsu y cols, 2002 17 2 m 17 13

Vente y cols, 1999 6 1 m 6 5

N = número de pacientes. tto = tratamiento, s = semanas, m = meses.

En el conjunto de estos estudios observacionales se apreció en general una mejoría

en la mayoría de los pacientes durante el tratamiento con recidiva de las lesiones al

suspenderlo. En algunos pacientes se detectaron concentraciones sanguíneas de

tacrolimus de entre 9 y 15 µg/L, aunque sin repercusiones sistémicas. El principal

efecto adverso que se apreció fue la aparición de irritación local.

Pioderma gangrenoso:

Hasta el momento se han publicado varios casos aislados de mejorías

clínicas en pacientes con pioderma gangrenoso tratados con tacrolimus tópico

(Schuppe y cols, 1998; Richter-Hinz y cols, 2000; Lyon y cols, 2000; Kimble y cols,

2002). No existen estudios que permitan extraer conclusiones acerca de la

verdadera eficacia de este tratamiento en esta condición.


23

Alopecia areata:

Resultados experimentales en modelos animales y algunas notificaciones

anecdóticas sugerían la posibilidad de eficacia del tacrolimus tópico en el estímulo

del crecimiento del pelo en la alopecia areata. No existen estudios hasta el

momento que hayan evaluado esta posibilidad y se han notificado casos de

pacientes donde este tratamiento ha fracasado.

Enfermedad injerto contra huesped cutánea crónica:

Se ha publicado el resultado de tratar con tacrolimus tópico 0,1% el prurito y

el eritema de 18 pacientes con enfermedad injerto contra huésped cutánea crónica.

En total respondieron 13 pacientes en los que se eliminó el eritema o el prurito. La

respuesta se logró de forma rápida en horas o días. Dos de los pacientes que

habían respondido mostraron una pérdida de eficacia en las semanas 10 y 15 de

tratamiento (Choi y cols, 2001). En otro estudio publicado recientemente on-line se

trató a 10 pacientes con enfermedad injerto contra huésped cutánea crónica

dependiente de esteroides respondiendo 7 pacientes al tacrolimus (Elad y cols,

2003).

Psoriasis:

Se han publicado los resultados de un ensayo clínico en fase II, aleatorizado

y doble ciego en el que se incluyó a 16 pacientes con una psoriasis en placas

crónica que mostraban al menos dos lesiones psoriáticas de al menos 8,3 x 5,5 cm

en el tronco o en las extremidades con una escala de severidad combinada de

eritema e infiltración de al menos 6 (cada una graduada sobre una escala de 0 a 4).

Cada una de las lesiones fue tratada durante toda la noche con ácido

salicílico al 2% tras lo cual se efectuó un ensayo en microplaca con 6 tratamientos

en cada una de las dos lesiones estudiadas. Los pacientes fueron aleatorizados a

recibir los fármacos de cada microplaca en distinto orden. El tratamiento se repitió

cada 2-3 días durante 14 días. En cada microplaca los fármacos evaluados fueron:

- tacrolimus con isopropil adipato en el vehículo para favorecer la

penetración

- tacrolimus sin isopropil adipato en el vehículo

- 0,1% betametasona


24

- 0,005% calcipotriol

- vehículo de tacrolimus

- vehículo de betametasona

Se observó una reducción significativa comparada con el vehículo en los dos

grupos de tacrolimus del eritema y la infiltración (p<0,001), el flujo sanguíneo

superficial (p<0,01) y el grosor de la epidermis (p<0,001). Los resultados con

betametasona y calcipotriol fueron similares a los de los controles (Remitz y cols,

1999).

Más recientemente se han publicado los resultados de un estudio abierto

realizado en 21 pacientes con psoriasis en cara, zonas intertriginosas a los que se

aplicó una pomada de tacrolimus 0.1% dos veces al día durante 8 semanas. La

eficacia se valoró mediante la evaluación del investigador de los signos y síntomas

del psoriasis y la EGM del cambio en el estado de la enfermedad. Un 81% de los

pacientes (17 de 21) experimentaron un aclaramiento completo el día 57 (fin del

tratamiento). Dos pacientes sufrieron efectos adversos consistentes en prurito y

quemazón en la zona de aplicación (Freeman y cols, 2003).

Dermatitis actínica crónica:

Junto a algunos casos aislados de posible eficacia del tacrolimus tópico en

esta entidad se ha publicado una serie de 6 varones de entre 51 y 80 años de edad

con dermatitis actínica crónica a los que se trató aplicando tacrolimus tópico 0,1%

dos veces al día en cara y cuello durante 0,5-2,5 años, observándose una

moderada mejoría, según los autores, en dos semanas e importante a las 4

semanas (Uetsu y cols, 2002).

Vitíligo:

Existen varias publicaciones de casos aislados o series de pacientes en la

que se ha observado repigmentaciones parciales en pacientes con vitíligo tratados

con tacrolimus tópico (Travis y cols, 2003; Tanghetti, 2002; Grimes et al, 2002). Se

han publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego

realizado en 20 niños con vitíligo a los que se trató durante 2 meses con tacrolimus


25

tópico 0,1% o clobetasol 0,05%. El porcentaje medio de repigmentación con

clobetasol fue del 49,3% y con tacrolimus del 41,3% (Lepe y cols, 2003).

Enfermedad de Crohn:

Casson y colaboradores publicaron (Casson y cols, 2000) los resultados de

un estudio en el que los propios autores prepararon a partir de las formulaciones

orales o intravenosas de tacrolimus una formulación tópica para la administración

oral o perianal a una concentración inicial de 0,5 mg/g a 8 niños ( 5-18 años) con

enfermedad de Crohn y ulceraciones resistentes al tratamiento orales (3 casos) y/o

perineales (6 casos). Los autores observaron una marcada mejoría en 7 de los 8

niños a las 6 semanas y curación entre 1 y 6 meses. Dos de los niños que

respondieron mostraron un empeoramiento de rebote al suspender o reducir la

dosis de tacrolimus y uno precisó proctectomía. Las concentraciones plasmáticas de

tacrolimus fueron indetectables en todos los pacientes.

En general, la información existente sobre la eficacia de tacrolimus tópico en

estas entidades y en otras como dermatitis seborreica (Meshkinpour A, 2003; Braza

TJ, 2003), ictiosis, dermatosis erosiva pustular de la pierna o lupus es en su mayoría

anecdótica o se circunscribe a series limitadas de casos o estudios no controlados.

D) Seguridad

D.1. Toxicidad preclínica. Teratogénicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad y

alteraciones de la fertilidad

Se han efectuado aplicaciones tópicas únicas de tacrolimus a ratas en dosis

de hasta 80 mg/kg sin que se produjeran muertes ni lesiones cutáneas. Se han

efectuado un estudio crónico de 26 semanas de duración en ratas a las que se

aplicó diariamente durante 5-6 horas sobre piel dorsal intacta el tacrolimus tópico a

distintas concentraciones (0%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 0,5%). Los efectos adversos que

aparecieron fueron dosis y duración dependientes. La mortalidad a las 26 semanas

fue del 7,5% en el grupo de animales tratado con el vehículo y del 12,5, 10, 22,5 y

27,5%, respectivamente. Los principales efectos adversos que se observaron fueron

hiperplasia epitelial y acantosis en la zona de la piel donde se aplicó el tratamiento,

leucopenia y linfopenia, atrofia de timo, bazo y ganglios linfáticos, aumento del


26

nitrógeno ureico sérico (BUN), hipopotasemia, basofilia tubular, vacuolización y

mineralización, incremento de la cifra de hematíes, disminución de las plaquetas,

vacuolización de las células de los islotes pancreáticos y se detectó un incremento

en los casos de opacidades corneales (2,7, 2,9, 2,8, 7,5, 9,4 y 44,8% para las

distintas dosis evaluadas) (EMEA, 2002).

Se han efectuado estudios de toxicidad de la reproducción en ratas y conejos

con tacrolimus oral encontrándose los siguientes efectos: bajo peso al nacer, retraso

del parto, aumento de las pérdidas pre y post-implantación, retraso en el descenso

de los testículos y un aumento en la frecuencia de aparición de las malformaciones,

especialmente del déficit del septo ventricular. Se han publicado dos trabajos en los

que se recogen experiencias individuales de mujeres gestantes que recibieron

tacrolimus oral como tratamiento debido en la mayoría de los casos a la necesidad

de un trasplante. En 1997 se publicó la experiencia de 27 gestaciones en 21

mujeres sometidas a trasplante hepático y tratadas con tacrolimus oral

encontrándose que todos los niños mostraron al nacer un peso adecuado a su edad

gestacional y un crecimiento postnatal normal. En esta población de niños se

encontró un 36% de hiperpotasemias perinatales transitorias y una leve alteración

renal que se atribuyó a las alteraciones homeostásicas maternas. Se produjo un

caso de enfermedad renal poliquística unilateral (Jain y cols, 1997). Una serie

posterior de 100 gestaciones en 84 madres tratadas con tacrolimus por trasplante

hepático o renal presentó los siguientes resultados: 68 niños nacidos vivos, 12

abortos espontáneos, 12 abortos inducidos y 3 muertes perinatales. En los niños

nacidos vivos, las principales complicaciones que se observaron fueron: hipoxia

(n=9), hiperpotasemia (n=8) y disfunción renal (n=8). Se describieron 4 casos de

malformaciones: un caso de meningocele, defectos urogenitales y hernia umbilical,

un caso de embriopatía alcoholica, un caso de defecto del oído, paladar hendido e

hipospadias y por último un caso de riñón displásico multiquístico. En los 2 casos de

meningocele y de riñon displásico, las madres tuvieron embarazos posteriores

tomando tacrolimus resultando en ambos casos niños sanos. En los 4 casos de

malformaciones las madres habían recibido el tacrolimus antes de la concepción y

durante el primer trimestre (Kainz y cols, 2000).

Aunque la administración tópica es improbable que reproduzca las

concentraciones del fármaco alcanzadas por la administración oral en estos


27

experimentos, no se recomienda el uso de este fármaco en las gestantes (EMEA,

2002).

Ni tacrolimus ni sus metabolitos se ha visto que sean genotóxicos en distintos

modelos experimentales (EMEA, 2002).

Se ha efectuado un estudio valorando el riesgo de carcinogenicidad en

ratones a los que se aplicó en el 40% de la superficie corporal durante las 24 horas

del día hasta un total de 104 semanas, concentraciones de tacrolimus del 0%,

0,03%, 0,1%, 0,3% y 1,3%. Se produjo un incremento de la mortalidad dependiendo

de la dosis de manera que esta fue del 100% en los grupos tratados con 0,3 y 1,3%,

lo que impidió efectuar una valoración histológica de carcinogenicidad. En el grupo

que recibió la dosis de 0,1% (mortalidad del 85%) se observó un incremento en la

frecuencia de aparición de linfomas (EMEA, 2002).

Estudios realizados en modelos murinos de fotosensibilidad, como el modelo

del ratón sin pelo albino, han mostrado la aparición de fenómenos de

fotosensibilidad en las zonas de aplicación del fármaco y/o del vehículo y posterior

exposición a rayos ultravioleta (UV). Este fenómeno no fue dosis dependiente por lo

que se atribuye al vehículo o excipiente del preparado. El nivel de exposición de

radiaciones UV que se usa en estos experimentos causa la aparición de tumores de

piel en estos animales. Se observó un aumento dependiente de la dosis del fármaco

en la frecuencia de aparición de estos tumores, incremento que fue más importante

en los animales macho. No se conoce el significado para el ser humano de estos

datos aunque sería recomendable evitar la exposición de las áreas tratadas a la luz

solar (EMEA, 2002).

D.2. Eventos adversos

En los ensayos clínicos efectuados hasta el momento, tanto en adultos como

en niños, el evento adverso que se presentó con mas frecuencia fue la sensación de

quemazón de piel y el prurito en la zona de aplicación. Esta sensación aparecía

hacia los días 1-4 de tratamiento en el 56,5% de pacientes tratados y en el 19,9%

de los niños disminuyendo su frecuencia a un 20,7% en los adultos en la segunda

semana y a un 4,9% en los niños tras 5-8 días de tratamiento (EMEA, 2002). En la

tabla 7 se recoge la incidencia de los eventos adversos más frecuentes,


28

independientemente de la causalidad, observados en los ensayos clínicos Fase III

con tacrolimus tópico en población europea:

TABLA 7: Incidencia (%) de los eventos adversos más frecuentes (>5%), independientemente de la causalidad, observados en los ensayos clínicos Fase III con tacrolimus tópico en población europea.

Adultos Hidrocortisona butirato 0,1%

Tacrolimus 0,03%

Tacrolimus 0,1%

N 186 193 191

Sensación de quemazón 12,9 45,1 59,2

Prurito 9,7 20,2 15,7

Foliculitis 7,0 7,8 8,4

Síndrome pseudogripal 6,5 4,1 6,3

Reacciones alérgicas 6,5 3,1 2,6

Cefalea 7,5 5,2 4,7

Niños Hidrocortisona acetato 0,1%

Tacrolimus 0,03%

Tacrolimus 0,1%

N 185 189 186

Sensación de quemazón 7,0 18,5 20,4

Prurito 8,1 13,2 11,8

Foliculitis 3,2 5,8 4,3

Síndrome pseudogripal 8,6 7,9 7,5

Cefalea 1,6 0,5 1,6

Modificada a partir de EMEA (2002).

Se ha observado la aparición de un cuadro de irritación y/o flushing facial tras

consumo de alcohol en el 0,5% de los pacientes tratados con tacrolimus 0,03% y en

el 1,3% de los tratados con tacrolimus 0,1%. Ninguno de los pacientes tratados con

vehículo sólo o con hidrocortisona mostraron este efecto. Tanto en adultos como en

niños, la foliculitis y los síntomas de irritación cutánea fueron mas frecuentes con


29

tacrolimus que con el vehículo sólo. Numéricamente aparecieron mas casos de

herpes simple en los tratados con tacrolimus, aunque esta diferencia, debido al

reducido número de casos, no llegó a tener significación estadística (EMEA, 2002).

Los estudios de seguridad a largo plazo que se han efectuado (a 1 año) han

sido dos: uno en adultos (Reitamo y cols, 2000) y otro en niños (Kang y cols, 2001)

y básicamente en ellos se ha mostrado un patrón de eventos adversos similar al

observado en los estudios a 3-12 semanas.

No se han observado casos de fotosensibilidad en los ensayos clínicos,

aunque no se descarta que pueda aparecer, especialmente en aquellos pacientes

con dermatitis atópica que reciban tratamiento con rayos UVB o PUVA (EMEA,

2002).

La principal preocupación acerca de la seguridad del tacrolimus aplicado

tópicamente es su efecto sobre la competencia del sistema inmune del paciente.

Existe la posibilidad de exposición sistémica tras la aplicación tópica aunque sea a

concentraciones bajas. No se conoce la concentración de tacrolimus mínima que

pueda causar modificaciones o alterar la función inmune. Un análisis retrospectivo

de los eventos adversos y las concentraciones de tacrolimus observados en 5

ensayos clínicos Fase III fue incapaz de mostrar una correlación significativa entre

ambos (EMEA, 2002). Apenas si existen evaluaciones de la función inmune con test

específicos, con sus limitaciones, en un grupo de pacientes adultos que no pueden

extrapolarse a los niños. En este sentido, cobran especial importancia los datos de

infecciones y concretamente los casos de herpes simple que numéricamente fueron

más frecuentes, aunque la diferencia no fuera estadísticamente significativa, en los

pacientes tratados con tacrolimus 0,1% (EMEA, 2002).

Por último, cabe reseñar la aparición de 33 casos de linfadenopatía en los

ensayos clínicos (0,08%). La mayoría de estos casos aparecieron en relación con

infecciones de piel, respiratorias o dentarias y se resolvieron con antibioterapia. En

la actualidad se recomienda que cualquier caso de linfadenopatía que aparezca en

un paciente tratado con tacrolimus tópico reciba un seguimiento y control muy

estrecho, ya que la linfadenopatía puede ser un marcador de inmunosupresión

sistémica (EMEA, 2002).

No se conocen los efectos del tacrolimus tópico sobre el sistema inmune de

los niños y existen dudas sobre la posibilidad de una alteración en el desarrollo de

las células T reguladoras (EMEA, 2002).


30

D.3.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones (EMEA, 2002).

Hipersensibilidad conocida a macrólidos en general, a tacrolimus o a alguno

de los excipientes.

Precauciones (EMEA, 2002).

- No se ha establecido todavía el efecto del tratamiento con Protopic

pomada sobre el sistema inmunitario en desarrollo del niño,

especialmente en los más pequeños, y esto debe ser tenido en cuenta en

la prescripción de este grupo de edad (ver pauta terapéutica e

indicaciones). El uso de Protopic pomada no se ha evaluado en niños

menores de dos años y no debe usarse en este grupo de edad.

- Se debe minimizar la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar

el empleo de luz ultravioleta (UV) de un solario, y la terapia con UVB o

UVA en combinación con psoralenos (PUVA), mientras se usa Protopic

pomada. Los médicos deben recomendar a los pacientes métodos

adecuados para protegerse del sol, como la disminución del tiempo de

exposición al sol, el empleo de filtros de protección solar, y cubrir la piel

con ropa adecuada.

- No se deben aplicar emolientes en la misma zona en las 2 horas

anteriores y en las 2 horas siguientes a la aplicación de Protopic pomada.

- No se ha evaluado el uso concomitante de otros preparados tópicos.

- No existe experiencia con el uso concomitante de inmunosupresores o

esteroides por vía sistémica.

- No se ha evaluado la eficacia y seguridad de Protopic pomada en el

tratamiento de la dermatitis atópica clínicamente infectada. Antes de

iniciar el tratamiento con Protopic pomada, se deben eliminar las

infecciones clínicas en las zonas de tratamiento.

- Los pacientes con dermatitis atópica presentan predisposición a sufrir

infecciones superficiales de la piel.

- El tratamiento con Protopic puede estar asociado a un aumento del riesgo

de infección por el virus herpes simplex (incluyendo herpes, herpes labial,

y eccema herpético [erupción variceliforme de Kaposi]). En presencia de


31

estas infecciones se debe evaluar el balance entre riesgos y beneficios

asociados al uso de Protopic.

- No se conoce el potencial de inmunosupresión local más allá de dos años

(posiblemente dando lugar a infecciones o enfermedades malignas

cutáneas).

- La linfoadenopatía fue descrita en raras ocasiones en los ensayos clínicos

(0,8%). La mayoría de estos casos se relacionaron con infecciones (piel,

tracto respiratorio, dientes) y se solucionaron con una terapia adecuada

de antibióticos. Los pacientes trasplantados que reciben terapia

inmunosupresora (por ej. tacrolimus sistémico) presentan un mayor riesgo

de desarrollo de linfoma; por lo tanto, los pacientes que reciben Protopic y

que desarrollan una linfoadenopatía se deben controlar para asegurarse

que ésta se resuelve. En caso de linfoadenopatía persistente, se debe

investigar su etiología. Si no existe una etiología clara de la

linfoadenopatía o en presencia de mononucleosis infecciosa aguda, debe

considerarse la suspensión de Protopic.

- Hay que procurar evitar el contacto con los ojos y las mucosas. Si la

pomada se aplica accidentalmente en estas zonas, hay que quitar la

pomada frotando y/o aclarando la zona con agua.

- No se ha estudiado en pacientes el uso de Protopic pomada bajo

oclusión. No se recomiendan los apósitos oclusivos.

- Como sucede con cualquier medicamento tópico, los pacientes deben

lavarse las manos después de la aplicación si éstas no necesitan

tratamiento.

- Tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, aunque las

concentraciones sanguíneas tras la terapia tópica son bajas, en pacientes

con insuficiencia hepática se debe utilizar con precaución la pomada.

- No se recomienda el empleo de Protopic pomada en pacientes con

defectos genéticos de la barrera epidérmica como, por ejemplo, el

síndrome de Netherton, ya que aumenta el potencial de absorción

sistémica de tacrolimus de forma permanente.

- No se ha establecido la seguridad de Protopic pomada en pacientes con

eritrodermia generalizada.


32

D.4.- Interacciones

No se han realizado estudios formales de interacción entre la pomada de

tacrolimus y otros medicamentos administrados por vía tópica. Tacrolimus no se

metaboliza en la piel humana, lo que indica que no hay posibilidad de interacciones

percutáneas que pudiesen afectar al metabolismo de tacrolimus. Tacrolimus que se

absorbe y pasa al organismo se metaboliza a través del citocromo P450 3A4

(CYP3A4) en el hígado. La absorción general a partir de la aplicación tópica de la

pomada de tacrolimus es escasa (< 1,0 ng/ml) y es improbable que se vea afectada

por el empleo concomitante de sustancias que se sabe que son inhibidores de

CYP3A4. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de interacciones, y

debe llevarse a cabo con precaución la administración sistémica concomitante de

inhibidores conocidos del CYP3A4 (por ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol y

diltiazem) a pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada (EMEA, 2002).

No se ha investigado la interacción potencial entre las vacunas y la aplicación

de Protopic pomada. Debido al riesgo potencial de fracaso de la vacunación, ésta

debe administrarse antes del inicio del tratamiento, o durante un intervalo sin

tratamiento dejando un periodo de 14 días entre la última aplicación de Protopic y la

vacunación. En el caso de vacunas vivas atenuadas, este periodo debe ampliarse a

28 días o se debe considerar el empleo de vacunas alternativas (EMEA, 2002).


33

E) Pauta terapéutica e indicaciones

Indicaciones (EMEA, 2002):

1) Protopic pomada 0,3%:

- Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no

responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias

convencionales.

- Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en niños (2 años

de edad y mayores) que fracasaron en la obtención de una respuesta

adecuada a las terapias convencionales.

2) Protopic pomada 0,1%:

- Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no

responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias

convencionales.

Posología: (EMEA, 2002):

Protopic sólo debe ser prescrito por dermatólogos y médicos con una amplia

experiencia en el tratamiento de la dermatitis atópica con terapia

inmunomoduladora.

Protopic pomada debe aplicarse como una capa fina en las zonas de la piel

afectadas. Protopic pomada se puede emplear en cualquier parte del cuerpo, como

la cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo en las mucosas. Protopic pomada no

debe aplicarse bajo oclusión. Todas las regiones afectadas de la piel deben tratarse

con Protopic hasta que se produce la desaparición de las lesiones, y entonces se

debe suspender el tratamiento. Por lo general, se observa mejoría en la semana

siguiente al inicio del tratamiento. Si no se observan signos de mejoría después de

dos semanas de tratamiento, deben considerarse otras opciones terapéuticas.


34

Protopic puede utilizarse para el tratamiento a corto plazo y para el tratamiento

intermitente a largo plazo.

Uso en niños (de 2 años de edad y mayores) – sólo pomada al 0,03%:

Se debe iniciar el tratamiento dos veces al día durante un máximo de tres

semanas. Posteriormente se debe reducir la frecuencia de la aplicación a una vez al

día hasta la desaparición de la lesión.

Uso en adultos (16 años de edad y mayores):

Protopic se presenta en dos concentraciones, Protopic 0,03% y Protopic

0,1% pomada. Se debe iniciar el tratamiento con Protopic 0,1% dos veces al día

durante un máximo de tres semanas. Posteriormente se debe reducir la

concentración a Protopic 0,03% dos veces al día. Se debe intentar reducir la

frecuencia de aplicación si la situación clínica lo permite. El tratamiento debe

continuar hasta la desaparición de la lesión.

Uso en personas de edad avanzada (65 años de edad y mayores):

No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada.

Sin embargo, la experiencia clínica adquirida en esta población de pacientes no ha

indicado la necesidad de adaptar la dosis.

Debido a que los estudios de eficacia clínica fueron realizados con una

interrupción repentina del tratamiento, no se dispone de información sobre si la

disminución de la dosis reduce la tasa de recurrencias.


35

F) Farmacoeconomía

Estudios de Farmacoeconomía

Recientemente, se han publicado los resultados de un análisis de

coste efectividad de los corticoides tópicos de alta potencia y el tacrolimus

tópico en el tratamiento de la dermatitis atópica moderada-severa usando un

modelo de Markov que simulaba la naturaleza cíclica de esta enfermedad. Se

definió como eficacia el número de días que el paciente experimentaba una

mejoría de su enfermedad superior al 75%. Los resultados se obtuvieron de

la literatura. Este modelo resultó sensible a la duración del tratamiento con

los corticoides por lo que los autores efectuaron una evaluación de ambos

tratamientos a las 2 y a las 4 semanas resultando que tacrolimus fue mas

coste-efectivo a las 2 semanas pero a las 4 semanas la relación coste-

efectividad era similar para ambos tratamientos (Ellis y cols, 2003). No

existen estudios farmacoeconómicos prospectivos y que no sean

modelizaciones.

Precios comparativos

En estos momentos en el mercado español existen formulaciones

comercializadas para el uso tópico de tacrolimus y pimecrolimus que se podrían

considerar equivalentes y están aprobadas con las mismas indicaciones, aunque no

existen estudios comparativos entre ambas. El coste de 30 gramos de tacrolimus

0,03% es de 39,72 euros y el de 30 gramos de la concentración 0,1% de 44,58

euros, similar al de la formulación de pimecrolimus comercializada (Elidel 1% - 30

gramos: 42,12 euros).


36

G) Conclusiones

La administración tópica de tacrolimus en las lesiones de la dermatitis atópica

logra una mejoría significativa en la mayoría de los pacientes si se compara con el

efecto del vehículo o excipientes. Apenas existen dos estudios comparativos de la

eficacia de tacrolimus y otros tratamientos tópicos de esta patología como los

corticoides con resultados contradictorios. No se ha comparado la eficacia relativa

de tacrolimus y pimecrolimus. En los ensayos clínicos, el perfil de seguridad de este

fármaco ha sido favorable, siendo el evento adverso más frecuente la aparición de

signos irritativos en la zona de aplicación. Sin embargo, existe una preocupación

sobre la posibilidad de que este tipo de fármacos, a pesar de su reducida absorción

sistémica, produzcan cambios en la función del sistema inmune, especialmente en

niños. Por esta razón, se recomienda su uso únicamente por dermatólogos y

médicos con una amplia experiencia en el tratamiento de la dermatitis atópica con

terapia inmunomoduladora, no debe usarse la pomada con una concentración del

0,1% en menores de 16 años y el uso de esta medicación está contraindicado en

menores de 2 años. En conclusión, estamos ante una nueva y prometedora opción

terapéutica de la dermatitis atópica que para convertirse en un verdadero avance

terapéutico precisa perfilar mejor su relación beneficio/riesgo. Para ello es necesario

que se demuestre en estudios comparativos su superioridad sobre otras formas de

tratamiento tópico y sobre todo disponer de mas información que permita descartar

la posibilidad de efectos deletéreos sobre el sistema inmune en alguno de los

subgrupos de pacientes susceptibles de ser tratados con este fármaco.


37

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