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Informe. 89ª Reunión Anual de la Endocrine Society, TORONTO – JUNE 2-5, 2007
Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky Servicio de Endocrinologia, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina
Tal como Hemos hecho con las Reuniones de la Endocrine Society, de los años
2005 y 2006, intentaremos hacer en este número una revisión y comentarios sobre la
Reunión Anual de la Endocrine Society 2007, el acontecimiento profesional internacional
más relevante de la especialidad. La 89ª Reunión Anual tuvo lugar en Toronto, Canada, en
el Metro Toronto Covention Center, entre el sábado 2 y el martes 5 de Junio, 2007.
Sin embargo, el enfoque general de ENDO 07 reunión rompió con lo tradicional,
cambiando desde un tema central de la Reunión a múltiples tópicos para los asistentes.
Entre las innovaciones se encuentran: las presentaciones “TheYear in” que reveen los
artículos más importantes publicados en el año; los Debates Endocrinos sobre temas que
presentan dos o más posiciones con voto electrónico de los asistentes; la expansión de la
sesión de posters, con un cuarto día; conversaciones con los Investigadores Básicos para
intercambiar opiniones con los líderes en este campo. Estas innovaciones
complementaron al Programa tradicional de 16 Conferencias Plenarias, 77 Simposios (de
3 oradores cada uno) de temas básicos, básico/clínicos o traduccionales y clínicos, 92
sesiones de “Encuentros con el Profesor”, 56 Sesiones de presentaciones Orales Libres
(de 6 temas cada una, totalizando 335) y 122 sesiones de Paneles o Posters (2369
Paneles o Posters), divididos en 24 Sesiones de Endocrinología Básica, 27 de
Endocrinología Básica/Traduccional, 19 de Endocrinologia Clínica, 20 de Casos Clínicos,
18 de Clínicas/Traduccionales, y 21 de “de la Mesada al lado de la Cama”. Hubo también,
12 sesiones de Debates de temas controvertidos, 3 Sesiones de Actualizaciones, 3
Conferencias sobre Nuevas Tecnologías, 6 Reuniones de Trabajo (Workshops), y 11
Sesiones de Conversaciones con Investigadores Básicos. Además, más de 200
compañías comerciales exhibieron una amplia gama de productos de interés tanto para
investigadores como para clínicos. Asimismo, se organizaron alrededor de esta Reunión
varios Simposios Satélites y Reuniones secundarias, algunas de las cuales requirieron
inscripción separada. El número de individuos inscriptos en la Reunión fue de
aproximadamente 8800. El sitio en Internet de la Endocrine Society es “www.endo-
society.org“.
Como sucedió con las Reuniones previas, es imposible resumir toda la enorme
actividad que se desarrolla, que incluye múltiples sesiones simultáneas. La información
comentada puede ser completada con preguntas y respuestas o leyendo los resúmenes de
las presentaciones que están disponibles para cualquier persona interesada, en el sitio
oficial de la Endocrine Society (http://www.abstracts2view.com/endo/).
En la Ceremonia de Apertura el Presidente de la Endocrine Society, Dr. Leonard
Wartofsky, informó sobre aspectos de su gestión como presidente, sus esfuerzos por
transmitir a los medios de comunicación, y a la sociedad en general, la importancia de la
endocrinología en la salud y en el avance científico destacando el aumento del número de
inscriptos en ENDO 07 y del de miembros de la Sociedad, que superaron los 14000, la
continuación de las publicaciones de Guías Clínicas relacionadas con distintos aspectos
de la práctica médica (“Terapia con Andrógenos en las Mujeres”, publicada en el número
de Octubre 07 del JCEM, y “Prevención y Tratamiento de la Obesidad Pediátrica y “Manejo
de la Disfunción Tiroidea Materna durante el Embarazo” que se publicarán proximamente),
la continuación de los planes previos, y la creación de la nueva Clark T. Sawin Memorial
Library and Resource Center, una biblioteca histórica con recursos electrónicos, dedicada
a los endocrinólogos de todo el mundo, y que distribuirá subsidios para investigación y
docencia en el tema de la historia de la endocrinología. Tuvo lugar, además, el tradicional
Simposio de la Sociedad de Enfermeras Endocrinas (Endocrine Nurses Society
Symposium).
Entre los endocrinólogos premiados este año merece destacarse, para
Latinoamérica, la distinción, “Distinguished Physician Award”, otorgada al Dr. Bernardo L.
Wajchenberg, M.D., del Hospital das Clinicas, Universidad de Sao Paulo, en
reconocimiento por su contribución sobresaliente a la práctica de la endocrinología clínica.
Además, las invitaciones a participar en un Simposio a la Dra. Ana Latrónico de Brasil, y a
sesiones “Meet-the-Professor” a los Drs. Berenice Mendonça de Brasil, Verónica Mericq de
Chile y Marco A. Rivarola de Argentina. La Dra. Berenice Mendonça fue además miembro
del Annual Meeting Steering Committee.
CONFERENCIAS PLENARIAS
A continuación se comentan algunas de las conferencias plenarias.
PREMIO AL INVESTIGADOR CLINICO: Obesidad Humana y Resistencia a la Insulina: Lecciones de los Fenotipos Extremos.
Stephen O’Rahilly, Dept of Clin Biochem, Univ of Cambridge/Addenbrooke’s Hosp, Cambridge, UK
Para justificar el enorme aumento en la inversión en investigación bio-molecular
de los últimos 20 años está implícita la promesa que se van a entender mejor
los mecanismos relevantes de la fisiopatología de las enfermedades humanas
y que se contribuirá a aliviar el sufrimiento que ellas producen. Para este fin, los
organismos modelos son enormemente atractivos ya que proveen sistemas
tratables y controlables de los cuales se pueden obtener datos precisos. En
contraste, el estudio de enfermedades humanas complejas esta plagado de
dificultades relacionadas a la naturaleza multifactorial de la mayoría de ellas, y
a los desafíos de poder controlar los efectos de factores influyentes confusos,
tanto genéticos como ambientales. Mientras que es crítico que continúen los
estudios sobre fenotipos humanos complejos, un enfoque centrado en
fenotipos humanos extremos ha demostrado ser una estrategia
complementaria útil. En primer lugar, es más probable que los fenotipos
humanos extremos sean causados por defectos monogénicos u oligogénicos
tratables. En segundo lugar, las consecuencias de estos defectos no son
siempre iguales a los identificados en modelos animales. En tercer lugar, una
vez que se haya establecido un “link” entre una mutación mayor de un gen en
particular y un fenotipo humano, es mucho más probable que variaciones
sutiles de esos genes estén envueltas en la susceptibilidad a las enfermedades
humanas comunes. Finalmente, descubrimientos en esta área pueden llevar a
tratamientos basados en evidencias que sean más efectivos, lo que justifica
que se continúe invirtiendo en investigación básica biomédica. Sobre esta base
el autor discutió los avances logrados en dos tipos de fenotipos humanos
extremos: la obesidad y la resistencia a la insulina.
Los fenotipos humanos extremos que han interesado al grupo del Dr O¨Rahili
son:
• Las mutaciones del receptor de leptina (LEPR) que se manifiesta con una
prevalencia de 3% entre los sujetos con obesidad severa de comienzo
temprano. Los niveles circulotes de leptina no son muy elevados. Debe ser
considerado en el diagnóstico diferencial de cualquier niño con hiperfagia y
obesidad severa en ausencia de retraso madurativo o dismorfia.
• Las mutaciones del gen de la proopiomelanocortina (POMC) que se
presentan en etapas tempranas de la vida con hipocortisolemia secundaria
a deficiencia de ACTH, que lleva a hipoglucemia, ictericia prolongada,
susceptibilidad a los efectos de las infecciones, y posible muerte neonatal.
La respuesta a los corticoides es buena, pero luego se desarrolla una
obesidad marcada e hiperfagia. Los niños tienen piel pálida y cabellos
rojizos. Esto no se ve necesariamente en sujetos de razas oscuras.
• Las deficiencias de la pro-hormonas convertasas (PC1 y PC2),
endoproteasas serina que procesan pro-hormonas y neuropéptidos para
activarlos. Actúan sobre varios sustratos incluyendo proinsulina,
proglucagon, y POMC. El fenotipo se caracteriza por obesidad severa de
comienzo temprano, hipogonadismo hipogonadotrófico, hipoglucemia
posprandial, hipocortisolemia e insuficiente procesamiento de POMC y
proinsulina. También se asocia severa malaabsorción del intestino delgado
• Mutaciones heterocigotas del gen del receptor MC4R asociadas a obesidad
severa de herencia dominante, caracterizadas por hiperfagia comenzando
en el primer año de vida, aumento de la masa magra junto con la grasa,
aumento marcado de la densidad mineral ósea (huesos grandes). Muestran
crecimiento acelerado en la niñez temprana probablemente secundario a
hiperinsulinemia (consistentes con lo que se observa en el ratón KO para
MC4R)
• Mutaciones del receptor tirosina-kinasa (TrkB) que media el efecto de los
factores neurotróficos derivados del cerebro (brain-derived neurotrophic
factor, BDNF). La BDNF ha sido implicada en la regulación del peso
corporal. Se presenta con obesidad e hiperfagia infantil, con un fenotipo
neuropsicológico complejo que asocia retardo madurativo y mental con
comportamiento hiperactivo.
Variaciones en la Sensibilidad al Cortisol: las Implicancias Clínicas de los Polimorfismos en el Receptor de Glucocorticoides.
Steven W Lamberts, Dept of Med, Erasmus Med Ctr, Rotterdam, Netherlands
Se ha implicado al stress crónico en la resistencia a la insulina, la obesidad, la
aterosclerosis, y la pérdida cognitiva. Las acciones del cortisol están mediadas
por el receptor de glucocorticoides (GR). Investigaron si las variaciones en el
gen del GR se asociaban a cambios en la sensibilidad al cortisol y a sus
alteraciones.
Las mutaciones del GR son raras. Se han encontrado solamente 12
mutaciones en pacientes, principalmente en el dominio de unión al ligando. En
ausencia de síntomas de exceso de corticoides, estos pacientes se presentan
con hipokalemia e hipertensión (debida a exceso de mineralocorticoides), e
hirsutismo y transtornos menstruales en mujeres (debido al exceso de
andrógenos).
Estudiaron la sensibilidad a los glucocorticoides en 216 individuos sanos con
dos pruebas de supresión nocturna (1 y 0.25 mg dex). Las concentraciones de
cortisol en suero mostraron fuerte estabilidad intra-individuos.
Subsecuentemente se estudiaron las asociaciones con 4 polimorfismos de GR
(polim). Los polim N363S y BclI (frec. alélica 3.7% y 36.5%, resp.) estaban
asociados a un aumento de la sensibilidad a la dex y un aumento del IMC. El
polim ER22/23EK (frec. alélica 3.4%) estaba asociado a resistencia relativa a la
dex. Los jóvenes heterocigotos ER22/23EK fueron más altos, más fuertes y
tuvieron más masa muscular. Más tarde en la vida este polim se asoció a un
perfil metabólico más sano, y hacia el final de la vida a menor riesgo de
demencia, mientras que los portadores vivieron más tiempo. El cuarto polim,
yaciendo en el motivo “ATTTA” de la 3ª región no traducida, tuvo una
frecuencia alélica del 14.5%. Portadores homocigotas del polimorfismo GR-9β
tuvieron elevación de C-reactive protein, mayor riesgo de enfermedad cardíaca
coronaria e infarto de miocardio, pero estuvieron protegidos contra la infección
nasal persistente con Staphylococcus aureus.
Tres de los polim fueron funcionales. Los portadores homocigotas de N363S
tenían aumento, y los de ER22/23EK, disminución de transactivación mediada
por GR, mientras que los portadores de GR-9 tenían una disminución de la
transrepresión mediada por glucocorticoides. El polim ER22/23EK aumenta la
traducción de la isoforma GR-A que es menos active, el polim GR9 aumenta la
estabilidad de RNAm de GR9 , y el polim N363S y el polim BclI producen
cambios en la expresión del gen por mecanismos no explicados. Pequeñas
variaciones en el gen GR producen cambios medibles en la sensibilidad a los
glucocorticoides. Estas observaciones pueden ser útiles para mejorar la
elección de una dosis óptima de reemplazo con cortisol y también una dosis
potencialmente “segura” de glucocorticoides en el tratamiento de las
enfermedades inmunes.
¿El Cáncer de Mama, Comienza en el Útero Materno? Ana M Soto, Dept of Anat & Cell Biol, Tufts Univ Sch of Med, Boston, MA
Hay datos recientes que sugieren que las perturbaciones del ambiente fetal
pueden predisponer a los individuos a enfermedades o disfunciones orgánicas
que recién se hacen evidentes en la vida adulta. Se ha propuesto la hipótesis
de que la exposición del feto a estrógenos ambientales puede ser una de las
causas subyacentes del aumento de la incidencia de leiomiomas y cáncer
testicular en los últimos 50 años, en poblaciones de Europa y los Estados
Unidos. Los seres humanos están expuestos rutinariamente al bisfenol-A
(BPA), un compuesto estrogénico que filtra materiales dentarios, comestibles,
envases de bebidas y otros productos plásticos utilizados en el consumo. En
ratones, la exposición prenatal a niveles relevantes de de BPA acelera el
desarrollo de la glándula mamaria e induce alteraciones de la arquitectura de la
glándula que se manifiestan durante la pubertad y adultez, mucho tiempo
después de que haya terminado el período de exposición. En estos ratones, el
BPA aumenta el número de engrosamientos terminales y la ramificación lateral
de los ductos mamarios. También es significativo que la animales que fueron
expuestos a BPA mostraron hipersensibilidad al estradiol. Todos estos
parámetros están asociados a un aumento en el riesgo de desarrollar cáncer
de mama.
Pero, la pregunta es si realmente la exposición prenatal a BPA induce cáncer
de mama. Para contestarla, los autores eligieron un modelo en rata porque es
superior al del ratón. En el modelo, la exposición fetal a BPA induce hiperplasia
ductal y carcinoma in situ que se manifiesta en la adultez temprana. Estas
lesiones altamente proliferativas contienen un número aumentado de células
receptor de estrógenos alfa positivas. Por lo tanto, la exposición fetal al bisfenol
A es suficiente para inducir el desarrollo de lesiones pre-neoplásicas y
neoplásicas en la glándula mamaria, en ausencia de otro tratamiento adicional
destinado a aumentar el desarrollo tumoral.
Las mujeres que en la vida fetal fueron tratadas con dietilstilbestrol (en el
pasado) están llegando ahora a la edad en que es común diagnosticar el
carcinoma de mama. Los primeros datos epidemiológicos revelan que hay una
incidencia aumentada de cáncer de mama en esta población. Por lo tanto, los
experimentos en animales y los datos epidemiológicos refuerzan la hipótesis de
que la exposición a xenoestrógenos durante el desarrollo temprano podría ser
una de las causas subyacente del aumento de incidencia de cáncer de mama
observado durante los últimos 50 años.
Avances en la Comprensión de las Bases Genéticas de los Trastornos del Hueso
Rajesh V Thakker, Nuffield Dept of Med; OCDEM, Univ of Oxford, Oxford,
UK
Las glándulas paratiroideas juegan un papel central en la homeostasis del
calcio, y los transtornos que resultan en alteración de la secreción de PTH
producen anormalidades del hueso y del metabolismo mineral. Así que, la
hiper-secreción de PTH debida a tumores paratiroideos, que afecta a 3:1000 de
la población, es una causa importante de hipercalcemia que puede estar
asociada a osteoporosis y a cálculos renales. La deficiencia de PTH, que
produce hipocalcemia afecta a 1:4000 nacidos vivos,y puede estar asociada a
tetania, epilepsia, cataratas y malformaciones esqueléticas. Los estudios
moleculares de estas alteraciones moleculares han aumentado nuestro
conocimiento de la homeostasis del calcio, como sucede con las
investigaciones asociadas al hipoparatiroidismo, que han ayudado a elucidar
las vías que regulan la secreción de PTH y el desarrollo de las paratiroides a
partir del tercero y cuarto arco branquiales. Estos estudios han identificado a
algunos de los genes (por ejemplo, GATA3, Gcm2 y Hoxa3) que participan de
los caminos del desarrollo paratiroideo. Por ejemplo, la haploinsuficiencia de
GATA3 produce el síndrome de hipoparatiroidismo-sordera-displasia renal
(HDR), que es autonómico dominante. El GATA3 pertenece a la familia de
factores de transcripción con doble anillo de zinc que participa del desarrollo
embrionario de los verterbrados. Una evaluación funcional, utilizando el método
de cambio de movilidad electroforética y el ensayo “yeast-two-hybrid”, de
anormalidades de GATA3 asociadas a HDR reveló 3 clases de mutaciones: las
que llevan a pérdida de la unión al ADN (90% de todas las mutaciones) que
envuelve una pérdida de dedo de anillo carboxi-terminal; las que producen una
disminución de la afinidad de la unión al ADN; y las que no alteran la unión ni la
afinidad pero que probablemente producen cambios conformacionales.
Además el fenotipo HDR es consistente con las características de expresión
del GATA3 durante la embriogénesis del riñón, de la vesícula óptica y de las
paratiroides, en el ratón y en el humano. Efectivamente, los ratones mutados
con una deleción de una copia del GATA3, p. ejem., heterocigotos (+/-).
Desarrollan sordera debida a degeneración de las vellosidades externas de la
coclea, mientras que los ratones GATA3 nulos, p. ejem., homocigotos (-/-),
embriológicamente letal, desarrollan hipoplasia renal y anormalidades de las
paratiroides. En conclusión, los estudios de los pacientes hipoparatiroideos y
de los modelos animales han ayudado a dilucidar cuales son algunos genes
involucrados en el desarrollo embriológico de las paratiroides, los que juegan
un rol mayor en el metabolismo óseo y mineral.
CONFERENCIA PREMIO ROY O GREEP: Desarrollo y Enfermedades de la Hipófisis: Rol de Factores de Transcripción y de Vías de Señalización.
Sally A Camper, Univ of Michigan Med Sch, Ann Arbor, MI
Las deficiencias de las hormonas hipofisarias y los adenomas son problemas
frecuentes. Los estudios en animales manipulados por ingeniería genética y
ratones mutados han hecho avanzar nuestros conocimientos de los
mecanismos involucrados en estas enfermedades. En la mayoría de los casos,
los genes descubiertos en los ratones han permitido acelerar los
descubrimientos de las alteraciones en los pacientes. En particular, los
modelos trangénicos han revelado la importancia de los genes involucrados en
el control de la diferenciación y crecimiento de las células hipofisarias. Durante
el desarrollo, señales moleculares que actúan tempranamente, tales como
WNTs. BMPs, y FGFs, controlan la distribución espacial de los factores de
transcripción, lo que lleva a generar a los precursores de tipos celulares
especializados que producen hormonas hipofisarias. La expresión de noggin,
un antagonista de la señalización de BMP, y de TCF4, un efector de la
señalización de WNTs, en el infundibulum son críticas para mantener el
balance de las vías de señalización necesarias para el crecimiento y morfología
normal de la hipófisis.
Muchos factores de transcripción juegan papeles importantes en el desarrollo y
producción hormonal de la hipófisis. Los genes que actúan tempranamente no
son específicos de la hipófisis, y las alteraciones génicas de los mismos
producen defectos en el desarrollo de otros órganos o estructuras. Algunos de
estos genes codifican para proteínas con dominios homeobox, con funciones
superpuestas y múltiples roles durante la ontogenia, p. ejem., PITx1 y PITx2,
Lhx3 y Lhx4. Las alteraciones de los factores de transcripción aumentan la
apoptosis, lo que lleva a hipoplasia hipofisaria. Las funciones hipofisarias de
genes con características de expresión amplias como el GATA2, pueden ser
puestas en evidencia por disrupción específica de tejido. GATA2 es importante
para una función óptima de gonadotropos y tirotropos.
Prop1 y Pit1 son ejemplos de factores de transcripción homeobox específicos
del desarrollo hipofisario. Aunque los efectos finales de los mutantes de Prop1
y PIT1 adultos son similares, hay diferencias dramáticas en sus efectos sobre
el desarrollo hipofisario fetal y neonatal. Los mutantes Prop1 tienen
vascularización hipofisaria retrasada y alteraciones morfológicas debidas a la
falla de la migración de los progenitores desde las zonas proliferativas, lo que
genera una alteración de la diferenciación celular. Se ha demostrado que los
receptores Notch están implicados en un gran número de procesos de
desarrollo. Además, participan de la remodelación vascular y su activación es
mediada por interacciones célula-célula. Se requiere la expresión de la vía de
señalización de Notch para la expresión de PROP1. Este a su vez es necesario
para la activación del Pit1. Además, un blanco de la señalización de Notch es el
Hes1, cuyas alteraciones producen hipoplasia hipofisaria y alteraciones en la
migración celular. Se utilizó la genómica comparativa, la expresión de genes, y
la bio-informática para identificar las secuencias regulatorias en Prop1 y en los
mecanismos controlados por Prop1 y Pit1. Este nuevo enfoque para descubrir
genes ha revelado un excitante nuevo grupo de factores de transcripción que
son candidatos para actuar en el desarrollo hipofisario. Por lo tanto, podrían ser
la base que explique enfermedades por deficiencia hormonal de la hipófisis.
Nuevos Conceptos y Aplicaciones la Ingeniería Folicular In Vitro. Teresa K Woodruff, Dept of Ob and Gyn, Northwestern Univ, Evanston, IL
El cultivo In Vitro de folículos ováricos provee una herramienta para investigar
la foliculogenésis y puede algún día proveer a las mujeres una opción para la
solución del manejo de infertilidad. La aplicación de los principios de la
ingeniería de tejidos en la maduración de los folículos ováricos permite la
creación de ambientes bio-miméticos que coordinan el crecimiento de
compartimentos multicelulares dentro del folículo. Además, los sistemas de
cultivo tri-dimensionales preservan la arquitectura folicular, y de esta manera
mantienen las críticas interacciones célula-célula y célula-matriz que se pierden
en los sistemas tradicionales de cultivo en dos dimensiones. Finalmente, el
sistema In vitro permite estudiar los principios biológicos fundamentales de la
maduración folicular. Por ejemplo, una menor rigidez de la matriz estimula el
crecimiento folicular y permite un crecimiento coordinado, la formación de la
cavidad antral, la diferenciación de la teca y la maduración del ovocito. Matrices
menos rígidas y densas segregan estrógenos a niveles que superan la
acumulación de andrógenos y progesterona, que es una característica de la
función ovárica normal. Un medioambiente más rígido y denso favorece la
secreción de andrógenos y progesterona, propia de algunos casos de
infertilidad. Estos estudios revelan, por primera vez, una relación directa entre
el medioambiente biomecánico y la función folicular, y sugieren una nueva
conexión no-hormonal entre la función folicular y la rigidez del entorno. Estos
avances en la biología del folículo ovárico podrían proveer conocimiento y
tecnología útiles para restaurar la fertilidad en algunos casos en los cuales la
función reproductiva está amenazada.
Nuevas Perspectivas en la Endometriosis.
Linda C Giudice, Dept of Ob/Gyn, Univ of California-San Francisco, San Francisco, CA
La endometriosis es un transtorno ginecológico, dependiente de estrógenos,
asociado a dolor pélvico, infertilidad y aumento del riesgo de cáncer. Se
caracteriza por lesiones ectópicas del endometrio en los ovarios, peritoneo
pélvico e intestino que causan una respuesta inflamatoria local que contribuye
a la infertilidad y al dolor pélvico. La mayoría de las lesiones llegan a su destino
por menstruación retrógada, que es habitual en la mayoría de las mujeres, pero
la endometriosis se manifiesta solamente en el 6-10%, entre la pubertad y la
menopausia. Hallazgos recientes demuestran que hay un componente genético
y que las lesiones sintetizan estradiol, que funciona como mitótico y factor de
mantenimiento de las mismas. Las lesiones ectópicas y el endometrio
eutópicas (dentro del útero) de las mujeres con la enfermedad son resistentes a
las acciones de la progesterona, complicando el paradigma terapéutico, pero
también generando oportunidades para innovaciones. El diagnóstico de
endometriosis se hace por visualización directa y biopsia de las lesiones
sospechosas en la cirugía bajo anestesia general. El tratamiento se centraliza
en disminuir el estradiol endógeno utilizando agonistas GnRH, combinados con
contraceptivos hormonales esteroideos, progestágenos, y más recientemente,
inhibidores de la aromatasa acoplados a progestágenos. También, debido al
componente inflamatorio, algunas terapias se han concentrado en
componentes del sistema inmune, sin mayor éxito. Por análisis de microarray
de endometrio eutópico y ectópico se ha demostrado que las lesiones en el
ovario (endometriomas) son diferentes de la enfermedad peritoneal y
rectovaginal. Además, analisis por ontogenia génica y bioinformática
demostraron una resistencia del endometrio eutópico a la acción de la
progesterona, especialmente durante la fase secretoria temprana del ciclo
menstrual. La biopsia de endometrio y el análisis subsiguiente de genes
candidatos ofrecen un enfoque diagnóstico que podría evitar mayores cirugías
con anestesia general. El análisis de las vías de señalización muestra la
participación activa de las vías MAPK y k-ras en el endometrio de las mujeres
con, versus las sin la enfermedad. Es interesante que en un modelo en ratón
que sobre-expresa el k-ras y que tiene una deleción condicinal de Pten en el
epitelio de la superficie ovárica, aparece la endometriosis (y el carcinoma
ovárico endometroide). Esto abre la posibilidad de que mutaciones similares
contribuyan a inducir la enfermedad y el riesgo acompañante de carcinoma
ovárico endometroide que se observa en mujeres afectadas.
La Predicción de la Autoinmunidad Endocrina. Anthony Weetman, The Med Sch, Univ of Sheffield, Sheffield, UK
Las enfermedades endocrinas autoinmunes frecuentemente co-existen y están
asociadas a otras condiciones no-endocrinas autoinmunes, de modo que la
dicotomía tradicional entre autoinmunidad órgano-específica y no órgano-
específica ha dejado de ser útil. La razón más importante de esto es la
influencia de factores genéticos. Además de la asociación, conocida desde
hace mucho tiempo, entre las enfermedades autoinmunes y los alelos HLA-DR
(en especial la específicamente con DR3 en caucásicos), está claro ahora que
muchas enfermedades autoinmunes comparten una asociación con dos genes
críticos para determinar el grado de la función de las células T, que son el
CTLA-4 y el PTPN22. En el caso del síndrome de poliglandular autoinmune
(APS) tipo 1, hay un defecto genético único, una mutación del gen AIRE, que
lleva a una enfermedad autoinmune diseminada por una falla en la deleción de
células T autoreactivas durante la inducción de la tolerancia tímica, siendo éste
el mejor ejemplo de una falla de la tolerancia central como causa de
autoinmunidad. Curiosamente, la enfermedad autoinmune tiroidea es poco
común en el APS tipo 1, implicando que hay otros mecanismos que controlan la
actividad de células T autoreactivas, incluyendo mecanismos de tolerancia
periféricos. Es probable que los efectos de los factores ambientales sobre la
susceptibilidad se ejerza a nivel de la tolerancia periférica. La predicción de la
enfermedad endocrina autoinmune utilizando la genotipificación y la influencia
de marcadores ambientales probablemente no sea lo suficientemente sensible
y específica para tener utilidad clínica. El curso lento de la enfermedad
endocrina autoinmune permite el uso de la predicción serológica utilizando
auto-anticuerpos en un número de situaciones cuando la enfermedad se
encuentra todavía en una forma sub-clínica. La disponibilidad de nuevos
marcadores va a mejorar la habilidad para predecir el comienzo de
endocrinopatías endocrinológicamente relevantes. Esto está bien ilustrado por
la gran diversidad de autoanticuerpos descubiertos en pacientes con APS tipo
1, incluyendo aquellos dirigidos contra el receptor sensor de calcio en pacientes
con hipoparatiroidismo. Otro nivel de predicción es posible basado en los
estudios certeros de asociaciones que establecen la probabilidad estadística de
desarrollar una enfermedad particular en presencia de otra. Hasta el momento,
existen pocos estudios de análisis costo-beneficio para evaluar estas
asociaciones y su impacto en programas de pesquisa, aunque serían
importantes para justificar las estrategias de seguimiento.
Programación Materna del Sistema Neuroendócrino a Través de la Metilación del ADN Michael Meaney, Douglas Hosp Research Ctr, McGill Univ, Verdun QC, Canada
Las experiencias tempranas de la vida pueden moldear la salud mental y física
de un individuo a lo largo de toda su existencia. No es sorprendente, entonces,
que experiencias adversas sufridas en el desarrollo temprano se asocien a
efectos deletéreos en la salud. Un tema central, derivado de estudios en la
especie humana y no humana, es que los efectos de la adversidad se median
por interacciones entre madre e hijo. En esta conferencia, el autor describe
algunos de los efectos a largo término del cuidado materno sobre el hijo, y
enfoca el tema en el impacto de las variaciones naturales de la conducta de
ratas hembras. De gran interés son las madres que practican mucha o poca
actividad de mimo/lamido (ML) y arqueo hacia atrás al amamantar (AAA) con
sus cachorros, pero siempre dentro del rango normal para esta especie. Estas
variaciones en ML-AAA pueden alterar la función del eje hipotálamo-hipófiso-
adrenal y el desarrollo cognitivo y emocional afectando a los mecanismos
neuronales subyacentes. En el centro de estos mecanismos se encuentra la
expresión de genes. Estudiando el gen del receptor de glucocorticoides (GR)
en el hipocampo, se ha identificado que el cuidado materno regula su expresión
cambiando dos procesos: la acetilación de histonas H3-K9 y la metilación de la
secuencia consenso de NGFI-A del promotor en el exon 1. Se ha encontrado
que al aumentar el ML y el AAA de los cachorros por parte de las ratas madres,
cambia epigenoma de los hijos a nivel del promotor del gen del GR, en el
hipocampo. Los hijos de las madres que mostraron niveles altos de ML-AAA
tuvieron una metilación del ADN diferente comparada con la de hijos con
madres que mostraron un comportamiento con baja ML-AAA. Estas diferencias
se encontraron a partir de la primera semana de vida, se revirtieron por
intercambio de cachorros, y persistieron hasta la vida adulta. Además, se
asociaron a cambios en la acetilación de histonas en la unión del factor de
transcripción NGFI-A al promotor del gen de GR. La infusión central de un
inhibidor de la enzima deacetilasa de histonas, hizo desaparecer las diferencias
en la acetilación de histonas, la metilación del ADN. la unión de NGFI-A, la
expresión de GR, y las respuestas del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal al stress,
sugiriendo que existe una relación causal entre los estados epigenómicos, la
expresión del GR y los efectos maternos sobre la respuesta al stress de las
crías. Por lo tanto, se demostró que se puede establecer el estado epigenómico
de un gen a través de una programación por comportamiento, y que esto es
potencialmente reversible. Se han descripto en biología otros “efectos
maternos” sostenidos, incluyendo en plantas, insectos y lagartijas, y puede ser
que hayan aparecido para proveerle ventajas a las crías para cuando enfrenten
adversidades como adultos. Estos hallazgos demuestran que se pueden
establecer modificaciones estructurales del ADN a través de programación
ambiental y que, a pesar de la inestabilidad intrínsica del marcador
epigenómico, éste es dinámico y potencialmente reversible. Dada la
importancia de las interacciones madre-hijo tempranas en la vida sobre el
comportamiento posterior, se deberían implementar programas de intervención
precoz enfocados en esta fase crítica del desarrollo.
Regulación Social del GnRH y sus Receptores.
Russell D Fernald, Dept of Biol Sci, Stanford Univ, Stanford, CA
¿Como pueden las interacciones sociales producir cambios en el cerebro? El
medioambiente social afecta a los procesos fisiológicos, celulares y
moleculares del cerebro, pero, ¿como hace esta información social para ser
transferida a cambios celulares y moleculares? Se estudió el evento más
importante en la vida de un animal, la reproducción, que es controlada por el
altamente conservado eje cerebro-hipófisis- gónadas. Se utilizó un modelo en
el cual los animales dominantes socialmente pueden reproducirse, mientras
que los otros no. Mediante la manipulación de las características esenciales de
la vida natural de estas especies, incluido su sistema social, se hicieron
preguntas experimentales que abarcaron un espectro desde el comportamiento
hasta el análisis molecular. Cuando los animales se vuelven socialmente
dominantes las neuronas hipotalámicas que contienen hormona liberadora de
gonadotropinas aumentan de tamaño, mientras que el descenso social revierte
este cambio. Las dendritas de estas células también cambian y alteran sus
interacciones. Los autores buscaron los circuitos neuronales que controlan
estos cambios usando mapas de expresión de genes, así como trazadores
convencionales. Debido a que las neuronas GnRH son filogenéticamente
antiguas, estos estudios deberían proveer conocimientos íntimos sobre la
regulación reproductiva a través de todos los vertebrados. Entre los peces, aún
a nivel de la hipófisis, los machos que dominan territorios (T) tienen niveles
más altos de RNAm de GnRH-R1 que los machos no territoriales (NT). Usando
PCR cuantitativa, se comparó la expresión de sub-tipos específicos de
receptores de andrógenos (AR) y estrógenos (ER) entre machos dominantes y
subordinados en 3 divisiones del cerebro, la hipófisis y el testículo. Midieron los
niveles de ARNm de AR-alfa, AR-beta, ER-alfa, ER-beta-a, y ER-beta-b,
GnRH1, y GnRH receptor 1 (GnRH-R1) relativos a ARNr 18S. Encontraron que
en la parte anterior del cerebro los machos dominantes tenían aumentos de
ARNm de AR-alfa, AR-beta, ER-betaa, and ER-betab, pero no de ER-alfa. Este
efecto de dominancia se reflejó en una correlación positiva entre el tamaño
testicular y los niveles de AR-alfa, AR-beta, ER-betaa, and ER-betab en el
cerebro anterior. Además, los niveles de ARNm de todos los AR y ER del
cerebro anterior correlacionaron positivamente con el de GnRH1. No se
observaron diferencias en el cerebro medio y posterior. En la hipófisis, el
ARNm de ER-alfa correlacionó positivamente con el tamaño testicular y el de
AR-alfa con los niveles de GnRH-R1. Estos datos sugieren que el cerebro de
los machos dominantes podría ser más sensible a los esteroides sexuales, lo
que podría contribuir a la creciente complejidad de las conductas de éstos.
SIMPOSIOS
REGULACION DE LA PUBERTAD
El Impacto de Compuestos Químicos que Alteran el Sistema Endocrino sobre la Pubertad Femenina.
Jean Pierre Bourguignon, Pediat, Univ of Liege, Liege, Belgium
La exposición fetal o neonatal a compuestos químicos que alteran al sistema
endocrino (EDCs) produce una variedad de alteraciones a través de toda la
vida. Debido a que los andrógenos juegan un rol clave en la diferenciación
sexual y a que los EDCs tienen muchas propiedades anti-andrógénicas, los
primeros efectos se observan en los varones. En las mujeres una de las
primeras evidencias conocidas es el adenocarcinoma de vagina en hijas de
mujeres expuestas a DES. A partir de entonces ha habido pocas
observaciones de efectos estrogénicos tempranos de EDCs. Esta problemática
se retomó cuando se hicieron observaciones de pubertad una incidencia
inesperadamente alta de pubertad temprana y precoz en niñas adoptadas
internacionalmente, que no pudieron explicarse por motivos étnicos y
nutricionales. En estos pacientes se detectaron en el suero restos de un
derivado del insecticida DDT, un EDC estrogénico, lo que generó la pregunta
de si había habido un efecto temprano en estas niñas expuestas al DDT en
sus países de origen, y se veían ahora las consecuencias de la deprivación de
DDT del ambiente, luego de la emigración. Se utilizó el modelo de la rata
hembra inmadura (5-15 días de edad) porque los hipotálamos explantados de
esta edad son sensibles al efecto estimulador del estradiol sobre la frecuencia
de la secreción pulsátil de GnRH. Los efectos in vitro del DDT son similares a
los de estradiol (relación 1:1000), con la participación de receptor de
estrógenos y del subtipo de AMPA/kainato de receptores de glutamato. La
administración de estardiol o DDT in vivo entre los 5 y 15 días indujo
precocidad sexual (apertura temprana de la vagina y primer estro) por
mecanismos centrales y periféricos, incluyendo aceleración temprana de la
secreción pulsátil de GnRH e inhibición temporaria de la LH hipofisaria. Por lo
tanto, la precocidad sexual de la niñas inmigrantes que habían sido
previamente expuestas a EDCs podría compartir un mecanismo fisiopatológico
común con otras condiciones como la hiperplasia suprarrenal congénita,
resultando en una precocidad inicial periférica y secundariamente en una
pubertad central luego de tratar a la primera. La importancia de estos hallazgos
para el desarrollo sexual son, por ahora, especulativos. Los autores concluyen
que los EDCs entre los factores responsables de los cambios en la edad del
comienzo puberal en algunos países, y la posibilidad de efectos adicionales en
la capacidad reproductiva y sobre los cánceres femeninos dependientes de
hormonas, debe ser considerada y vigilada.
Evolución de la Pubertad – El Comienzo de la Pubertad Evolutiva y Contemporánea, ¿Están Descoordinados? Mark A Hanson, DOHaD, Univ of Southampton/Princess Anne Hosp,
Southampton, UK
Durante la historia de la vida, muchos animales negocian sus necesidades de
crecimiento, reproducción, fecundidad, y longevidad para maximizar el éxito
reproductivo y los ajustes Darwinianos. La habilidad para elegir estas variables
en momentos clave del desarrollo ha evolucionado en si misma, y usa los
procesos de plasticidad en el desarrollo. Mientras que en algunos animales la
“vida corta” se asocia a la fecundidad, el desarrollo del infante humano necesita
una gran inversión por parte de los padres- y una estrategia de vida larga. La
cronología de los estadíos clave de la historia de la vida pueden ser
influenciados por las condiciones ambientales, p. ejem, condiciones
desfavorables pueden acelerar la metamorfosis, pero al costo de tener un
menor tamaño corporal. Una estrategia alternativa, adoptada por el H. sapiens,
es demorar el comienzo de la pubertad en condiciones desfavorables, que
pueden ser cambiadas si las condiciones mejoran. Sin embargo, un medio
ambiente prenatal desfavorable se asocia a pubertad más temprana. Esto se
aplica preferentemente al sexo femenino, para el que la historia de la vida
sugiere que el éxito reproductivo está asociado al estado nutricional antes y
durante la gestación y la lactancia, mientras que en el sexo masculino, el
tamaño corporal es el determinante clave para el éxito reproductivo. La
combinación de ambiente prenatal desfavorable seguido de un ambiente
postnatal nutritivo pleno debería producir un avance en el momento de la
pubertad en niñas, y datos recientes confirman esto. Este fenómeno es
evidente particularmente en poblaciones que experimentan cambios socio-
económicos rápidos, como los inmigrantes.
El tema de la mal llamada “pubertad precoz” es un ejemplo de las
consecuencias de una descoordinación entre la evolución de la biología
humana y nuestro medioambiente contemporáneo. En los homínidos pre-
agricultura, la pubertad probablemente era bastante temprana para permitir que
la madre nutra a varios hijos durante toda la niñez. Este tempo podría haber
sido adecuado para la maduración neurológica necesaria para los
requerimientos sociales contemporáneos. Con la agricultura, y la organización
de una sociedad sedentaria y estratificada llegó la infección, la malnutrición y el
comienzo puberal tardío, pero había aún una adecuación a la necesidad de que
exista una niñez más prolongada para el aprendizaje de tareas más complejas.
Pero el dramático mejoramiento reciente de las condiciones ambientales en las
sociedades desarrolladas han liberado estas ataduras y la menarca se ha
adelantado acercándose al tiempo primitivo, pero en contraste las demandas
en los adolescentes de hoy requieren más y no menos años de preparación.
Las sociedades desarrolladas, y aún más las menos desarrolladas, están
pobremente equipadas para enfrentar esta descoordinación.
Rol de las Mutaciones de GPR54 en los Desórdenes de la Pubertad. Ana Claudia Latronico, Endocrinology and Metab, Hosp das Clinicas da Fac de Medicina da USP, Sao Paulo, Brazil
Se ha propuesto que el complejo de señalización kisspectina-GPR54 es el
controlador de la activación puberal de las neuronas GnRH y del eje
reproductivo. Se identificaron varias mutaciones con pérdida de función de
GPR54, un receptor acoplado a la proteína G, como una causa nueva de
hipogonadismo hipogonadotrófico aislado y familiar. Además, los ratones que
tienen disrupciones con pérdida de función homocigotas de gpr54 mostraron
una deficiencia similar en la maduración sexual. El contenido de GnRH
hipotalámico en estos animales era normal y los pasos de migración neuronal y
de síntesis de GnRH estaban también intactos, sugiriendo que habría un
defecto en el procesamiento o secreción de GnRH. En efecto, estudios
subsiguientes en modelos de roedores y primates han demostrado localización
de RNAm de KiSS1 en el hipotálamo, colocalización de GPR54 en neuronas
GnRH, activación GnRH-dependiente de la liberación de LH y FSH luego de la
administración intracerebroventricular o periférica de kisspectina, y aumento de
los niveles de ARNm de Kiss-1 y GPR54 hipotalámicos en el comienzo de la
pubertad. Más recientemente, se ha identificado una nueva mutación
autosómica dominante de GPR54, R386P en una niña brasilera con pubertad
precoz dependiente de gonadotropinas idiopática. Estudios in vitro demostraron
que esta mutación produce una activación prolongada de las vías de
señalización intracelulares en respuesta a la kisspectina. Esta mutación
activante no constitutiva de GPR54 representa la primera causa genética
conocida de pubertad precoz dependiente de gonadotropinas. Estos hallazgos
han confirmado que el complejo kisspectina/GPR54 tiene un rol mayor en la
regulación neuroendocrina del eje gonadotropico, y por lo tanto de la
maduración sexual.
CONCEPTOS EMERGENTES EN EL DESARROLLO Y EL DESCENSO TESTICULAR
Desarrollo del Gubernaculo
John M Hutson, Royal Children’s Hosp Res Inst, Parkville, VIC, Australia
El conocimiento del mecanismo normal del descenso testicular ha cambiado
dramaticamente en los últimos años. Ahora se sabe que el proceso sucede en
2 pasos, jugando el gubernaculum un papel central en ambos. El primer paso
necesita del agrandamiento del gubernaculum bajo el control de la hormona
insulina-simil 3 (Insl 3), mientras que en el segundo paso el gubernaculum
migra al escroto bajo control androgénico. El nervio génito-femoral provee un
estímulo quemotáctico y trófico para guiar esta migración, la que muestra
muchas de las características de crecimiento del brote embrionario de una
extremidad. La mayoría de las veces, la criptorquidea es la consecuencia de un
transtorno de esta fase migratoria. Las evidencias de que hay un desarrollo de
post-natal temprano de las células germinales masculinas ha hecho que se
recomiende que la orquidopexia se realice a los 6 meses de edad. El cierre de
la hernia inguinal está estrechamente ligado al descenso testicular, y estudios
recientes sugieren que ambos son regulados por el nervio génito-femoral.
Finalmente, los estudios recientes sugieren que la criptorquidea es
frecuentemente adquirida, secundaria a anormalidades del cierre de la hernia.
Origen del Cancer Testicular Humano durante el Desarrollo: Aspectos ambientales y genéticos. Ewa Rajpert-De Meyts, Growth & Reprod, Univ Hosp of Copenhagen, Copenhagen, Denmark
Los tumores testiculares de células germinales aparecen predominantemente
en adultos jóvenes pero se originan muy temprano en la vida. Los dos tipos
tumorales principales, los clásicos seminomas y los no-seminomas, derivan de
un precursor celular común a pesar de su heterogeneidad histológica, la célula
del carcinoma in situ (CIS). Hay evidencias crecientes de que CIS es el
resultado de la transformación maligna de células germinales inmaduras,
probablemente células germinales primordiales o gonocitos, los que en forma
análoga con las células CIS pero en contraste con las espermatogonias
maduras muestran alta expresión de genes embrionarios pluripotenciales, p. ej.
NANOG, POU5F1 (OCT-3/4) y TFAP2C (AP2-gama). La neoplasia testicular
aparece predominantemente en testículos con signos de alteraciones
tempranas del desarrollo, como ha sido documentado en numerosos estudios
histológicos y epidemiológicos. La incidencia del cáncer testicular ha
aumentado en las últimas décadas en muchos países del mundo, pero con una
marcada diferencia geográfica y étnica sugiriendo que hay un rol predominante
de factores ambientales o de estilo de vida. Al mismo tiempo, se han observado
tendencias similares para la criptorquidea, y formas leves de hipospadias,
sugiriendo una etiología común, al menos para un subgrupo de estas
alteraciones, que han sido denominadas en conjunto como síndrome de
disgenesia testicular. Los factores genéticos también sin duda juegan un rol en
las formas más severas de disgenesia testicular, con polimorfismos que
probablemente explican las diferencias genéticas.
Preservación de la Espermatogenesis. Kolja Kvist, Pediat Surg, Univ Hosp of Copenhagen, Copenhagen, Denmark
Hay dos grupos de niños que están en mayor riesgo de tener problemas de
fertilidad en el futuro. Uno está formado por aquellos que han tenido una
enfermedad que ha requerido tratamientos tóxicos para las gonadas, y el otro
por niños que no han tenido un descenso testicular adecuado (criptorquidismo).
Aproximadamente 2.5% de varones en el mundo occidental han sido operados
por criptorquidismo. La enfermedad conlleva un mayor riesgo de infertilidad al
llegar a la adultez. Variando de un 20% en niños afectados unilateralmente
hasta 70% en aquellos afectados bilateralmente. Numéricamente el grupo de
niños que recibieron tratamientos gonadotóxicos es menor, pero no obstante se
estima que para el año 2010, 1 de cada 250 varones adultos jóvenes será un
sobreviviente a largo plazo de una enfermedad maligna adquirida en la niñez.
En el momento actual, ninguno de estos grupos de pacientes tienen opciones
disponibles para preservar la fertilidad. Sin embargo durante la década pasada
varios estudios en animales, incluyendo primates, han demostrado que las
células madres espermatogoniales de varias especies toleran el
congelamiento, y luego del descongelamiento son capaces de re-iniciar la
espermatogénesis cuando se inyectan en testículos estériles. Además, injertos
ectópicos en y entre especies animales de tejido testicular intacto es posible y
sería un método factible para almacenar y acelerar la iniciación de la
espermatogénesis. Es intrigante que, en contraste con los xenoinjertos de
tejido testicular inmaduro o neonatal, los xenoinjertos de tejido testicular adulto
son incapaces de mantener la espermatogénesis. Otros estudios han
demostrado que la inmuno-separación de células, ya sea aisladamente o
combinada con centrifugación en gradientes de densidad, es un método
eficiente para enriquecer suspensiones celulares de células madre, y en el
proceso eliminar células malignas. Estimulados por estos estudios, los autores
se propusieron evaluar los efectos de la crio-preservación sobre el tejido
testicular intacto de niños prepuberes con criptorquidia, desarrollando un
protocolo para la crio-preservación de este tejido. A juzgar por la apariencia
histológica y la producción hormonal, los tejidos toleraron la crio-preservación
muy bien. Todas estas evidencias tienden a considerar que en un futuro
cercano seremos capaces de tratar a la infertilidad que surge en la niñez, ya
sea como consecuencia de una enfermedad congénita o debida a un
tratamiento gonadotóxico de una enfermedad maligna, a través de la
preservación de la espermatogénesis.
NOVELES DESORDENES DEL METABOLISMO DEL AGUA: HAY ALGO NUEVO EN EL AGUA
Aquaporina-1 en el plexo coroideo humano.
Soren Nielsen, Inst. of Anatomy, Aarhus Univ Hosp. Aarhus C, Denmark
El epitelio del plexo coroideo segrega gran cantidad de electrolitos y fluidos al
lumen ventricular del cerebro. Se han identificado varios canales y
transportadores de iones como probables mediadores de este transporte en el
plexo coroideo de los roedores. Se han realizado un estudios destinados a
mapear estas proteínas en el plexo coroideo humano. Se empleó histoquímica
con inmuno-peroxidasa para determinar la localización celular y subcelular de
las proteínas. Se encontró que el canal de agua aquaporina (AQP) 1 estaba
predominantemente situado en el dominio apical de la membrana plasmática,
aunque también se observó en inmunoreactividad basolateral y endotelial. La
subunidad ATPasa-Na(+)-K(+) alfa(1) se localizó exclusivamente en el dominio
de membrana plasmática apical de las células epiteliales, así como también el
cotransportador Na(+)-k(+)-2Cl(-), NKCC1. El intercambiador Cl(-)/HCO(3)(-),
AE2, se localizó basolateralmente, junto con el transportador Na(+)-
dependiente Cl(-)/HCO(3)(-), NCBE, y el cotransportador electroneutro Na(+)-
HCO(3)(-), NBCn1. No se encontró inmunoreactividad para los transportadores
ácido-base NHE1 y NBCe2. Por lo tanto, el epitelio del plexo coroideo humano
mostró una distribución casi idéntica de los canales de agua y de los
transportadores de Na(+) al plexo coroideo de la rata y el ratón. Esta
característica general a través de las especies sugiere que estos
transportadores tienen un rol central en las funciones del plexo coroideo, en
especial en la producción del fluido cerebroespinal.
Sindrome Nefrogénico de Antidiuresis Inapropiada: Una Alteración Nueva en el Balance de Agua. Stephen Gitelman, Univ of California-San Francisco, San Francisco, CA Mantener un balance de agua apropiado es esencial para la vida. La
homeostasis se basa en un mecanismo de la sed intacto, mediado por
sensores hipotalámicos, y en la regulación de la pérdida de agua por el riñón,
gobernado por la arginina vasopresina (AVP). La hiponatremia es un síntoma
que se encuentra a menudo en medicina clínica, y es consecuencia
frecuentemente del síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SIADH). Los autores han evaluado recientemente a dos lactantes
varones que tenían hiponatremia persistente y que eran incapaces de diluir la
orina a valores máximos. Sin embargo, no tenían las características habituales
del SIADH: el problema apareció durante los primeros meses de la vida y
persistió, no tenían ninguna condición que se asocie frecuentemente con
SIADH (tal como una lesión del SNC o del pulmón); y sus niveles de AVP eran
indetectables. Surgió la hipótesis de que estos niños tuvieren una mutación con
ganancia de función de las vías de señalización de AVP. La secuenciación del
gen del receptor de vasopresina V2 identificó una mutación sin sentido en el
codón 137 (R137C o R137L) en cada uno. Este cambio mapea en la segunda
vuelta citoplasmática de este receptor acoplado a proteína G. Se había
previamente publicado que mutaciones en el mismo codón (R317H) producen
diabetes insípida nefrogénica. Estudios adicionales demostraron que los
receptores mutados inducían una actividad basal entre 4 a 7,5 veces mayor
que le receptor de V2 salvaje. Estas mutaciones aparentemente generan una
activación constitutiva de del V2R. Por lo tanto, estos hallazgos representan a
una enfermedad genética no reconocida previamente, que ha sido denominada
síndrome nefrogénico de antidiuresis inapropiada. Varios temas surgen de
estos hallazgos: la historia natural de la enfermedad, su frecuencia, las
manifestaciones no-renales, si los heterocigotos están afectados, el tratamiento
óptimo y el mecanismo molecular que produce la activación constitutiva.
Antagonistas de Vasopresina. Florence Wong, Dept of Med, Univ of Toronto, Toronto, ON, Canada
Hay varios escenarios clínicos que producen hiponatremia. En los pacientes
con el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), la
hiponatremia es primariamente el resultado de la retención excesiva del agua
causada por una administración exógena o por una excesiva producción
endógena de AVP. En situaciones edematosas, como la insuficiencia cardiaca
congestiva o cirrosis, hay un exceso de liberación de AVP no osmótica,
produciendo excesiva reternción de agua por el riñón y por lo tanto
hiponatremia. El tratamiento tradicional de la hiponatremia crónica en pacientes
euvolémicos e hipervolémicos es el de corregir gradualmente el sodio del suero
restringiendo la ingesta de agua a <800 ml por día. Sin embargo, esto no es
agradable al paladar y el cumplimiento es pobre. Los antagonistas del receptor
de AVP V2 son agentes no peptídicos, cuya estructura es muy similar a la de
AVP. Se unen al receptor de V2 con alta afinidad impidiendo la unión del AVP y
no desencadenan respuesta. A la fecha existen 4 agentes en desarrollo para
uso clínico, y todos se denominan vaptan. El conivaptan es el único que es
antagonista de la actividad de ambos receptores, V1 y V2. El lixivaptan, el
tolvaptan y el satavaptan son antagonistas V2 puros. Todos han sido
estudiados en pacientes con SIADH, enfermedad cardiaca congestiva y cirrosis
con ascitis. Los resultados han sido corrección de la hiponatremia, aumento de
la diuresis, y disminución de la osmolaridad urinaria. Muchos pacientes se
retiraron, principalmente por la gravedad de su enfermedad. El efecto
secundario más notorio ha sido la sed. A pesar de esto no se deterioró la
función renal, y los niveles de norepinefrina, renina y aldosterona en plasma no
variaron. El satavaptan se ha utilizado en la ascitis sin hiponatremia junto con
diuréticos. Luego de 12 semanas se comprobó una disminución significativa en
la frecuencia de las paracentesis. En conclusión, parece claro que los
antagonistas del receptor V2 serán los principales medicamentos para tratar la
hiponatremia tanto en los pacientes euvolémicos como hipervolémicos. Las
indicaciones para su uso podrían ser ampliadas, junto con los diuréticos, en el
tratamiento de la ascitis en pacientes normo-natrémicos. Aunque todos los
antagonistas del receptor de V2 parecen seguros, deben ser usados con
prudencia y se debe evitar la excesiva deshidratación por sobre corrección de
la hiponatremia.